聚合物藥用輔料TPGS的優(yōu)勢及其在醫(yī)藥方面的研究進展

聚合物藥用輔料TPGS的優(yōu)勢及其在醫(yī)藥方面的研究進展葉超，劉俊業(yè)，范紅艷

(吉林醫(yī)藥學院藥理學教研室，吉林吉林132022)

聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯(D-α-tocopherylpolyethyleneglycol1000succinate，TPGS)由維生素E琥珀酸酯的羧基端與聚乙二醇(PEG)1000的羥基端酯化而成，是一種經(jīng)美國食品藥品管理局批準的可應用于靜脈注射、口服和皮膚等給藥方式的安全聚合物藥用輔料。當TPGS在溶劑中達到臨界膠束濃度時能組裝成納米粒作為載體基質(zhì)裝載各種類型的藥物[1]。TPGS可以和藥物結(jié)合制成多種劑型，包括TPGS聚合納米粒、TPGS聚合物膠束、TPGS納米脂質(zhì)體和TPGS的聚合物-藥物偶聯(lián)物等[2]。這些劑型的藥物能夠充分改良游離型藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的過程，并且可以解決傳統(tǒng)藥物載體穩(wěn)定性差、載藥量低、細胞攝取率低，藥物釋放過快、血液循環(huán)時間短和生物利用度低等問題[3]，能夠?qū)崿F(xiàn)持續(xù)、穩(wěn)定、靶向給藥以及克服多重藥耐藥。因此TPGS在醫(yī)藥領域的研究中應用廣泛[4]。

1TPGS作為輔料的優(yōu)勢

研究發(fā)現(xiàn)，TPGS除了擁有PEG可以延長藥物在體內(nèi)循環(huán)的時間與血漿半衰期、提高藥物的細胞攝取率等優(yōu)勢外，作為聚合物藥用輔料在藥物的傳遞過程中還具有如下獨特的優(yōu)點。

1.1提高藥物包封率與穩(wěn)定性

與其他表面活性劑相比，TPGS可以更有效地提高藥物的包封率和細胞攝取率。并且，由于TPGS分子結(jié)構中包含具有抗氧化作用的維生素E結(jié)構，使其更有利于增加制劑的穩(wěn)定性。Mu等[5]設計了一種載有紫杉醇的PLGA納米球。通過與傳統(tǒng)載有紫杉醇的聚乙烯醇載體相比，TPGS作為乳化劑能夠顯著提高藥物在PLGA納米球中的包封率與細胞攝取率。宋婷婷等[6]采用薄膜分散法制備地榆皂苷Ⅰ長循環(huán)TPGS包衣脂質(zhì)體，結(jié)果表明，與游離地榆皂苷Ⅰ溶液相比，TPGS修飾的地榆皂苷Ⅰ長循環(huán)脂質(zhì)體的載藥量與穩(wěn)定性均明顯提高。Davis等[7]用聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物(Pluronic-F127)和TPGS制備了TPGS/PluronicF127納米載體，該載體能顯著提高姜黃素的包封率、穩(wěn)定性和溶解度。

1.2提高藥物靶向性和生物利用度

TPGS可用于制備前藥，提高藥物的靶向性和生物利用度。近年來，有研究者利用TPGS分子中的羧基與難溶性藥物進行反應，合成TPGS聚合物-藥物偶聯(lián)物。該復合納米載體被轉(zhuǎn)運到靶點后，經(jīng)體內(nèi)代謝，藥物從載體上釋放下來，作用在相應的靶點上，發(fā)揮藥效[8-9]。游寵昭等[10]設計一種將抗腫瘤藥物阿霉素(DOX)連接到TPGS上的pH敏感型前藥TPGS-CH=N-DOX，該結(jié)構在弱堿性環(huán)境中穩(wěn)定存在，在酸性環(huán)境中迅速降解。與PEG化的脂質(zhì)混合后可提高載藥量與生物利用度，延長藥物在血液中循環(huán)時間與靶向轉(zhuǎn)運。Mi等[11]將TPGS與抗癌藥物順鉑偶聯(lián)制成TPGS的聚合物——順鉑偶聯(lián)膠束，該膠束提高了順鉑的藥效，同時還降低了其在腫瘤細胞中的毒副作用。Jin等[12]采用薄膜分散法制備了負載布林唑胺(Brz)的TPGS納米脂質(zhì)體(T-LPs/Brz)。結(jié)果表明，與正常布林唑胺脂質(zhì)體(LPs/Brz)相比，T-LPs/Brz表現(xiàn)出明顯的緩釋作用。除此之外，T-LPs/Brz還增強了Brz的跨角膜轉(zhuǎn)運，增加了藥物的吸收。

1.3抑制P糖蛋白

P糖蛋白(permeabilityglycoprotein，P-gp)是一種依賴ATP的跨膜糖蛋白，具有外排“藥泵”的功能。在ATP提供能量的前提下，P-gp作為載體能夠逆濃度梯度將細胞內(nèi)的藥物轉(zhuǎn)運到細胞外，降低藥物在細胞內(nèi)的濃度，其過度表達是癌細胞獲得耐藥性的重要因素。因此，抑制P-gp活性有可能提高產(chǎn)生多重耐藥腫瘤的抗癌藥物藥效[13-14]。Dintaman等[15]證實了TPGS是一個有效的P-gp抑制劑，在使用較低濃度的TPGS即可與P-gp相互作用，發(fā)揮阻止P-gp介導的藥物耐藥和轉(zhuǎn)運的作用。該作者還使用NIH3T3細胞和人類MDRIcDNA轉(zhuǎn)染的NIH3T3細胞(G185)對多種抗癌藥物的細胞毒性進行考察。結(jié)果表明，G185細胞抵抗抗癌藥物的細胞毒性遠高于NIH3T3細胞，即加入TPGS可以明顯提高抗癌藥物對存在P-gp的G185細胞的細胞毒性，而不存在P-gp的NIH3T3細胞沒有影響。

2TPGS在醫(yī)藥方面的應用

2.1TPGS在青光眼治療中的應用

目前臨床上治療眼部疾病最常用的劑型是滴眼液，但其有從眼表面流失快、吸收時間短、生物利用度低等缺點。TPGS納米粒、膠束、脂質(zhì)體等新型給藥系統(tǒng)能夠明顯地提高藥物在眼部的生物利用率，降低藥物的不良反應，在臨床上具有良好的應用前景。

姜黃素是從植物中提取的一種天然產(chǎn)物，具有良好的抗炎、抗氧化等特性[16]，但因其不溶于水和生物利用率低等因素限制其在臨床中的應用。Davis等[7]制備姜黃素-TPGS/PluronicF127納米藥粒，提高了姜黃素的水溶性和生物利用度，并通過細胞和動物實驗顯示姜黃素-TPGS/PluronicF127納米藥粒能夠減少谷氨酸和缺氧誘導的視網(wǎng)膜細胞損傷，具有保護視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的作用。Jin等[12]采用薄膜分散法制備了負載Brz的TPGS納米脂質(zhì)體，發(fā)現(xiàn)TPGS修飾納米脂質(zhì)體可以增強Brz的跨角膜轉(zhuǎn)運，延長Brz在角膜停留的時間，是治療青光眼一種較有前途的眼部遞送載體。藥效學研究表明，給藥后T-LPs/Brz保持有效眼壓從3h提升至11h，而Brz-Sus和LPs/Brz則分別從3h提升至6h和8h。初步安全性評價表明T-LPs/Brz無明顯副作用，具體來說沒有角膜損傷和眼睛刺激，比Brz單純給藥有更好的效果。

2.2TPGS在癌癥治療中的應用

甘草次酸(glycyrrhetinicacid，GA)是甘草中的主要有效成分，在肝細胞中有較多的GA結(jié)合位點，因此GA具有較高的親和性[17]，可作為配體加入。Zhu等[18]初步研究了用TPGS制備的GA聚合物膠束(TGAPMs)可以促進依托泊苷向肝癌細胞傳遞。同時，TPGS作為P-gp抑制劑，可以逆轉(zhuǎn)肝癌細胞的多藥耐藥性。研究結(jié)果顯示，TGAPMs在腫瘤部位表現(xiàn)出較高的細胞攝取和選擇性聚集，表明TGAPMs具有良好的腫瘤靶向性，可以提高藥物在腫瘤細胞的濃度，能夠更有效的殺死腫瘤細胞，實驗表明TGAPMs有作為靶向藥物傳遞系統(tǒng)用于肝癌治療的潛力。

多項研究表明，與正常細胞相比，腫瘤細胞內(nèi)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體表達明顯升高[19-20]，因此轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的表達程度與腫瘤的分級和分期密切相關[21]。多西他賽又稱多烯紫杉醇，能夠破壞腫瘤細胞的有絲分裂，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[22]。吐溫80是常用的增溶劑，但其靜脈給藥后容易引起嚴重過敏、神經(jīng)毒性等不良反應[23]。而TPGS作為增溶劑安全無毒，同時具備較小的粒徑與較高的藥物封裝率，可以提高藥物的釋放速度[24]，是非常優(yōu)秀的藥物載體輔料。Poornima等[25]利用TPGS制備了負載多烯紫杉醇的TPGS(TPGS-chitosan)納米粒子轉(zhuǎn)鐵蛋白。體外實驗表明，多西他賽轉(zhuǎn)鐵蛋白受體TPGS-殼聚糖納米粒明顯增強細胞攝取率和細胞毒性，可以較好地改善臨床應用的藥代動力學。

槲皮素具有較好的抗癌作用，但同樣因其生物利用度低、水溶性差、半衰期短等問題，使其在臨床使用上受到了限制。Dajas等[26]用槲皮素與TPGS為共穩(wěn)定劑制成納米懸浮液，證明該納米懸浮液可以有效地逆轉(zhuǎn)p-gp過度表達的人乳腺癌細胞，抵抗乳腺癌細胞所產(chǎn)生的多藥耐藥性，提高藥物到達乳腺癌細胞的藥量，提高藥物的生物利用度，具有一定的開發(fā)前景。

丹參酮ⅡA(TanshinoneⅡA，TAN)在治療肝癌、胃癌和乳腺癌方面有顯著療效[27]，但因其高脂性、低細胞攝取和低生物利用度等特點，在抗癌治療中的臨床應用較少。為了提高TAN的抗癌效果和生物利用度，Zhang等[28]開發(fā)了由TPGS-g-PLGA共聚物和PluronicF68組成的混合膠束系統(tǒng)。采用中心復合設計/響應面法優(yōu)化的薄膜水合技術，將TAN封裝在TPGS-g-PLGA/PluronicF68混合膠束中。研究表明，TAN負載的混合膠束高度穩(wěn)定，并在體外實現(xiàn)了藥物的持續(xù)釋放。與游離TAN相比，TAN混合膠束對人肝癌HepG2細胞具有更高的細胞毒性和促凋亡作用。TAN膠束對促凋亡作用的顯著增強可通過增加染色體凝聚、線粒體膜電位缺失、細胞凋亡以及胱天蛋白酶-3和多腺苷二磷酸核糖聚合酶的斷裂來證明。此外，藥代動力學研究表明，TAN混合膠束顯著延長了大鼠體內(nèi)的循環(huán)時間，并提高了TAN的生物利用度。這些結(jié)果表明，負載TAN的TPGS-g-PLGA/F68混合膠束是一種有效治療癌癥的方法，對于應用于臨床有巨大的潛力。

柚皮素(naringenin，NAR)是一種類黃酮，主要存在于柑橘類水果中，具有廣泛的藥理特性。然而，盡管NAR具有極大的治療潛力，但由于其水溶性低、跨生物膜轉(zhuǎn)運效率低，導致腫瘤部位的生物利用度低，其臨床應用受到阻礙。Rajamani等[29]將TPGS作為共穩(wěn)定劑通過高壓均質(zhì)方法制備柚皮素納米懸浮液(NARNS)，隨后進一步評估了TPGS包被的NARNS逆轉(zhuǎn)過度表達P-gp的MCF-7人乳腺癌細胞系和動物模型耐藥性的能力。MTT結(jié)果顯示NARNS對MCF-7細胞的細胞毒作用高于游離NAR