中藥與天然藥物新藥申報(bào)程序和技術(shù)要求

中藥、天然藥物申報(bào)程序和技術(shù)要求云南省食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊處蔡麗萍2009年4月16日1主要內(nèi)容介紹藥品注冊相關(guān)法規(guī)明確中藥、天然藥物申報(bào)的程序和一般要求中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定藥品補(bǔ)充申請需注意的問題2藥品注冊申請藥品注冊申請包括新藥申請、仿制藥申請、進(jìn)口藥品申請及其補(bǔ)充申請和再注冊申請。3新藥申請新藥申請，是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊申請。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報(bào)。改劑型但不改變給藥途徑以及增加新適應(yīng)癥的注冊申請獲得批準(zhǔn)后不發(fā)給新藥證書；但靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型國家局會(huì)根據(jù)情況確定。4仿制藥申請仿制藥申請，是指生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)上市的已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊申請；但是生物制品按照新藥申請的程序申報(bào)。5進(jìn)口藥品申請進(jìn)口藥品申請，是指境外生產(chǎn)的藥品在中國境內(nèi)上市銷售的注冊申請。6補(bǔ)充申請

補(bǔ)充申請，是指新藥申請、仿制藥申請或者進(jìn)口藥品申請經(jīng)批準(zhǔn)后，改變、增加或者取消原批準(zhǔn)事項(xiàng)或者內(nèi)容的注冊申請。

7再注冊申請?jiān)僮陨暾?，是指藥品批?zhǔn)證明文件有效期滿后申請人擬繼續(xù)生產(chǎn)或者進(jìn)口該藥品的注冊申請。8中藥、天然藥物的概念中藥是指在我國傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的藥用物質(zhì)及其制劑。天然藥物是指在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的天然藥用物質(zhì)及其制劑。9藥品注冊中對專利狀態(tài)的要求申請人應(yīng)當(dāng)對其申請注冊的藥物或者使用的處方、工藝、用途等，提供申請人或者他人在中國的專利及其權(quán)屬狀態(tài)的說明；他人在中國存在專利的，申請人應(yīng)當(dāng)提交對他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的聲明。藥品注冊過程中發(fā)生專利權(quán)糾紛的，按照有關(guān)專利的法律法規(guī)解決。10藥品注冊中對專利狀態(tài)的要求聲明（供參考）XX(品種)是我公司自行研制的中藥、天然藥物×類品種。經(jīng)檢索，本申請中藥物、處方、工藝等對他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)。本申請人對可能的侵權(quán)后果承擔(dān)全部責(zé)任。

申請機(jī)構(gòu)名稱（公章）：日期:年月日11藥品注冊中對專利狀態(tài)的要求對他人已獲得中國專利權(quán)的藥品，申請人可以在該藥品專利期屆滿前2年內(nèi)提出注冊申請。國家食品藥品監(jiān)督管理局按照本辦法予以審查，符合規(guī)定的，在專利期滿后核發(fā)藥品批準(zhǔn)文號(hào)、《進(jìn)口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》。12對申請人提交技術(shù)資料和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)保密的有關(guān)規(guī)定藥品監(jiān)督管理部門、相關(guān)單位及參與藥品注冊工作人員，對申請人提交的技術(shù)秘密和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)負(fù)有保密義務(wù)。申報(bào)企業(yè)自身也必須有對產(chǎn)品知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)意識(shí)，包括商標(biāo)專利、企業(yè)秘密、著作權(quán)等。13藥品注冊中對使用文獻(xiàn)的要求藥品注冊所報(bào)送的資料引用文獻(xiàn)應(yīng)當(dāng)注明著作名稱、刊物名稱及卷、期、頁等；未公開發(fā)表的文獻(xiàn)資料應(yīng)當(dāng)提供資料所有者許可使用的證明文件。外文資料應(yīng)當(dāng)按照要求提供中文譯本。14申報(bào)方式兩個(gè)以上單位共同作為申請人的，應(yīng)當(dāng)向其中藥品生產(chǎn)企業(yè)所在地的省局提出申請；申請人均為藥品生產(chǎn)企業(yè)的，應(yīng)當(dāng)向申請生產(chǎn)制劑的藥品生產(chǎn)企業(yè)所在地的省局提出申請；申請人均不是藥品生產(chǎn)企業(yè)的，應(yīng)當(dāng)向樣品試制現(xiàn)場所在地的省局提出申請。15申報(bào)方式多個(gè)單位聯(lián)合研制的新藥，應(yīng)當(dāng)由其中的一個(gè)單位申請注冊，其他單位不得重復(fù)申請；需要聯(lián)合申請的，應(yīng)當(dāng)共同署名作為該新藥的申請人。新藥申請獲得批準(zhǔn)后每個(gè)品種，包括同一品種的不同規(guī)格，只能由一個(gè)單位生產(chǎn)。16藥物臨床前研究為申請藥品注冊而進(jìn)行的藥物臨床前研究，包括藥物的合成工藝、提取方法、理化性質(zhì)及純度、劑型選擇、處方篩選、制備工藝、檢驗(yàn)方法、質(zhì)量指標(biāo)、穩(wěn)定性、藥理、毒理、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究等。中藥制劑還包括原藥材的來源、加工及炮制等的研究。17提交新藥注冊申請前需注意的問題1、有同品種上市的，不受理其注冊申請；2、國家已批準(zhǔn)的新藥同品種有新藥保護(hù)期、過渡期或監(jiān)測期的，不受理其注冊申請；3、申報(bào)生產(chǎn)的藥品應(yīng)當(dāng)與《藥品生產(chǎn)許可證》中載明的生產(chǎn)范圍一致，否則，不予受理；18提交新藥注冊申請前需注意的問題4、除新建藥品生產(chǎn)企業(yè)或新建車間外，申報(bào)生產(chǎn)的新藥應(yīng)當(dāng)與GMP證書中載明的生產(chǎn)范圍一致，否則，不予受理；5、申請注冊的藥品，其藥物、處方或工藝涉及專利保護(hù)的，只能在該專利期滿前2年內(nèi)提出注冊申請，否則，不予受理。19中藥新藥的研究應(yīng)注意的問題：中藥新藥的研制應(yīng)當(dāng)符合中醫(yī)藥理論，注重臨床實(shí)踐基礎(chǔ)，具有臨床應(yīng)用價(jià)值，保證中藥的安全有效和質(zhì)量穩(wěn)定均一，保障中藥材來源的穩(wěn)定和資源的可持續(xù)利用，并應(yīng)關(guān)注對環(huán)境保護(hù)等因素的影響。20中藥、天然藥物立題時(shí)應(yīng)注意的問題：以中藥申請注冊，其立題應(yīng)符合我國傳統(tǒng)醫(yī)藥理論，具有一定的臨床實(shí)踐基礎(chǔ)，按擬定的功能主治進(jìn)行相關(guān)的安全性、有效性和質(zhì)量可控性研究。以天然藥物申請注冊，其立題則應(yīng)當(dāng)符合現(xiàn)代醫(yī)藥理論，或具有臨床依據(jù)；其中復(fù)方制劑還應(yīng)當(dāng)提供充分的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持組方（包括非臨床和臨床）的合理性，在臨床前需提供各不同配伍及配比制劑的工藝及安全性研究資料，以便進(jìn)行臨床組方合理性研究，并按擬定的適應(yīng)癥進(jìn)行相關(guān)的安全性、有效性和質(zhì)量可控性研究。21制定中藥、天然藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)注意的問題：應(yīng)當(dāng)明確處方組成、藥材基原、藥材產(chǎn)地及藥材前處理（包括炮制）、提取、分離、純化、制劑等工藝，明確關(guān)鍵工藝參數(shù)，并將以上內(nèi)容列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如含有無法定標(biāo)準(zhǔn)的中藥材，應(yīng)單獨(dú)建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；無法定標(biāo)準(zhǔn)的有效部位和有效成分，應(yīng)單獨(dú)建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并按照相應(yīng)的注冊分類提供研究資料；中藥提取物應(yīng)建立可控的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并附于制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)之后。22中藥申請可減免藥效學(xué)和臨床資料（可僅提供非臨床安全性研究資料，并直接申報(bào)生產(chǎn)）的情況：來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑，并同時(shí)具備以下條件：1．處方中不含毒性藥材或配伍禁忌；2．處方中藥味均有法定標(biāo)準(zhǔn)，且用量不超過法定標(biāo)準(zhǔn)的推薦量；3．生產(chǎn)工藝與傳統(tǒng)工藝基本一致；4．給藥途徑與古代醫(yī)籍記載一致，日用飲片量與古代醫(yī)籍記載相當(dāng)；

23中藥申請可減免藥效學(xué)和臨床資料（可僅提供非臨床安全性研究資料，并直接申報(bào)生產(chǎn)）的情況：5．功能主治與古代醫(yī)籍記載一致；6．適用范圍不包括危重癥，不涉及孕婦、嬰幼兒等特殊用藥人群；7.有長期廣泛的人用史或有文獻(xiàn)可查，至今仍為臨床醫(yī)師所習(xí)用；8、臨床應(yīng)用確有療效，有明顯的優(yōu)勢和特色。24關(guān)于改劑型對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請，應(yīng)提供充分依據(jù)說明其科學(xué)合理性。應(yīng)當(dāng)采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢。改變劑型但不改變給藥途徑，以及增加新適應(yīng)癥的注冊申請，應(yīng)當(dāng)由具備生產(chǎn)條件的企業(yè)提出；靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外。25民族藥注冊申報(bào)的相關(guān)規(guī)定藏藥、維藥、蒙藥等民族藥的注冊申報(bào)可參照《中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定》執(zhí)行。民族藥的研制應(yīng)符合民族醫(yī)藥理論，其申請生產(chǎn)的企業(yè)應(yīng)具備相應(yīng)的民族藥專業(yè)人員、生產(chǎn)條件和能力，其審評(píng)應(yīng)組織相關(guān)的民族藥方面的專家進(jìn)行。26新藥注冊申報(bào)資料申請臨床研究：《藥品注冊申請表》《藥品研制情況申報(bào)表》申報(bào)資料目錄按項(xiàng)目編號(hào)排列的申報(bào)資料（送資料項(xiàng)目1～4、7～31）27在完成臨床前研究后，申請新藥臨床試驗(yàn)的申報(bào)程序28新藥注冊申報(bào)資料申請生產(chǎn)：《藥品注冊申請表》《藥品研制情況核查報(bào)告表》《藥品研制情況申報(bào)表》藥物臨床研究批件中國生物制品檢定所對照品原材料回執(zhí)單申報(bào)資料目錄按項(xiàng)目編號(hào)排列的臨床研究資料（1～33以及其他變更和補(bǔ)充的資料，并詳細(xì)說明變更的理由和依據(jù)）。29在完成臨床試驗(yàn)后，申請新藥證書及生產(chǎn)的申報(bào)程序30藥品注冊申報(bào)資料的提交藥品注冊申報(bào)資料應(yīng)當(dāng)一次性提交，藥品注冊申請受理后不得自行補(bǔ)充新的技術(shù)資料；進(jìn)入特殊審批程序的注冊申請或者涉及藥品安全性的新發(fā)現(xiàn)，以及按要求補(bǔ)充資料的除外。申請人認(rèn)為必須補(bǔ)充新的技術(shù)資料的，應(yīng)當(dāng)撤回其藥品注冊申請。申請人重新申報(bào)的，應(yīng)當(dāng)符合本辦法有關(guān)規(guī)定且尚無同品種進(jìn)入新藥監(jiān)測期。31有下列情形之一的，國家局不予批準(zhǔn)（一）不同申請人提交的研究資料、數(shù)據(jù)相同或者雷同，且無正當(dāng)理由的；（二）在注冊過程中發(fā)現(xiàn)申報(bào)資料不真實(shí)，申請人不能證明其申報(bào)資料真實(shí)的；（三）研究項(xiàng)目設(shè)計(jì)和實(shí)施不能支持對其申請藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性進(jìn)行評(píng)價(jià)的；（四）申報(bào)資料顯示其申請藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性等存在較大缺陷的；32有下列情形之一的，國家局不予批準(zhǔn)（五）未能在規(guī)定的時(shí)限內(nèi)補(bǔ)充資料的；（六）原料藥來源不符合規(guī)定的；（七）生產(chǎn)現(xiàn)場檢查或者樣品檢驗(yàn)結(jié)果不符合規(guī)定的；（八）法律法規(guī)規(guī)定的不應(yīng)當(dāng)批準(zhǔn)的其他情形。33關(guān)于復(fù)審申請人對國家食品藥品監(jiān)督管理局作出的不予批準(zhǔn)決定有異議的，可以在收到不予批準(zhǔn)的通知之日起60日內(nèi)填寫《藥品注冊復(fù)審申請表》，向國家食品藥品監(jiān)督管理局提出復(fù)審申請并說明復(fù)審理由。復(fù)審的內(nèi)容僅限于原申請事項(xiàng)及原申報(bào)資料。34實(shí)行特殊審批的中藥、天然藥（一）未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑，新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑（即中藥1、2類）（二）運(yùn)用新的中醫(yī)理論研究成果組方且采用新的治法治則的中藥復(fù)方制劑；（三）未在國家中成藥標(biāo)準(zhǔn)中收載的主治范圍（適應(yīng)癥）的新的中藥復(fù)方制劑；35實(shí)行特殊審批的中藥、天然藥另外，就是治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢的新藥及治療尚無有效治療手段的疾病的新藥。

36臨床試驗(yàn)的例數(shù)藥物臨床試驗(yàn)的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)符合臨床試驗(yàn)的目的和相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求，并且不得少于本辦法附件規(guī)定的最低臨床試驗(yàn)病例數(shù)。罕見病、特殊病種等情況，要求減少臨床試驗(yàn)病例數(shù)或者免做臨床試驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)在申請臨床試驗(yàn)時(shí)提出，并經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局審查批準(zhǔn)。37申請人在臨床試驗(yàn)前如何備案申請人在藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施前，應(yīng)當(dāng)將備案說明、臨床批件、已簽署的試驗(yàn)方案、CRF、主要研究單位名單、知情同意書、倫理批件、倫理名單、申請人的三證報(bào)送國家局行政受理服務(wù)中心備案，并抄送臨床試驗(yàn)單位所在地和受理該申請的省局。38藥物臨床批件的有效期臨床批件的有效期是3年。逾期未實(shí)施的，原批準(zhǔn)證明文件自行廢止；仍需進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)重新申請。申請人完成臨床試驗(yàn)后，應(yīng)當(dāng)向國家局提交臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告、統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告以及數(shù)據(jù)庫。

39藥物臨床試驗(yàn)新藥臨床試驗(yàn)可分階段進(jìn)行。階段性臨床試驗(yàn)完成后，可以按補(bǔ)充申請的方式申請下一階段的臨床試驗(yàn)，通過分階段的臨床試驗(yàn)，可降低申報(bào)單位的風(fēng)險(xiǎn)。40申請減免臨床試驗(yàn)由于中藥、天然藥物的多樣性和復(fù)雜性，在申報(bào)時(shí)，應(yīng)當(dāng)結(jié)合具體品種的特點(diǎn)進(jìn)行必要的相應(yīng)研究。如果減免試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)充分說明理由，在申請臨床試驗(yàn)時(shí)提出，并經(jīng)國家局審查批準(zhǔn)。41注冊申報(bào)樣品的試制申報(bào)新藥臨床試驗(yàn)的樣品可以在研究機(jī)構(gòu)制備，省局受理后會(huì)對研制情況和原始資料進(jìn)行現(xiàn)場核查。臨床試驗(yàn)用藥物應(yīng)當(dāng)在符合GMP的車間制備，制備過程應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行GMP（不一定要通過認(rèn)證），藥品的質(zhì)量由申請人負(fù)責(zé)。申報(bào)新藥生產(chǎn)的樣品應(yīng)當(dāng)在取得GMP認(rèn)證的車間生產(chǎn)（新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、新建車間或新增劑型的，其樣品生產(chǎn)過程應(yīng)當(dāng)符合GMP的要求）。42新藥監(jiān)測期國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)保護(hù)公眾健康的要求，可以對批準(zhǔn)生產(chǎn)的新藥品種設(shè)立監(jiān)測期。監(jiān)測期自新藥批準(zhǔn)生產(chǎn)之日起計(jì)算，最長不得超過5年。監(jiān)測期內(nèi)的新藥，國家食品藥品監(jiān)督管理局不批準(zhǔn)其他企業(yè)生產(chǎn)、改變劑型和進(jìn)口。43新藥監(jiān)測期除《藥品注冊管理辦法》規(guī)定以外，還可以獲得監(jiān)測期的中藥情形：已上市中藥、天然藥物制劑進(jìn)行重大工藝改進(jìn)，使安全性、有效性或資源利益率明顯提高，將設(shè)定3年監(jiān)測期。若該品種為非獨(dú)家生產(chǎn)品種，為區(qū)別未進(jìn)行重大工藝改進(jìn)的品種，視情況予以特殊標(biāo)記。44仿制藥仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，應(yīng)當(dāng)參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則選擇被仿制藥進(jìn)行對照研究?；驹瓌t：等同性（藥學(xué)等效、生物學(xué)等效）、可替代性、擇優(yōu)性。45仿制藥的技術(shù)評(píng)價(jià)要求強(qiáng)調(diào)藥學(xué)等效性（仿制過程其實(shí)是保證所研究產(chǎn)品與上市產(chǎn)品質(zhì)量等同的過程）目的：研究并生產(chǎn)出具有相同臨床價(jià)值的替代藥品。原料藥：理化性質(zhì)的一致性；雜質(zhì)種類和限度的一致性。制劑：處方工藝、雜質(zhì)種類和限度的一致性；注意非常規(guī)制劑的質(zhì)量等同。46仿制藥的基本特點(diǎn)被仿制藥品經(jīng)過系統(tǒng)評(píng)價(jià)，具有較全面的安全、有效性信息；通過“藥學(xué)等效”“生物學(xué)等效”的措施，實(shí)現(xiàn)安全性、有效性信息的橋接，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)“替代”；通過工藝驗(yàn)證可保證相應(yīng)規(guī)模生產(chǎn)工藝的耐用性和重現(xiàn)性，使產(chǎn)品質(zhì)量保持一致性。47仿制前應(yīng)考慮的因素：市場因素：1、目標(biāo)市場：發(fā)病率、發(fā)病趨勢、市場容量、藥物再評(píng)價(jià)情況、不良反應(yīng)發(fā)生率；2、目標(biāo)市場概況：國際市場、國內(nèi)市場、相同產(chǎn)品、同類產(chǎn)品、銷售趨勢。48仿制前應(yīng)考慮的因素：技術(shù)因素：1、項(xiàng)目所處階段和地位：作用機(jī)制、立題的合理性、療效、安全性、劑型；2、國內(nèi)外研發(fā)現(xiàn)狀：申報(bào)數(shù)量、正在研發(fā)的廠家、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)（藥典、國標(biāo)、試行）3、研究文獻(xiàn)：藥學(xué)、主要藥效學(xué)、一般藥理、毒理、臨床研究資料；4、技術(shù)實(shí)現(xiàn)模式：與自身研發(fā)能力的適應(yīng)性、技術(shù)實(shí)現(xiàn)模式選擇、與技術(shù)戰(zhàn)略的匹配性。49仿制藥的研發(fā)應(yīng)注意的四個(gè)問題：生產(chǎn)工藝的研究和確立質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立參比制劑的選擇藥學(xué)無法確認(rèn)一致的應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)研究50仿制藥的標(biāo)準(zhǔn)對中藥注冊9仿制藥應(yīng)與被仿制品種一致，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。51仿制藥注冊的關(guān)鍵可規(guī)模化的生產(chǎn)工藝和嚴(yán)格的質(zhì)控措施是仿制藥注冊的關(guān)鍵。52對申請人資質(zhì)的要求：持有《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)。

新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建藥品生產(chǎn)車間或者新增生產(chǎn)劑型，在取得載明相應(yīng)生產(chǎn)范圍的《藥品生產(chǎn)許可證》后，可以提出藥品注冊申請。53仿制藥的申報(bào)限制

新藥監(jiān)測期、新藥臨床公告、新藥保護(hù)期、新藥過渡期以及中藥品種保護(hù)期內(nèi)的品種；在中國專利期滿前兩年以前提出的申請；專項(xiàng)限制（例如含馬兜鈴酸等禁用藥材的中藥，含PPA、鹽酸曲馬多等的品種，處于標(biāo)準(zhǔn)提高過程中的一些中西藥復(fù)方品種，3年或者5年內(nèi)重新申請的曾被依法撤銷了批準(zhǔn)文號(hào)的品種）；正式授予國家保密的品種等。54申請仿制藥（中藥、天然藥物注射劑等需進(jìn)行臨床試驗(yàn)的除外）：《藥品注冊申請表》《藥品研制情況申報(bào)表》申報(bào)資料目錄按項(xiàng)目編號(hào)排列的申報(bào)資料（報(bào)送資料項(xiàng)目2～8、12、15～18）55仿制藥注冊申請流程56中藥9類（仿制藥）的臨床試驗(yàn)：仿制藥視情況需要，進(jìn)行不少于100對的臨床試驗(yàn)。完成臨床試驗(yàn)后，將臨床資料直接報(bào)送國家局藥品審評(píng)中心。57中藥、天然藥物注冊應(yīng)注意的問題1、原料藥的合法來源（1）申報(bào)單位有原料藥批準(zhǔn)文號(hào)或自己有提取能力提取原料藥的，可僅提供藥材購買發(fā)票和自檢報(bào)告。（2）申報(bào)單位自己無提取能力的，可委托其他有提取能力的藥品生產(chǎn)企業(yè)提取，但須提供委托提取合同原件及受委托單位的證明性文件。58中藥、天然藥物注冊應(yīng)注意的問題（3）直接向原料藥生產(chǎn)企業(yè)購買已取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)原料藥的，需提供下列文件：①原料藥生產(chǎn)企業(yè)的合法登記文件:《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品GMP證書》、營業(yè)執(zhí)照；②原料藥的批準(zhǔn)證明文件：如《藥品注冊批件》、《藥品注冊證》、統(tǒng)一換發(fā)藥品批準(zhǔn)文號(hào)的文件等。③原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及原料藥出廠檢驗(yàn)報(bào)告（檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與提供的標(biāo)準(zhǔn)一致）；④購貨發(fā)票。原料藥屬于贈(zèng)送的，應(yīng)提供原料藥生產(chǎn)企業(yè)出具的相關(guān)證明；⑤購銷合同或供貨協(xié)議復(fù)印件。59中藥、天然藥物注冊應(yīng)注意的問題2、中藥品種保護(hù)狀態(tài)查詢：申請仿制藥，申請人需提供近1個(gè)月內(nèi)從國家中藥品種保護(hù)委員會(huì)辦公室網(wǎng)站（）有關(guān)查詢頁面打印的同品種中藥保護(hù)狀態(tài)查詢單60中藥、天然藥物注冊應(yīng)注意的問題3、委托試驗(yàn)的應(yīng)提供申請人與被委托機(jī)構(gòu)的合同書，并附該機(jī)構(gòu)合法登記證明、必要的資質(zhì)證明；4、中藥未公開處方的合法來源仿制未公開處方的中藥，申請人應(yīng)注明其完整處方來源，并提供相應(yīng)證明。61對申報(bào)資料的其它要求：1．證明性文件包括：企業(yè)法人營業(yè)執(zhí)照、事業(yè)單位法人登記證、藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證、生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證書和藥包材注冊證的復(fù)印件；對他人專利不構(gòu)成侵權(quán)的保證書、專利查詢單和商標(biāo)注冊查詢單。62對申報(bào)資料的其它要求：2．申請人委托其他機(jī)構(gòu)進(jìn)行藥物研究或者進(jìn)行單項(xiàng)試驗(yàn)、檢測、樣品的試制、生產(chǎn)等，應(yīng)當(dāng)與被委托方簽訂合同。申請人應(yīng)當(dāng)對申報(bào)資料中的藥物研究數(shù)據(jù)的真實(shí)性負(fù)責(zé)。63對申報(bào)資料的其它要求：3．委托合同和該機(jī)構(gòu)登記證明有有關(guān)證明文件附于該項(xiàng)試驗(yàn)資料之后。4．資料中所需照片應(yīng)按需要附彩色或黑白照片。5．臨床總結(jié)資料需由臨床負(fù)責(zé)單位蓋章。臨床分總結(jié)應(yīng)由臨床參加單位分別蓋章。64對申報(bào)資料的形式要求：1．申報(bào)資料按《藥品注冊管理辦法》附件一規(guī)定的資料順序編號(hào)。2．使用A4紙張，4號(hào)～5號(hào)宋字體打印。3．申報(bào)資料：按“3＋1”套報(bào)送，其中3份全套原件，1份綜述資料復(fù)印件，5份申請表。每項(xiàng)資料單獨(dú)裝訂一冊，整套資料按套裝入檔案袋，貼上已正確填寫內(nèi)容的資料檔案袋標(biāo)簽。65申報(bào)資料封面樣稿（供參考）注冊分類：中藥、天然藥物第1類資料項(xiàng)目編號(hào)2-14藥品名稱：XXXXX資料項(xiàng)目名稱：質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料

研究機(jī)構(gòu)名稱：（加蓋公章）研究機(jī)構(gòu)主要研究者姓名：（簽名）試驗(yàn)者姓名：試驗(yàn)起止日期：原始資料的保存地點(diǎn)：聯(lián)系人：聯(lián)系人電話：聯(lián)系地址：郵編：

申請機(jī)構(gòu)名稱：XXXX(公章)66非處方藥

屬于以下情況的，申請人可以在《藥品注冊申請表》的“附加申請事項(xiàng)”中標(biāo)注非處方藥項(xiàng)，符合非處方藥有關(guān)規(guī)定的，按照非處方藥審批和管理；不符合非處方藥有關(guān)規(guī)定的，按照處方藥審批和管理。（一）經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局確定的非處方藥改變劑型，但不改變適應(yīng)癥或者功能主治、給藥劑量以及給藥途徑的藥品；（二）使用國家食品藥品監(jiān)督管理局確定的非處方藥活性成份組成的新的復(fù)方制劑。67藥品的再注冊藥品的再注冊，是指對藥品批準(zhǔn)證明文件有效期滿后繼續(xù)生產(chǎn)的審批過程。國家藥品監(jiān)督管理局核發(fā)的藥品批準(zhǔn)文號(hào)的有效期為5年。有效期屆滿，需要繼續(xù)生產(chǎn)的，申請人應(yīng)當(dāng)在有效期屆滿前6個(gè)月申請?jiān)僮浴?/p>

68藥品的再注冊（一）條件1．在規(guī)定時(shí)間內(nèi)提出再注冊申請的；2．完成國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市時(shí)提出的有關(guān)要求的；3．按照要求完成IV期臨床試驗(yàn)的；4．按照規(guī)定進(jìn)行藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的；5．經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局再評(píng)價(jià)不屬于淘汰品種的；69藥品的再注冊6．按照《藥品管理法》的規(guī)定不屬于撤銷藥品批準(zhǔn)證明文件的；7．具備《藥品管理法》規(guī)定的生產(chǎn)條件的；8．按規(guī)定履行監(jiān)測期責(zé)任的；9．辦理藥品注冊申請事務(wù)的人員應(yīng)當(dāng)是藥品注冊專員或相應(yīng)的專業(yè)技術(shù)人員，并熟悉藥品注冊管理法律、法規(guī)和技術(shù)要求。70藥品的再注冊申請人需提交如下紙質(zhì)申報(bào)資料：1．證明性文件：（1）藥品批準(zhǔn)證明文件及藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)變更的文件；（2）《藥品生產(chǎn)許可證》復(fù)印件；（3）營業(yè)執(zhí)照復(fù)印件；（4）《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書復(fù)印件；（5）《藥品注冊證》原件。71藥品的再注冊2．五年內(nèi)生產(chǎn)、銷售、抽驗(yàn)情況總結(jié)，對產(chǎn)品不合格情況應(yīng)當(dāng)作出說明。3．五年內(nèi)藥品臨床使用情況及不良反應(yīng)情況總結(jié)。72藥品的再注冊4．有下列情形的，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)資料或者說明：（1）藥品批準(zhǔn)證明文件或者再注冊批準(zhǔn)文件中要求繼續(xù)完成工作的，應(yīng)當(dāng)提供工作完成后的總結(jié)報(bào)告，并附相應(yīng)資料；（2）需要進(jìn)行IV期臨床試驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)提供IV期臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告；（3）有新藥監(jiān)測期的藥品，應(yīng)當(dāng)提供監(jiān)測情況報(bào)告。73藥品的再注冊5．提供藥品處方、生產(chǎn)工藝、藥品標(biāo)準(zhǔn)。凡藥品處方、生產(chǎn)工藝、藥品標(biāo)準(zhǔn)與上次注冊內(nèi)容有改變的，應(yīng)當(dāng)指出具體改變內(nèi)容，并提供批準(zhǔn)證明文件。6．生產(chǎn)藥品制劑所用原料藥的來源。改變原料藥來源的，應(yīng)當(dāng)提供批準(zhǔn)證明文件。7．藥品最小銷售單元的現(xiàn)行包裝、標(biāo)簽和說明書實(shí)樣。74藥品的再注冊注冊申請報(bào)送資料要求：1套完整申報(bào)資料，藥品再注冊申請表2份。注意：每項(xiàng)資料單獨(dú)裝訂一冊；核對電子文檔和紙質(zhì)文檔的數(shù)據(jù)核對碼一致。75藥品補(bǔ)充申請需要進(jìn)行注冊檢驗(yàn)的補(bǔ)充申請事項(xiàng):1.持有新藥證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)申請?jiān)撍幤返呐鷾?zhǔn)文號(hào)。5.變更藥品規(guī)格。6.變更藥品處方中已有藥用要求的輔料。7.改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝。8.修改藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)。9.替代或減去國家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材。76藥品補(bǔ)充申請

需要進(jìn)行注冊檢驗(yàn)的補(bǔ)充申請事項(xiàng):

10.進(jìn)口藥品、國內(nèi)生產(chǎn)的注射劑、眼用制劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器；使用新型直接接觸藥品的包裝材料或者容器。12.新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓。20.國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部改變藥品生產(chǎn)場地。

77藥品補(bǔ)充申請需要進(jìn)行注冊檢驗(yàn)的補(bǔ)充申請事項(xiàng):21.變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器（除上述第10事項(xiàng)外）。34.改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地。（僅抽1批樣）78藥品補(bǔ)充申請必要時(shí)，需進(jìn)行臨床試驗(yàn)的補(bǔ)充申請包括：1、增加中藥的功能主治、天然藥物適應(yīng)癥或者化學(xué)藥品、生物制品國內(nèi)已有批準(zhǔn)的適應(yīng)癥。2、變更用法用量或者變更適用人群范圍但不改變給藥途徑。3、變更藥品規(guī)格。如果同時(shí)改變用法用量或者適用人群，應(yīng)當(dāng)同時(shí)按照注冊事項(xiàng)4的要求提供相應(yīng)資料，必要時(shí)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。79藥品補(bǔ)充申請必要時(shí)，需進(jìn)行臨床試驗(yàn)的補(bǔ)充申請包括：4、改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝（中藥改變藥用物質(zhì)基礎(chǔ)）。5、替代或減去國家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材。6、其他。80藥品補(bǔ)充申請變更藥品規(guī)格，應(yīng)當(dāng)符合以下要求：（1）所申請的規(guī)格一般應(yīng)當(dāng)與同品種上市規(guī)格一致。如果不一致，應(yīng)當(dāng)符合科學(xué)、合理、必要的原則；（2）所申請的規(guī)格應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品用法用量合理確定，一般不得小于單次最小用量，或者大于單次最大用量；（3）如果同時(shí)改變用法用量或者適用人群，應(yīng)當(dāng)同時(shí)按照注冊事項(xiàng)4的要求提供相應(yīng)資料，必要時(shí)進(jìn)行臨床試驗(yàn)；81藥品補(bǔ)充申請(變更藥品規(guī)格)

申請人需提交如下紙質(zhì)申請資料：《藥品補(bǔ)充申請表》申請資料目錄按項(xiàng)目編號(hào)排列的申請資料1．藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件的復(fù)印件；2．證明性文件：申請人應(yīng)當(dāng)提供《藥品生產(chǎn)許可證》、營業(yè)執(zhí)照、法人登記證、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書、藥包材注冊證復(fù)印件；82藥品補(bǔ)充申請(變更藥品規(guī)格)申請人需提交如下紙質(zhì)申請資料：

3．修訂的藥品說明書樣稿，并附詳細(xì)修訂說明；4．修訂的藥品包裝標(biāo)簽樣稿，并附詳細(xì)修訂說明；5．藥學(xué)研究資料：83藥品補(bǔ)充申請(變更藥品規(guī)格)對申請資料的要求：1．申請人委托其他機(jī)構(gòu)進(jìn)行藥物研究或者進(jìn)行單項(xiàng)試驗(yàn)、檢測、樣品的試制、生產(chǎn)等，應(yīng)當(dāng)與被委托方簽訂合同。申請人應(yīng)當(dāng)對申請資料中的藥物研究數(shù)據(jù)的真實(shí)性負(fù)責(zé)；2．委托合同和該機(jī)構(gòu)合法登記證明有關(guān)證明文件附于該項(xiàng)試驗(yàn)資料之后；84藥品補(bǔ)充申請(變更藥品規(guī)格)3．報(bào)送的資料應(yīng)當(dāng)完整、規(guī)范，數(shù)據(jù)必須真實(shí)、可靠；引用文獻(xiàn)資料應(yīng)當(dāng)注明著作名稱、刊物名稱及卷、期、頁等；未公開發(fā)表的文獻(xiàn)資料應(yīng)當(dāng)提供資料所有者許可使用的證明文件。外文資料應(yīng)當(dāng)按照要求提供中文譯本；4．資料中所需照片應(yīng)按需要附彩色或黑白照片。85藥品補(bǔ)充申請對申請資料的形式審查要求：（1）申請資料按《藥品注冊管理辦法》附件四的資料順序編號(hào)；（2）使用A4紙張，4號(hào)～5號(hào)宋字體打印；（3）每項(xiàng)資料單獨(dú)裝訂一冊，整套資料按套裝入檔案袋，貼上已正確填寫內(nèi)容的資料檔案袋標(biāo)簽；86藥品補(bǔ)充申請對申請資料的形式審查要求：（4）申請資料排列順序：技術(shù)資料目錄、按項(xiàng)目編號(hào)排列的技術(shù)資料；（5）注冊申請報(bào)送資料要求：3套完整申請資料（2套原件，1套復(fù)印件），藥品補(bǔ)充申請表3份，藥品研制現(xiàn)場考核報(bào)告表3份（所有表格放入第1套原件中）。87藥品補(bǔ)充申請應(yīng)注意的問題：1、原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)欠完善的應(yīng)研究提高質(zhì)量可控性；2、中藥質(zhì)量是否基本可控的判斷要點(diǎn)；３、穩(wěn)定性考察項(xiàng)目應(yīng)關(guān)注質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可控性要求；４、應(yīng)關(guān)注研究資料的完整性。88藥品補(bǔ)充申請

另外，針對補(bǔ)充申請事項(xiàng)，提供變更的理由或依據(jù)應(yīng)具有合理性。有時(shí)變更的理由也需要提供研究資料進(jìn)行評(píng)估。89藥品補(bǔ)充申請對于每一項(xiàng)補(bǔ)充申請，申請人在提交補(bǔ)充申請事項(xiàng)前，都應(yīng)本著其申報(bào)品種符合“安全、有效、質(zhì)量可控”的原則，從技術(shù)角度充分考慮申報(bào)事項(xiàng)能否符合要求。在申請時(shí)提供研究充分的申報(bào)資料，以提高申報(bào)事項(xiàng)成功通過審評(píng)審批的可能性。90藥品試行標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正