臨床生物化學和生物化學檢驗13

第十三章骨代謝異常的生物化學診斷P331-349蚌埠醫(yī)學院生化與分子生物學教研室1教學目標[教學時數(shù)]4學時[掌握]鈣代謝異常、磷代謝異常、鎂代謝異常及與代謝性骨病的關系；骨礦物質的激素調節(jié)與代謝性骨病的關系（維生素D缺乏與代謝性骨?。?；性激素與骨質疏松癥關系，I型骨質疏松癥、Ⅱ型骨質疏松癥及骨代謝的生化指標變化；血清總鈣和離子鈣、血清無機磷、血清鎂的檢驗及其方法學評價與臨床應用；反映骨形成及骨吸收的生化指標、檢測方法及其方法學評價與臨床應用

。[熟悉]血鈣，成骨作用與鈣化，溶骨作用與脫鈣

。2成骨細胞:合成有機基質,并通過新合成的基質控制無機物,促進骨形成。破骨細胞:通過產生酸和蛋白水解酶分解無機物和水解有機基質,促進骨吸收。成骨細胞

3骨具有機械支撐、保護臟器功能；骨是鈣磷的儲存庫，參與鈣磷代謝的調節(jié)；鈣磷是人體重要組成物質，具有廣泛的生理功能；血漿中鈣磷的濃度依賴于：腸道吸收、骨質沉積和吸收、腎臟的排泌；主要調控激素有：甲狀旁腺激素、1.25（OH）2D3、降鈣素。4第一節(jié)鈣和磷的代謝及調節(jié)鈣鹽、磷酸鹽是機體含量最多的無機鹽主要儲存在骨和牙齒，以羥磷灰石形式存在鈣磷鎂在體內的分布組織

骨和齒998555

軟組織11545細胞外液<0.2<0.11總量克/摩1000(25)600(19.4)25(1.0)相對分布(%)鈣磷鎂5一、鈣和磷的生理功能(一)鈣的生理功能1、細胞內鈣：其濃度僅為細胞外的1/1000。主要存在于線粒體、肌漿和內質網內。生理功能：（1）觸發(fā)肌肉興奮-收縮耦聯(lián)。（2）作用于質膜，影響膜通透性及膜的轉運。（3）Ca2+作為細胞內第二信使（4）Ca2+是許多酶的輔因子。6（5）Ca2+能抑制維生素D3-1-羥化酶的活性，參與自身及磷代謝調節(jié)。（6）細胞內的鈣結合蛋白-鈣調蛋白是重要的酶調節(jié)物質，鈣與鈣調蛋白結合后，使鈣調蛋白的構象發(fā)生改變，從而活化或抑制酶。72、細胞外鈣：存在于血漿等細胞外的鈣。生理功能：（1）穩(wěn)定神經細胞膜影響其應激性。Ca2+神經肌肉的應激性手足抽搐（2）Ca2+即凝血因子Ⅳ，參與凝血過程。（3）細胞外鈣是細胞內鈣的來源，它為骨的礦化，凝血以及膜電位維持提供鈣離子。8(二)磷的生理功能1、細胞內磷的生理功能（1）ATP中的高能磷酸鹽，作為能源維持著細胞的各種生理功能。（2）磷是輔酶類物質的構成成分(如NAD+,NADP+)；（3）細胞膜的磷脂在構成生物膜結構，維持膜的結構功能以及代謝調節(jié)均發(fā)揮作用。（4）細胞內的磷酸鹽參與許多酶促反應。92、細胞外磷的生理功能（1）血中的磷酸鹽是血液的緩沖體系的重要組成成分之一；（2）細胞外磷酸鹽為細胞內以及骨礦化所需磷酸鹽的來源；血鈣和血磷之間有一定的濃度關系，正常人鈣、磷(mg/dl)的乘積在36~40之間。10

◆當［ca］×［p］>40，則鈣和磷以骨鹽形式沉積于骨組織；

◆若(［ca］×［p］)<36則妨礙骨的鈣化，甚至可使骨鹽溶解，影響成骨作用。11二、鈣和磷的代謝(一)鈣的代謝1、吸收部位：十二指腸吸收方式：在活性VitD3調節(jié)下的主動吸收過程影響因素：①腸道中的PH值

PHCa(H2PO4)2促進Ca2+吸收

PHCa3(PO4)2不利Ca2+吸收

②食物中構成成分的影響,Ca:P=2:1吸收最佳

③腸道中活性VitD3的影響(最主要的因素)

④年齡的影響

12骨形成骨吸收13

2、排泄鈣通過腎和腸道排泄，由消化道排泄的鈣量占總量的80％。由腎排出的鈣占總排鈣的20％。尿鈣的排除量受血鈣濃度直接影響，血鈣低于2.4mmol/L,尿中無鈣排除。14(二)磷的代謝1.吸收部位：小腸上段（空腸最快）方式：食物中的磷主要指有機磷酸脂和磷脂，在磷酸酶的作用下生成無機磷酸鹽，才能被吸收；影響因素：腸道的PH食物中金屬離子的影響：鈣鎂鐵體內鈣的利用情況2.排泄腎是磷排泄的主要器官，腎排磷占總排磷的70％，其余30％由糞便排泄。15血鈣和血磷骨鈣骨磷沉積溶解腸食物鈣磷糞鈣吸收排出組織細胞利用排出腎排泄重吸收尿磷鈣磷的代謝16三、血鈣和血磷(一)血鈣紅細胞內鈣含量較少，絕大多數(shù)存在于血漿中，故血鈣通常指血漿鈣，正常值為2.25~2.75mmol/l，其中用ISE測得的離子鈣僅為0.96~1.24mmol/l。17

離子鈣45%血鈣復合鈣15％結合鈣與血漿蛋白結合的鈣40%

血漿中發(fā)揮生理作用的是離子鈣，離子鈣與非擴散鈣可相互轉換，但受PH影響。擴散鈣非擴散鈣18血漿蛋白結合鈣血漿蛋白+Ca2+當[H+]升高時，蛋白結合體鈣向離子鈣轉移當[H+]降低時，血漿離子鈣降低，而血漿總鈣量可無變化，此時可出現(xiàn)低鈣抽搐現(xiàn)象。pH每改變0.1單位,血清游離鈣濃度改變0.05mmol/l

在測定Ca2+同時要測pH。H+HCO3-19(二)血磷血中的磷通常指血漿中的無機磷，主要以HPO42-的形式存在占80％~85％以上。血中的磷以有機磷和無機磷兩種形式存在。正常成人血漿無機磷含量為0.81~1.45mmol/l。20四、鈣和磷及骨代謝的激素調節(jié)(一)甲狀旁腺激素(parathyroidhormonePTH)1、合成：甲狀旁腺主細胞2、合成調節(jié)(1)血鈣負反饋調節(jié)(2)1.25（OH)2D3的影響(3)降鈣素的影響213、代謝：在肝枯否細胞及腎小管細胞的PTH被分解為N端和C端，N端具有生物學活性，可被肝細胞、腎及骨組織攝取，C端無PTH活性。4、作用機制：具體如圖22235、生理功能：PTH為調節(jié)血鈣的主要因素，具體作用表現(xiàn)為升高血鈣，降低血磷，酸化血液。靶器官為腎臟、骨骼、小腸。對骨的作用：促進溶骨,升高血鈣

①PTH促使已形成的破骨細胞的活動性增強，骨鹽溶解，血鈣升高；②促使未分化的間葉細胞向破骨細胞的轉化，同時抑制成骨細胞的活動，抑制破骨細胞向成骨細胞的轉化，使破骨細胞的活動性增強，血鈣升高。24對腎作用促進遠曲小管和髓袢上段對鈣的重吸收，抑制近曲小管及遠曲小管對磷的重吸收，凈結果為血鈣升高，血磷降低，尿鈣減少，尿磷增加對小腸的作用為一種間接反應，促進腸道對鈣磷的重吸收，PTH可以促進活性VitD3的形成。對維生素D的作用升高腎25(OH)D3-1-羥化酶活性促進1.25-（OH）2-D3

的生成。25(二)維生素D

又稱鈣化醇，為類固醇衍生物，具有抗佝僂病作用。天然的維生素D有兩種：VitD2（麥角鈣化醇）、VitD3（膽鈣化醇）。

肝和腎是VitD3活化的主要器官，僅活化的VitD3有生物學活性。膽鈣化醇麥角鈣化醇267-脫氫膽固醇VitD3的合成271、合成膽固醇脫氫7-脫氫膽固醇紫外線膽鈣化醇(D3)肝25-羥化酶25-羥維生素D31,25-二羥維生素D3腎1α-羥化酶24,25-二羥維生素D3腎24-羥化酶活性型低活性活性D3活性是維生素D3的10~15倍，被認為是一種激素282、調節(jié)PTH:促進其生成

活化1α-羥化酶抑制24-羥化酶自身的調節(jié)1α-羥化酶

1.25-(OH)2-D324-羥化酶

CT的調節(jié)：CT1α-羥化酶1.25-（OH）2-D3

促進1.25-（OH）2-D3

—+1.25-(OH)2-D31.24.25-(OH)2-D329鈣磷的調節(jié)

Ca2+:對1α-羥化酶系有直接激活作用。人體1α-羥化酶對Ca2+的敏感度為1mmol/L。當Ca2+>1.26mmol/L時，對1α-羥化酶產生抑制作用。當Ca2+<1.00mmol/L時，1α-羥化酶活性增高。

Ca2+PTH

1α-羥化酶1.25-(OH)2-D3

磷：血磷可抑制1α-羥化酶的活性。血磷1α-羥化酶1.25-(OH)2-D3

303、生理功能：升高血鈣和血磷

靶器官：小腸、骨、腎臟。對小腸作用：促進小腸對鈣磷的吸收，使血鈣和血磷升高。對骨的作用：與PTH協(xié)同作用，加速破骨細胞形成，促進溶骨；促進小腸對鈣磷的吸收，使血鈣和血磷升高，以利于骨的鈣化。對腎的作用：活性VitD3促進腎小管上皮細胞對鈣磷的重吸收，

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以上作用使血鈣、血磷增高。增高的鈣、磷有利于骨的鈣化。維生素D3能維持骨鹽的溶解和沉積的對立統(tǒng)一，以利于骨的更新與生長。維生素D3缺乏時，鈣、磷代謝障礙，兒童易發(fā)生佝僂病，成人可發(fā)生骨質軟化癥。此外，嚴重的肝腎功能障礙時，維生素D3轉變?yōu)榛钚跃S生素D3能力下降，也可發(fā)生佝僂病和骨質軟化癥。32(三)降鈣素（caleitoninCT）1、合成部位：由甲狀旁腺濾泡細胞合成、分泌的一種單鏈多肽激素2、調節(jié)

受血漿中的鈣離子的影響，CT的分泌隨血鈣升高而增加，兩者呈正相關。333、生理作用：抑制溶骨作用，降低血鈣血磷，促進尿鈣、尿磷的排出。靶器官主要是骨和腎對骨的作用：抑制間葉細胞轉化為破骨細胞抑制破骨細胞的活性促使破骨細胞向成骨細胞的轉化通過以上作用，抑制溶骨作用，促進骨鹽沉積，降低血鈣。對腎臟的作用：CT可直接作用于腎臟的近曲小管，抑制鈣磷的重吸收，使尿鈣、尿磷的排出增加，降低血鈣血磷。34（四）甲狀旁腺激素相關蛋白（PTHrP）由腫瘤細胞分泌，作為內分泌激素作用于靶細胞（骨骼和腎）引起高鈣血癥。35激素腸鈣的吸收溶骨作用成骨作用尿鈣尿磷血鈣血磷PTHCT活性D3激素對骨代謝的調節(jié)36PTH、CT、活性D3與血鈣、血磷的恒定

血鈣正常、血磷降低血磷降低活性D3腸鈣磷的吸收骨鹽溶解血鈣磷腎重吸收鈣磷Ca2+PCTCa2+PTH血鈣降低血磷升高血鈣血磷正常37第二節(jié)、鈣和磷的代謝紊亂一、鈣代謝異?？傗}的異常表現(xiàn)為：游離鈣的異?？傗}和游離鈣的異常(一)低鈣血癥（hypocalcemia）定義：血鈣濃度低于2.25mmol/l38常見病因：①低清蛋白血癥血清總鈣降低，游離鈣多正常②慢性腎功能衰竭③甲狀旁腺功能減退,PTH分泌不足④維生素D缺乏⑤電解質代謝紊亂39（二）高鈣血癥（Hypercalcemia）定義：血鈣濃度高于2.75mmol/l常見病因:①鈣溢出進入細胞外液②腎對鈣的重吸收增加③腸道對鈣吸收增強④骨髓的重吸收增加⑤原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進和PTH過度分泌40二、磷代謝異常(一)低磷血癥定義：血清無機磷濃度低于0.81mmol/l。常見病因:

①磷向細胞內轉移②腎磷酸鹽閾值降低③腸道磷酸鹽的吸收減少④細胞外磷酸鹽丟失

41(二)高磷血癥定義:指血清無機磷濃度高于1.45mmol/l。常見病因:常因腎臟排泌磷酸鹽的能力不足而致,其他引起的因素與增加或磷酸鹽從組織進入到細胞外液等有關。

①腎排泌磷酸鹽能力下降②磷酸鹽攝入過多③細胞內磷酸鹽大量轉運出

42第三節(jié)、鎂代謝及其異常

鎂在人體內總量：21~28g，約占體重的0.33%居構成機體元素的第11位，體內陽離子中第4位。主要以磷酸鎂及碳酸鎂的形式存在。血漿中鎂的濃度約為0.75~1.00mmol/l，主要以三種形式存在：55%是游離的、30%與蛋白結合、15%與陰離子形成復合物。體內鎂分為細胞內和細胞外。

43一、鎂的生理功能(一)細胞內鎂的功能1、是體內300多種酶的輔因子，廣泛參與各種生命活動。2、參與酶底物形成MgATP、MgGTP3、是許多酶系統(tǒng)的變構效應激活因子4、在氧化磷酸化、糖酵解、細胞復制、核苷酸代謝以及蛋白生物合成中起著重要作用。44(二)細胞外鎂的功能1、細胞內鎂的來源；2、降低神經、肌肉興奮性。3、mg2+在突觸的神經末梢競爭性抑制Ca2+的進入，影響神經遞質在神經肌肉連接點的釋放。4、mg2+濃度減少會導致神經肌肉應急性增加。

45二、鎂的代謝

鎂存在于除脂肪以外的所有動物組織及植物性食品中，日攝入量為250mg。1、吸收部位：主要在回腸方式：主動轉運過程2、排泄消化道排泄腎排泄（主要途徑）

46三、鎂的代謝異常（一）低鎂血癥血鎂<0.75mmol/l，臨床鎂缺乏非常普遍。原因：消化道丟失腎臟丟失鎂內分泌紊亂主要表現(xiàn)為神經和精神與行動的異常（二）高鎂血癥血鎂>1.10mmol/l臨床較少見47第四節(jié)、骨代謝異常的臨床生物化學骨代謝的生化檢測可以反映骨形成和骨吸收的動態(tài)信息，能顯示骨代謝的快速改變，其變化顯著早于骨密度的改變，因而對骨質疏松和其他代謝性骨病的診斷具有重要意義。反映骨代謝的常用生化指標有骨形成標志物和骨吸收標志物二類。48骨形成標志物：骨鈣素、骨性堿性磷酸酶、前膠原肽骨吸收標志物：吡啶酚、N和C端肽、酸性磷酸酶、羥賴氨酸、羥脯氨酸49(一)、骨形成標志物1、骨鈣素又稱骨谷氨?；鞍?BGP)人骨中主要的和最多的非膠原蛋白。骨鈣素在1.25-(OH)2-D3刺激下由成骨細胞合成。骨鈣素中的17、21、24位的谷氨酰殘基，可被γ-羧化酶轉化為γ-羧基谷氨酰，能結合鈣離子，在血液凝固、鈣轉運、沉積以及維持內環(huán)境平衡中起重要作用。50骨鈣素的主要生理功能是維持骨的正常礦化速率，抑制異常的羥基磷灰石結晶的形成，抑制軟骨礦化速率。血中骨鈣素是反映骨代謝狀態(tài)的一個特異和靈敏的生化指標，監(jiān)測血中骨鈣素的濃度，不僅可以直接反映成骨細胞活性和骨形成情況，而且對觀察藥物治療前后的動態(tài)變化有一定的參考價值，還可了解成骨細胞的狀態(tài)，是骨更新的敏感指標。51

骨鈣素釋放入血循環(huán)后，被腎迅速地清除，循環(huán)中的骨鈣素半壽期僅為5分鐘左右，故血清骨鈣素水平基本上能夠反映近期骨細胞合成骨鈣素和骨形成的情況。52臨床應用：BGP是反映骨形成的指標。骨鈣素升高見于：兒童生長期、腎性骨營養(yǎng)不良、畸形性骨炎、甲狀旁腺功能亢進、甲狀腺功能亢進、骨折、骨轉移癌、低磷血