他汀治療的新進(jìn)展與新思考1

他汀治療的新進(jìn)展與新思考全因死亡CHD死亡CV事件發(fā)生率中間替代指標(biāo)（斑塊、頸動(dòng)脈中膜變化等）血脂等生化指標(biāo)水平變化CVD死亡循證醫(yī)學(xué)療效等級(jí)水平他汀治療的新進(jìn)展與新思考他汀長(zhǎng)期治療調(diào)脂作用的類效應(yīng)他汀短期治療抗炎作用的新證據(jù)選擇他汀治療的新思考他汀代謝與副作用總結(jié)他汀24年的輝煌歷程

1987年

洛伐他汀

1988年

辛伐他汀

1989年

普伐他汀

1993年

氟伐他汀

1997年

阿托伐他汀

2003年

瑞舒伐他汀匹伐他汀

2009年普伐他汀上市20周年

2011年他汀上市24周年他汀16年循證醫(yī)學(xué)歷程

一級(jí)預(yù)防95年WOSCOPS98年TexCAPS26312225375.03.8與對(duì)照組無差異ShepherdJetal.NEnglJMed1995:333:1301-1307DownsJRetal.JAMA1998”279:1615-1621LDL-C基線(mmol/l)LDL-C較基線變化(%)心血管事件總死亡率變化(%)2006年MEGA4.051833與對(duì)照組無差異他汀14年循證醫(yī)學(xué)歷程

二級(jí)預(yù)防01年MIRACLE96年CARE02年HPS02年LIPS94年4S

98年LIPIDLDL-C基線（mmol/l)LDL-C較對(duì)照組變化(%)心血管事件變化(%)總死亡率變化(%)4.743534303.6628249(無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）3.92524223.225216與對(duì)照組無明顯差異4.743527133.43242231

(無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）PedersenTRetal.Lancet1994;344(8934):1383-1389SacksFMetal.NEnglJMed1996;335(14):1001-1009LIPIDStudyGroup.NEnglJMed1998;339:1349-1357SchwartzGGetal.JAMA2001;285(13):1711-1718HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet2002;360(9326):7-22SerruysPWetal.JAMA2002;287(24):3215-3222他汀類藥物降低1mmol/LLDL-C時(shí)，使1年心血管事件減少的數(shù)量主要冠脈事件50%40%30%20%10%0%0.5

(19)1.0

(38)1.5

(58)2.0

(77)-10%主要血管事件LDL-C的降低

mmol/L(mg/dL)LDL-C降低

mmol/L(mg/dL)50%40%30%20%10%0%0.5

(19)1.0

(38)1.5

(58)2.0

(77)-10%23%21%Lancet.2005Oct8;366(9493):1267-78隨著使用時(shí)間延長(zhǎng)，他汀的作用增加試驗(yàn)中的年份

%危險(xiǎn)降低第一年11第二年24第三到第五年33第六年及之后36BMJ2003;326:142358個(gè)臨床試驗(yàn),76,359例接受他汀類藥物治療,71,962例對(duì)照,分別有5440和

7102個(gè)事件停用藥物對(duì)心梗后死亡率的影響+82%+96%+186%阿司匹林倍他樂克他汀死亡率增加Ho,P.M.etal.ArchInternMed2006;166:1842缺血性卒中時(shí)，停用他汀類藥物危險(xiǎn)增加單側(cè)缺血性卒中前，長(zhǎng)期接受他汀類藥物治療的89例患者入院后隨機(jī)分為停用他汀類藥物3天,或阿托伐他汀

20mg/d+4.66+8.37死亡或不能自理早期神經(jīng)功能惡化P<0.001增加的倍數(shù)Neurology2007;69:904+36.6mL梗死面積1278例,TIA或微小梗塞的處于復(fù)發(fā)卒中早期的患者首次處方距發(fā)病時(shí)間的中位數(shù)緊急治療組:1天非緊急治療組:20天Lancet.2007Oct20;370(9596):1432-42對(duì)TIA和微小梗塞的緊急干預(yù)對(duì)早期復(fù)發(fā)的卒中的影響(EXPRESS)復(fù)發(fā)卒中的風(fēng)險(xiǎn)80%Lancet.2007Oct20;370(9596):1432-42WOSCOPS的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果試驗(yàn)終止延長(zhǎng)的

F/U12%19%27%25%P=0.03P=0.01P<0.001P<0.001NEnglJMed2007;357:1477總死亡心血管死亡心血管病死亡+非致死性心梗冠心病死亡+住院.他汀治療的新進(jìn)展與新思考他汀長(zhǎng)期治療調(diào)脂作用的類效應(yīng)他汀短期治療抗炎作用的新證據(jù)選擇他汀治療的新思考他汀代謝與副作用總結(jié)JUPITERDECREASEPRINCEJUPITER研究設(shè)計(jì)所有入選人群男性≥60歲，均無心血管疾病史。LDL-C＜130mg/l，CRP≥2.0mg/l，中位隨訪時(shí)間1.9年，最長(zhǎng)5年。主要終點(diǎn)：第一次心血管事件的發(fā)生心血管事件：非致死性心梗、非致死性卒中、不穩(wěn)定型心絞痛入院治療、動(dòng)脈血運(yùn)重建、心源性死亡次要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)各事件的比率，任何原因死亡17802人入組瑞舒伐他汀20mg/日安慰劑PaulMRidkeretal.TheNewEnglandJournalofMedicine2008;359:2195-2207.JUPIRTER研究結(jié)果瑞舒伐他汀主要終點(diǎn)事件較安慰劑減少47%，心梗減少54%，卒中減少48%，并且總死亡率減少20%。危險(xiǎn)比危險(xiǎn)比95%CIP值心梗、卒中、任何原因死亡聯(lián)合終點(diǎn)心梗卒中任何原因死亡OR=0.53(95%CI,0.40-0.69)<0.00001OR=0.46(95%CI,0.30-0.70)0.0002OR=0.52(95%CI,0.34-0.79)0.002OR=0.80(95%CI,0.67-0.97)0.02●●●●0.000.200.400.600.801.001.20支持瑞舒伐他汀支持安慰劑PaulMRidkeretal.TheNewEnglandJournalofMedicine2008;359:2195-2207.JUPITER研究結(jié)論對(duì)于那些表面健康、血脂水平正常，但CRP增高的人群，他汀治療可以使他們獲益。他汀的抗炎作用可能是減少心腦血管事件的機(jī)制之一。2DECREACEⅢ研究背景圍手術(shù)期事件高發(fā)，圍手術(shù)期心源性死亡高達(dá)2%回顧性研究提示圍手術(shù)期應(yīng)用他汀可以減少心臟事件●OR=0.71(95%CI,0.67-0.75)OR=0.81(95%CI,0.70-0.95)OR=0.68(95%CI,0.64-0.72)●●所用降脂藥77082人非他汀類降脂藥他汀70159人0.55

0.700.851.001.15支持降脂治療支持不用降脂藥PterKetal.JAMA2004;291:2092-99.危險(xiǎn)比危險(xiǎn)比95%CI497名患者、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究。所有患者入選時(shí)均未應(yīng)用他汀主要終點(diǎn)：術(shù)后30天內(nèi)發(fā)生心肌缺血次要終點(diǎn)：術(shù)后30天內(nèi)心血管死亡與非致死性心梗聯(lián)合發(fā)生率DECREACEⅢ研究設(shè)計(jì)入選患者隨機(jī)分為氟伐他汀80mg/日+β阻滯劑安慰劑+β阻滯劑中位37天手術(shù)至少一個(gè)月氟伐他汀80mg/日+β阻滯劑安慰劑+β阻滯劑PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2008;September1,2008;Munich,Germany.DECREACEⅢ研究結(jié)果251510502005101520253047%安慰劑47/247(18.9%）氟伐他汀47/247(18.9%）手術(shù)后天數(shù)PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2008;September1,2008;Munich,Germany.術(shù)后30天內(nèi)心肌缺血發(fā)生率%1596301205101520253052%手術(shù)后天數(shù)DECREACEⅢ研究結(jié)果：次要終點(diǎn)心源性死亡和非致死性心梗發(fā)生率率%心血管死亡與非致死性心梗聯(lián)合發(fā)生率安慰劑25/247(10.1%)氟伐他汀12/250(4.8%)p=0.039PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2008;September1,2008;Munich,Germany.DECREACEⅢ研究結(jié)果：炎癥因子變化氟伐他汀顯著降低高敏C反應(yīng)蛋白和白介素--6

較基線變化率（%）50-5-10-15-20-25-30-35-21%

3%高敏C反應(yīng)蛋白

白介素-6-33%-4%P<0.001P<0.001

氟伐他汀80mg/d(n=250)安慰劑(n=247)PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2008;September1,2008;Munich,GermanyDECREASEIII中，氟伐他汀顯著降低心肌缺血事件的發(fā)生率和心血管死亡與非致死性心梗聯(lián)合發(fā)生率。DECREACEⅢ研究結(jié)論氟伐他汀降低hs--CRP和IL--6的降脂外作用是心血管終點(diǎn)事件減少的主要原因之一。PRINCE研究設(shè)計(jì)3388病人一級(jí)預(yù)防：2013病人（平均年齡56.8歲，男性57.7%，TC231mg/dl）（5.98mmol/L)二級(jí)預(yù)防（有MI、中風(fēng)或血管成形術(shù)史）：1375病人（平均年齡68.9歲，男性68.5%TC209mg/dl）(5.41mmol/L)隨機(jī)、雙盲999病人安慰劑1014病人普伐他汀40mg/天1375病人普伐他汀40mg/天研究時(shí)間為24周開放性研究hs-CRP水平迅速顯著降低

5

0-5-10-15-20Hs-CRP變化（%）■■●●●●●01224周●一級(jí)預(yù)防（普伐他汀40mg）●二級(jí)預(yù)防■一級(jí)預(yù)防（安慰劑）血脂水平CRP變化安慰劑組（mg/dL)普伐他汀組（mg/dL)P值TG≥1600.006-0.026<0.02TG＜160-0.001-0.013<0.02HDL-C≥350.006-0.014<0.02HDL-C＜35-0.008-0.029<0.02LDL-C≥1600.001-0.026<0.02LDL-C＜1600.003-0.019<0.02hs-CRP改變與血脂基線狀況無關(guān)與安慰劑相比，普伐他汀40mg組的hs-CRP顯著降低（所有的P<0.02)，而hs-CRP變化與TG、HDL-C、LDL-C基線水平無關(guān)。普伐他汀具有快速抗炎的作用普伐他汀在一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防中的抗炎作用是相似的普伐他汀降低hs-CRP的作用與血脂基線水平無關(guān)。PRINCE研究結(jié)論他汀治療的新進(jìn)展與新思考他汀長(zhǎng)期治療調(diào)脂作用的類效應(yīng)他汀短期治療抗炎作用的新證據(jù)選擇他汀治療的新思考他汀代謝與副作用總結(jié)中國成人血脂異常防治指南

2007年5月正式公布冠心病調(diào)脂治療的首要目標(biāo)——降低LDLC!降低膽固醇的首選——他?。∵^去幾年我國的醫(yī)療人員已進(jìn)行了不少努力來推動(dòng)血脂異常的防治，取得一定的成績(jī)。但總體說來還不夠，一是強(qiáng)調(diào)生活方式改變?yōu)榛A(chǔ)治療還有待強(qiáng)化；二是藥物治療，尤其他汀類治療的面還不夠廣，治療不夠充分，達(dá)標(biāo)的概念理解還不夠深。血脂異常的治療原則分型調(diào)脂，分層達(dá)標(biāo)，將血脂和炎癥標(biāo)志物控制在合適靶目標(biāo)水平綜合處理各種心腦血管危險(xiǎn)因素，防治心腦腎血管粥樣硬化事件改變不良的生活方式是調(diào)脂治療的基礎(chǔ)，必須強(qiáng)化科學(xué)飲食和運(yùn)動(dòng)提高生存率和生活質(zhì)量 重視達(dá)標(biāo)—

不同危險(xiǎn)度藥物治療開始值和達(dá)標(biāo)值危險(xiǎn)等級(jí)TLC開始（mg/dl)藥物治療開始（mg/dl)治療目標(biāo)值（mg/dl)低危：（10年危險(xiǎn)<5%)LDL-C≥4.1(160)LDL-C≥4.92(190)LDL-C＜4.1(160)中危：（10年危險(xiǎn)5%-10%)LDL-C≥3.4(130)LDL-C≥4.14(160)LDL-C＜3.4(130)高危：冠心病或其等危癥，或10年危險(xiǎn)性10%-15%LDL-C≥2.6(100)LDL-C≥2.59(100)LDL-C＜2.6(100)極高危：急性冠脈綜合征或缺血性心血管病加糖尿病LDL-C≥2.0(80)1.8(70)LDL-C≥2.07(80)LDL-C＜2.0(80)血脂水平為目標(biāo)易損病人為目標(biāo)

調(diào)脂治療觀念的變化篩選需治療的血脂水平只有血脂水平高于正常者獲益從小劑量開始調(diào)整

目標(biāo)是“正?！彼将@益與血脂水平有關(guān)以流行病學(xué)資料為基礎(chǔ)

心血管高危人群血脂基線低者也能獲益從臨床試驗(yàn)證實(shí)的劑量開始目標(biāo)是繼續(xù)維持治療他汀類藥物有獨(dú)立的益處以隨機(jī)臨床試驗(yàn)證據(jù)為基礎(chǔ)他汀治療建議根據(jù)患者的心血管疾病和等危癥、心血管危險(xiǎn)因素、血脂水平?jīng)Q定是否需要用降脂治療。判定治療的目標(biāo)值如需用藥根據(jù)患者血中LDL-C或TC的水平與目標(biāo)值間的差距，考慮是否單用一種他汀類藥物的標(biāo)準(zhǔn)劑量可以達(dá)到治療要求?？蓡嗡幹委焼嗡幹委煵荒苓_(dá)標(biāo)根據(jù)作用強(qiáng)度、安全性、藥物相互作用選擇相應(yīng)的他汀與其它降脂藥物聯(lián)合中國成人血脂異常防治指南制定聯(lián)合委員會(huì).中華心血管病雜志2007；35：390-413.中國門診冠心病患者平均LDL-C水平：3.36mmol/L(130mg/dl)

門診冠心病患者1城市男性城市女性18-44歲>75歲18-44歲>75歲2.731.982.562.093.36中國人群平均LDL-C水平(mmol/L)1冠心病患者目標(biāo)值2.591.胡大一,李覺,中國冠心病患者膽固醇水平篩查及干預(yù)項(xiàng)目報(bào)告,中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào)2007;22(15):152.葉平等,血脂與冠心病的性別差異,解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào),1998,19:26陳舊性心肌梗死23.35降脂達(dá)標(biāo)，所需幅度冠心病患者LDL-C目標(biāo)值<2.6mmol/L(100mg/dl)中國冠心病患者平均LDL-C水平：3.36mmol/L3.36(130)2.59(100)2.07(80)LDL-C目標(biāo)mmol/L(mg/dl)1.中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì).中華心血管病雜志2007;35:390-4192..胡大一,李覺,中國冠心病患者膽固醇水平篩查及干預(yù)項(xiàng)目報(bào)告,中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào)2007;22(15):1523%37%LDL-C值中國冠心病LDL-C平均值

藥物劑量

mg/dLDL降幅%阿托伐他汀10?39洛伐他汀40?31普伐他汀（美百樂鎮(zhèn)）4034辛伐他汀20?35-41氟伐他汀8025-35瑞舒伐他汀5?39-45現(xiàn)有各種他汀標(biāo)準(zhǔn)劑量*GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239標(biāo)準(zhǔn)劑量：降LDL-C達(dá)到30-40%左右所需的劑量所估計(jì)的LDL-C降低幅度是基于美國FDA批準(zhǔn)的各產(chǎn)品的產(chǎn)品說明書?這些藥物可用到最大劑量80mg。在標(biāo)準(zhǔn)劑量之上，劑量加倍可再降低LDL-C6%?對(duì)于瑞舒伐他汀，最大劑量為40毫克；5毫克的療效是在FDA報(bào)告的10毫克療效基礎(chǔ)上減去6%估計(jì)的GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227