塞來(lái)昔布GI安全性PPT3-29

全胃腸道安全優(yōu)勢(shì)鎮(zhèn)痛安心之選

-陳小紅目錄選擇性COX-2抑制劑的出現(xiàn)是歷史的進(jìn)步NSAIDs百年歷程非選擇性NSAIDs相關(guān)胃腸道損害理性評(píng)估選擇性COX-2抑制劑的安全性塞來(lái)昔布上消化道安全性塞來(lái)昔布下消化道安全性塞來(lái)昔布經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)小結(jié)選擇性COX-2抑制劑的出現(xiàn)是歷史的進(jìn)步NSAIDs兼?zhèn)滏?zhèn)痛抗炎作用

臨床應(yīng)用廣泛NSAIDs多數(shù)兼具解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，用于發(fā)熱、疼痛和炎癥的對(duì)癥治療1全球每天服用此類藥物的患者達(dá)3400萬(wàn)1在我國(guó)，是僅次于抗感染藥物的第二大類藥物1對(duì)乙酰氨基酚NSAIDs(除對(duì)乙酰氨基酚)臨床常用鎮(zhèn)痛藥物2鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛阿片類藥物鎮(zhèn)痛+抗炎徐建國(guó)等，《疼痛藥物治療學(xué)》，2007:132-133孫燕等，《麻醉藥品臨床使用與規(guī)范化管理培訓(xùn)教材》，2004:28-29消化道不良反應(yīng)成為困擾非選擇性NSAIDs臨床應(yīng)用的主要問題科學(xué)家成功克隆環(huán)氧酶COX-1的同工酶COX-21世界第一個(gè)NSAIDs阿司匹林誕生1西樂葆?獲SFDA批準(zhǔn)在中國(guó)上市塞來(lái)昔布：目前FDA唯一批準(zhǔn)使用的選擇性COX-2抑制劑2挑戰(zhàn)非選擇性NSAIDs胃腸損傷的百年難題1全球第一個(gè)選擇性COX-2抑制劑--西樂葆?(塞來(lái)昔布)獲FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市1NSAIDs紛紛面世，包括布洛芬、吲哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、萘丁美酮等1特耐(帕瑞昔布鈉)：全球第一種注射用選擇性COX-2抑制劑中國(guó)上市，適用于手術(shù)后疼痛的短期治療31899年1960’-1999年1990’-初2001年徐建國(guó)等，疼痛藥物治療學(xué)，2007：131，156RecommendationsforUseofSelectiveandNonselectiveNonsteroidalAntiinflammatoryDrugs:AnAmericanCollegeofRheumatologyWhitePaper.2008:1058-1073DirkO.Stichtenoth,etal.Drugs.2003;63(1):33-452008年NSAIDs百年歷程非選擇性NSAIDs相關(guān)胃腸道損害非選擇性NSAIDs顯著增加

GI不良事件發(fā)生率上消化道出血(UGIB)發(fā)生率顯著增高3.2倍下消化道出血(UGIB)發(fā)生率顯著增高2.6倍已校正協(xié)變量包括：年齡、種族和性別。因?yàn)槟承┗颊呖赡芡瑫r(shí)服用NSAIDs和阿司匹林，所以GI不良事件發(fā)生率并不等于UGIB和LGIB發(fā)生率的相加。數(shù)據(jù)顯示，UBIG發(fā)生率略高于LGIB，但并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.314)。1.LaineL.JCardiovascPharmacol2006;47Suppl1:S60-66.2.WilcoxCMetal.DigDisSci1997;42:990-997.NSAIDs相關(guān)胃腸道高危因素胃腸道高危因素1高齡(≥65歲)1上消化道潰瘍、出血病史1長(zhǎng)期或大量應(yīng)用NSAIDs1使用抗凝藥、糖皮質(zhì)激素2幽門螺桿菌感染2酗酒史1高危因素的危害高齡人群中40%的胃潰瘍及25%的十二指腸潰瘍與NSAIDs和/或阿司匹林使用有關(guān)3有消化道潰瘍史、出血史的患者發(fā)生消化道不良事件的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)此類病史患者的2.3、2.6倍4NSAIDs和糖皮質(zhì)激素(>10mg/d)聯(lián)合使用較單用NSAIDs消化道潰瘍發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加4倍4服用抗凝藥物的高齡人群，使用NSAIDs可使因出血性潰瘍而入院的風(fēng)險(xiǎn)增加12.7倍4中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)。中華骨科雜志，2008(28)1:78-81/clinicalpractice/gasthepAlbertoPilotto.BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology2004(18):S73–81LORENLAINE.GASTROENTEROLOGY2001;120:594–606非選擇性NSAIDs消化道損害特點(diǎn):1早2高3危害一早—發(fā)生早：健康人服用萘普生1周，即有19%的患者出現(xiàn)鏡下胃潰瘍1健康人服用雙氯芬酸2周，即有75%的患者出現(xiàn)小腸損傷3胃潰瘍2小腸損傷2SimonLS,etal.ArthritisRheum.1998;41:1591-1602.圖片由北京協(xié)和醫(yī)院消化科醫(yī)生郭樹彬提供.Gastroenterology.2005May;128(5):1172-8非選擇性NSAIDs消化道損害特點(diǎn):1早2高3危害二高—發(fā)生率高：消化不良平均發(fā)生率為10-12%，最高可達(dá)50%1服用2個(gè)月以上非選擇性NSAIDs，平均鏡下胃潰瘍發(fā)生率為21%2三危害—隱匿性強(qiáng)，后果嚴(yán)重：美國(guó)1997年ARAMIS研究因不良反應(yīng)入院的患者中，81%在嚴(yán)重發(fā)作前沒有征兆3美國(guó)每年約有16500人死于非選擇性NSAIDs相關(guān)并發(fā)癥3服用非選擇性NSAIDs的患者，每年胃腸道事件相關(guān)的死亡率：OA-0.1%；RA-0.2%3

SinghandRosenRamey.JRheumatolSuppl.1998;51:8-16.TramèrMRetal.Pain.2000;85:169-182.SinghG,etal.TheJournalRheumatology1999;Vol26(56):18-2458%42%19%81%無(wú)前驅(qū)癥狀有前驅(qū)癥狀消化性潰瘍1嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥*2Armstrong,Blower.Gut.1987;28:527-532;Singhetal.ArchInternMed.1996;156:1530-1536.服用非選擇性NSAIDs后引發(fā)嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥，

81%發(fā)病前沒有征兆*嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥包括：上/下消化道出血、癥狀性胃炎、潰瘍、胃幽門梗阻和導(dǎo)致住院的嚴(yán)重不良反應(yīng)(胃痛和/或消化不良、惡心、嘔吐、腹瀉)TramèrMRetal.Pain.2000;85:169-182.SchafferDetal.MedJAust2006;185:501-506.ShiWetal.ClinDrugInvestig2004;24:89-101.非選擇性NSAIDs服用2個(gè)月以上的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)15名患者中有1人發(fā)生內(nèi)窺鏡下潰瘍68名患者中有1人發(fā)生癥狀性潰瘍145名患者中有1人發(fā)生出血性潰瘍1200名患者中有1人死于出血性潰瘍非選擇性NSAIDs的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)非選擇性NSAIDs可在服用數(shù)月內(nèi)顯著增加嚴(yán)重胃腸道不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其高風(fēng)險(xiǎn)在整個(gè)治療過程可持續(xù)存在2藥物的不良反應(yīng)及停藥多于治療早期出現(xiàn)3理性評(píng)估塞來(lái)昔布的消化道安全性上消化道安全性塞來(lái)昔布

—FDA批準(zhǔn)的全球第一個(gè)選擇性COX-2抑制劑

獨(dú)特作用機(jī)制成就卓越品質(zhì)塞來(lái)昔布治療劑量下選擇性抑制COX-2，不抑制COX-1的生理功能徐建國(guó)等，《疼痛藥物治療學(xué)》,2007:132,154,156一項(xiàng)針對(duì)亞洲人群的研究，塞來(lái)昔布胃腸道潰瘍發(fā)生率與安慰劑相似胃腸道潰瘍發(fā)生率發(fā)生率(%)塞來(lái)昔布(n=463)安慰劑(n=473)一項(xiàng)一般人群的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，納入936例患者，評(píng)估長(zhǎng)期服用塞來(lái)昔布(n=463)或安慰劑(n=473)的胃腸道與心血管風(fēng)險(xiǎn)。優(yōu)勢(shì)比(oddsradio)=1.13，95%CI=0.58-2.19vs安慰劑。FengGSetal.WorldJGastroenterol2008;14:4535-4539.非選擇性NSAIDs相關(guān)上消化道潰瘍發(fā)生率與應(yīng)用非選擇性NSAIDs相關(guān)的內(nèi)鏡下胃腸道損傷調(diào)查，評(píng)估了RA或OA患者的上消化道潰瘍發(fā)病率。患者在此前6個(gè)月內(nèi)持續(xù)服用非選擇性NSAIDs，或因消化道不良事件而不能耐受繼續(xù)應(yīng)用非選擇性NSAIDs，或疑似NSAIDs相關(guān)胃十二指腸損傷。有顯著意義的損傷被定義為“10處以上的侵蝕、滲出或出血、潰瘍等”。CheatumDEetal.ClinTher1999;21:992-1003.SinghGetal.AmJMed2006;119:255-266.對(duì)比非選擇性NSAIDs，塞來(lái)昔布顯著降低OA患者潰瘍并發(fā)癥發(fā)生率約7倍NSAIDs相關(guān)嚴(yán)重上消化道不良事件發(fā)生率潰瘍發(fā)生率/100患者年非選擇性NSAIDs(雙氯芬酸50mgBID/萘普生500mgBID)塞來(lái)昔布(100mgBID/200mgBID)*p=0.008vs.非選擇性NSAIDs塞來(lái)昔布對(duì)比非選擇性NSAIDs顯著降低潰瘍并發(fā)癥發(fā)生率一項(xiàng)多中心、多國(guó)家、隨機(jī)、雙盲、活性藥物對(duì)照研究，納入來(lái)自39個(gè)國(guó)家的13,194例OA患者，分別接受塞來(lái)昔布100mgBID(n=4393)，塞來(lái)昔布200mgBID(n=4407)，萘普生500mgBID(n=905)，雙氯芬酸50mgBID(n=3489)治療。優(yōu)勢(shì)比(oddsradio)：7.02(95%CI1.46-33.80)，評(píng)估塞來(lái)昔布與非選擇性NSAIDs的療效和上消化道安全性。塞來(lái)昔布對(duì)比非選擇性NSAIDs上消化道

并發(fā)癥發(fā)生率更低上消化道并發(fā)癥加上癥狀性潰瘍的發(fā)生率(%)SilversteinFEetal.JAMA2000:284:1247-1255.塞來(lái)昔布400mgBID(n=3987)非選擇性NSAIDs組*(n=3981)*非選擇性NSAIDs包括：布洛芬800mgTID；雙氯芬酸75mgBID**p=0.02vs非選擇性NSAIDs一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)對(duì)照研究(CLASS研究)，納入年齡≥18歲、診斷為OA/RA3個(gè)月以上的7968例患者，隨機(jī)分為塞來(lái)昔布組400mgBID(n=3,987)，雙氯芬酸組75mgBID(n=1,996)，布洛芬組800mgTID(n=1,985)。研究時(shí)間為1998.9-2000.3。SilversteinFEetal.JAMA2000;284:1247-1255.*p=0.02vs非選擇性NSAIDs塞來(lái)昔布(n=3987)非選擇性NSAIDs**(n=3981)癥狀性消化道潰瘍發(fā)生率未同時(shí)服用阿司匹林對(duì)比非選擇性NSAIDs，塞來(lái)昔布用于未同時(shí)服用阿司匹林的患者具有更優(yōu)的消化道安全性用于同時(shí)服用阿司匹林的患者具有相似的消化道安全性同時(shí)服用阿司匹林***非選擇性NSAIDs包括：布洛芬800mgTID；雙氯芬酸75mgBID一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)對(duì)照研究(CLASS研究)，納入年齡≥18歲、診斷為OA/RA3個(gè)月以上的7968例患者，隨機(jī)分為塞來(lái)昔布組400mgBID(n=3,987)，雙氯芬酸組75mgBID(n=1,996)，布洛芬組800mgTID(n=1,985)。研究時(shí)間為1998.9-2000.3。癥狀性消化道潰瘍發(fā)生率服用塞來(lái)昔布的患者與雙氯芬酸+奧美拉唑聯(lián)合用藥患者的潰瘍性出血復(fù)發(fā)率相似為期6個(gè)月的潰瘍性出血復(fù)發(fā)率評(píng)估潰瘍性出血復(fù)發(fā)率(%)塞來(lái)昔布200mgBID(n=144)雙氯芬酸75mgBID+奧美拉唑20mgQD(n=143)一項(xiàng)為期6個(gè)月的前瞻性、隨機(jī)、雙盲研究，納入287例患者，評(píng)估具有出血高危因素患者服用塞來(lái)昔布(n=144)與雙氯芬酸+奧美拉唑(n=143)聯(lián)合給藥的潰瘍性出血的復(fù)發(fā)率。以下數(shù)據(jù)為平均值(95%置信區(qū)間[CI])。ChanFKetal.NEnglJMed2002;347:2104-2110.塞來(lái)昔布治療急性踝扭傷的上消化道不良事件發(fā)生率低于雙氯芬酸緩釋劑上消化道不良事件發(fā)生率發(fā)生率(%)塞來(lái)昔布200mgBID(n=189)雙氯芬酸緩釋劑75mgBID(n=181)一項(xiàng)為期7天的多中心、隨機(jī)、雙盲、平行研究，納入370例1-2度急性踝扭傷亞洲患者，在發(fā)病48小時(shí)內(nèi)接受藥物治療，隨機(jī)分為兩組：塞來(lái)昔布組(n=189)首劑400mg，隨后200mg，每日2次；雙氯芬酸緩釋劑組(n=181)，口服75mg，每日2次；評(píng)估塞來(lái)昔布與雙氯芬酸緩釋劑的上消化道安全性1。NadarajahAetal.SingaporeMedJ2006;47:534-542.踝部扭傷的治療和護(hù)理，國(guó)外醫(yī)學(xué)護(hù)理學(xué)分冊(cè)，2002年第21卷第3期注：依據(jù)踝部體檢結(jié)果特別是承重能力，可將踝扭傷按其嚴(yán)重程度分為I～I(xiàn)I級(jí)。I級(jí)踝扭傷是韌帶的過度牽張，投有任何撕裂，踝關(guān)節(jié)保持相對(duì)穩(wěn)定。I級(jí)踝扭傷是韌帶或韌帶群的某種撕裂，從而導(dǎo)致不同程度的關(guān)節(jié)不穩(wěn)。II級(jí)踝扭傷是踝部的嚴(yán)重受傷，包括一處或多處韌帶的完全斷裂，周圍骨質(zhì)可能碎裂，整個(gè)關(guān)節(jié)不穩(wěn)定2。理性評(píng)估塞來(lái)昔布的消化道安全性下消化道安全性與NSIADs有關(guān)的下消化道不良事件發(fā)生率AngelLanas,etal.GastroenterolClinNorthAm.2009Jun;38(2):333-52.下消化道不良事件發(fā)生率(%)腸滲透性增強(qiáng)44-70腸炎60-70消化道出血與貧血30吸收不良40-70蛋白丟失10粘膜潰瘍30-40并發(fā)癥住院治療0.3-0.9小腸隔膜<1選擇性COX-2抑制劑對(duì)比ns-NSAIDs具有

更好的下消化道安全性AngelLanas,etal.GastroenterolClinNorthAm.2009Jun;38(2):333-52.研究顯示，選擇性COX-2抑制劑短期應(yīng)用不會(huì)影響粘膜滲透性，并且可顯著降低下消化道不良事件發(fā)生率約50%研究顯示，萘普生顯著影響胃粘膜滲透性萘普生、吲哚美辛、美洛昔康顯著影響小腸滲透性塞來(lái)昔布不影響胃、小腸、結(jié)腸粘膜滲透性膠囊內(nèi)窺鏡顯示，選擇性COX-2抑制劑應(yīng)用于健康受試者，下消化道安全性>ns-NSAIDs+PPI治療2周后，應(yīng)用塞來(lái)昔布患者小腸粘膜損傷平均數(shù)量對(duì)比萘普生+奧美拉唑下降9倍每例患者小腸粘膜損傷數(shù)量**p<0.001萘普生/奧美拉唑vs安慰劑?p<0.001塞來(lái)昔布vs萘普生/奧美拉唑?p=0.04塞來(lái)昔布vs安慰劑萘普生500mgBID+奧美拉唑20mgQD(n=111)塞來(lái)昔布200mgBID(n=115)安慰劑(n=113)9倍GoldsteinJLetal.ClinGastroenterolHepatol2005;3:133-141.小腸粘膜損傷平均數(shù)量一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心研究，納入365例健康受試者，經(jīng)膠囊內(nèi)窺鏡檢測(cè)并記錄為基線水平，隨后隨機(jī)接受塞來(lái)昔布200mgBID(n=120),萘普生500mgBID+奧美拉唑20mgQD(n=118)或安慰劑(n=118)治療2周，評(píng)估塞來(lái)昔布對(duì)比萘普生+奧美拉唑用于健康受試者的小腸粘膜損傷發(fā)生率。??塞來(lái)昔布血色素下降≥20g/L不良事件發(fā)生率顯著低于非選擇性NSAIDs血色素下降≥20g/L不良事件發(fā)生率(%)非選擇NSAIDs*塞來(lái)昔布200-400mg一項(xiàng)薈萃分析，包括31項(xiàng)研究，納入39605例患者，旨在通過該分析增進(jìn)對(duì)塞來(lái)昔布治療OA或RA不良事件的了解。評(píng)估終點(diǎn)：停藥，內(nèi)窺鏡可見潰瘍，胃腸道