百年流感-兒童流感診療策略課件

兒童流感的規(guī)范化診療策略講者：單位：目錄CONTENTS流感的流行病學及病原學兒童是流感的高危人群兒童流感的早期診斷兒童流感的治療及預(yù)防2百年流感史:人類持之以恒的生物“反恐戰(zhàn)”3流感全年都有可能發(fā)病，發(fā)病數(shù)存在季節(jié)波動性，其季節(jié)性呈高度多樣化，既有半年或全年周期性流行，也有全年循環(huán)/sr！ee/Reports?op=vs&path=/WHO_HQ_Reports/G5/PROD/EXT/Influenza%20History+Report+by+Country4每年流感病毒流行優(yōu)勢病毒株亦有所不同：2016~2017年，優(yōu)勢流感病毒株為甲型H1、H3流感病毒株及乙型流感（Yamagata系和Victoria系）病毒株/flumart/Default?ReportNo=75/ag/againfo/programmes/en/empres/H7N9/situation_update.html6流感

— 全球沖擊/mediacentre/factsheets/fs211/en/WHO全球流感每年發(fā)病率：成人5%-10%，兒童20-30%。疾病主要在高危人群（嬰幼兒、老年人或慢性疾病患者）中造成住院和死亡。在世界范圍內(nèi)，每年300萬-500萬嚴重病例，25萬-50萬死亡。7種血清或亞型感染流行性18種H,11種N

18×11＝198種亞型A型流其中H1，H2，H3是人際傳播A型流感病毒的主要亞型哺乳動物(包括人類)及鳥廣為分布，能造成世界流感大流行；感病毒可感染人的禽流感病毒有：H5N1（死亡率高達60%，禽類易感）、類H7N9、H9N2、H7N7、H7N2、H7N3、H5N6、H10N8B型流感病毒結(jié)構(gòu)較A型流感病毒穩(wěn)定，不再分亞型，而分為

Yamagata和Victoria兩大譜系人類及海豹常引起流感局部暴發(fā)，不會引起成世界流感大流行C型流感病毒一般不發(fā)生變異，一般以散發(fā)形式出現(xiàn)，不會導(dǎo)致流行人類及豬以散在形式出現(xiàn)，一般不引起流行D型流感病毒與人流感病毒C有50%相似性可感染豬、牛、雪貂、豚鼠目前對人沒有感染性解密流感病原體

— 流感病毒8目錄CONTENTS流感的流行病學及病原學兒童是流感的高危人群兒童流感的早期診斷兒童流感的治療及預(yù)防9兒童是流感的高發(fā)人群及重癥病例的高危人群[1]兒童流感診斷與治療專家共識（2015年版）.陸權(quán).小兒流行性感冒的流行病學特點和治療進展[J]中華醫(yī)學信息導(dǎo)報.2003,18(23):17.陳慧中.兒童流感的流行病學特點[J].中華兒科雜志.2002,40(11):644-645Mistry

RD,et

al.Pediatrics.2014,134(3):1-7.[1,2][2,3][2,3][1,2]

[4][4]10/flu/weekly/index.htm#S2美國兒童流感死亡率11兒童流感致死原因

— 并發(fā)癥肺炎心肌炎肝功能損害腎臟損害肌肉損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害兒童流感診斷與治療專家共識（2015年版）.肺炎，兒童流感常見并發(fā)癥，在甲型H1N1重癥病例中，約2/3病例出現(xiàn)肺炎流感可合并肝臟損害，多表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶異常肌炎和橫紋肌溶解癥是季節(jié)性流感的并發(fā)癥H11N1重癥病例中有合并心肌炎、心包炎等報道，多發(fā)生于有基礎(chǔ)病的患兒腎臟并發(fā)癥不多見，重癥病例中可出現(xiàn)肌酐水平增高，甚至急性腎炎、腎衰竭重癥病例可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累，表現(xiàn)為腦炎、腦膜炎、Reye綜合征等免疫功能紊亂、低血鉀等電解質(zhì)紊亂其他12哪些流感患兒容易發(fā)生并發(fā)癥？ASPIRIN年齡≤2歲的兒童高危因素病態(tài)肥胖流感危重和死亡病例多發(fā)生與有慢性基礎(chǔ)疾病人群特別是＜5歲的兒童，尤其是＜1歲的嬰兒12

長期接受阿司匹林治療34

患慢性呼吸、心臟、腎臟、肝臟、血液、內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和免疫缺陷患兒兒童流感診斷與治療專家共識（2015年版）.13回顧性分析顯示：不同亞型的流感病毒表現(xiàn)對兒童的易感性、致病率、致死率有所區(qū)別，總體而言兒童是流感的高危人群Sha

J,

Dong

W,

Liu

S,

Chen

X,

Zhao

N,

Luo

M,

et

al.

(2016)

Differences

in

the

Epidemiology

of

Childhood

Infections

with

Avian

Influenza

A

H7N9

and

H5N1

Viruses.PLoS

ONE1141(10):e0161925.2013年北京發(fā)現(xiàn)首例H7N9患兒患兒的病情日記4月11日14時30分以“肺部感染”收治入院4月11日23:50

給予患兒奧司他韋抗病毒以及補液支持治療4月12日凌晨1點50分：根據(jù)入院后進一步檢查結(jié)果和病情發(fā)展情況，按流感監(jiān)測病例上報朝陽區(qū)疾控中心；4月13日，凌晨確診為H7N9病例4月14日，晚6時體溫48小時正常，脈搏、血壓、心率生命體征正常。CT復(fù)查右下肺炎癥較前略有吸收，炎癥指標繼續(xù)下降。病情明顯好轉(zhuǎn)，已停吸氧，改為病重、一級護理。2013年4月15日上午10點40分左右，北京地壇醫(yī)院的北京首例H7N9禽流感感染者從ICU病房轉(zhuǎn)出，進入普通病房2013年04月17北京首例H7N9患兒今天出院，父母均解除醫(yī)學觀察。15李穎.北京首例H7N9：從就診到確診僅用一天半[N].

科技日報,2013-04-14(001).先用藥，后確診？—兒童流感的早期診斷實驗室確診手段現(xiàn)狀：檢測耗時較長檢測費用較高實驗條件要求高快速檢測的不確切性，易出現(xiàn)假陰性目前仍缺乏快速、簡便、準確、成本低、適合廣泛普及的檢測方法實驗室檢查手段血清學診斷病毒分離抗原檢測核酸檢測血常規(guī)檢查16先用藥，后確診？—兒童流感的早期診斷17血常規(guī)：白細胞總數(shù)正?；驕p少，淋巴細胞計數(shù)及比率增高。

C-反應(yīng)蛋白(CRP)可正常或輕度增高。缺點：僅能作為早期輔助判定，混合細菌感染時容易誤判?？焖僭\斷試劑檢測：如膠體金免疫層析法。方便快捷（10-30min），操作簡單，不需要特殊設(shè)備和儀器，適合臨床早期診斷和出入境等機構(gòu)的現(xiàn)場篩查。缺點：容易出現(xiàn)“假陰性”，檢測結(jié)果僅能作為初步參考。病毒核酸檢測：如RT-PCR。特異性強、靈敏度高。醫(yī)療費用較高，檢測耗時較長（單樣2-3h）。共識強調(diào)：陽性結(jié)果具有診斷價值，陰性結(jié)果不能完全除外流感兒童流感的臨床表現(xiàn)在流感流行季節(jié)，有超過40%的學齡前兒童及30%的學齡兒童罹患流感：一般健康兒童感染流感病毒可能表現(xiàn)為輕型流感。多突然起病，主要癥狀為發(fā)熱，體溫可達39~40℃，可有畏寒、寒戰(zhàn)，多伴有頭痛、全身肌肉酸痛、極度乏力、食欲減退等全身癥狀，常有咳嗽、咽痛、流涕或鼻塞，少部分出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉，兒童消化道癥狀多于成人。嬰幼兒流感的臨床癥狀往往不典型。新生兒流感少見，但如患流感易合并肺炎，常有敗血癥表現(xiàn)，如嗜睡、拒奶、呼吸暫停等。在兒童，流感病毒引起的急性喉炎、急性中耳炎、氣管炎、支氣管炎、毛細支氣管炎、肺炎較成人常見。兒童流感診斷與治療專家共識（2015年版）.18流感兇險，病情易惡化重癥患兒病情發(fā)展迅速，多在5-7d出現(xiàn)肺炎，體溫經(jīng)常持續(xù)39℃以上，呼吸困難，伴頑固性低氧血癥，可快速進展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、膿毒癥、感染性休克、心力衰竭、心臟停搏、腎衰竭，甚至多器官功能障礙。其首要死亡原因是呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥。合并細菌感染增加流感死亡率。常見細菌為金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌及其他鏈球菌屬細菌。兒童流感診斷與治療專家共識（2015年版）.19由于上皮細胞的破壞降低了宿主對細菌的抵抗力，常常繼發(fā)細菌的感染，嚴重的可以引起死亡。鼻塞、流涕、咽喉疼痛、干咳以及其它上呼吸道感染癥狀新產(chǎn)生的子代病毒顆粒通過上呼吸道粘膜擴散并感染其他細胞，導(dǎo)致宿主細胞變性、壞死乃至脫落，造成粘膜充血、水腫和分泌物增加毛細支氣管炎和間質(zhì)性肺炎以及其它下呼吸道感染癥狀癥狀出現(xiàn)原因細胞集落刺激因子以及腫瘤壞死因。流感病毒全身癥狀部分病毒和其代謝產(chǎn)物進入血液，造成病毒血癥所致。高熱、頭痛、腓腸肌及全身肌肉疼痛等癥狀：流感病毒感染誘導(dǎo)炎癥因子表達增加，造成全身炎癥反應(yīng)。在重癥和死亡病例中，可發(fā)現(xiàn)血液中白介素（IL）-6、IL-8、IL-10、IL-15、IL-1α、粒20Cellular

&

Molecular

Immunology

(2016)

13,

3–10;病毒—宿主相互作用的結(jié)果：病毒感染肺上皮細胞和肺泡巨噬細胞產(chǎn)并生釋放子代病毒和細胞因子/趨化因子(主要是含有干擾素)。細胞因子/趨化因子巨噬細胞和病毒感染樹突細胞導(dǎo)致更廣泛的免疫反應(yīng)。趨化因子吸引更多從血管釋放的炎癥因子到被感染細胞，這些細胞釋放直接導(dǎo)致炎癥應(yīng)答被放大。細胞因子/趨化因子的過度表達是人感染流感病毒后疾病病變的標志性特征！是造成重癥肺炎和多器官損傷的部分原因之一！免疫系統(tǒng)——流感中的一把“雙刃劍”21早期給予經(jīng)驗性治療是避免兒童流感風險的關(guān)鍵[1]

Karen

K.Wong,

et

al.Pediatric.2013,132(5):796-804.《兒科學雜志》研究顯示[1]，無論健康兒童還是有基礎(chǔ)病等高危因素患者，流感都可導(dǎo)致發(fā)生嚴重風險。這也提示我們,應(yīng)早期對流感疑似或確診患兒給予經(jīng)驗性治療。住院兒童發(fā)生嚴重并發(fā)癥患兒；病程進展迅速患兒；4.2歲以下或有基礎(chǔ)病患兒伴并發(fā)癥發(fā)生22治療原則：早！WHO：抗病毒藥物的使用時機癥狀初起48小時內(nèi)給予治療，與臨床結(jié)果的改善呈現(xiàn)密切相關(guān)，96小時后用藥仍可獲益患有基礎(chǔ)性疾病，可增加罹患更為嚴重疾病風險的病人，出現(xiàn)癥狀后盡快接受治療，不必等待實驗室結(jié)果。重癥病人或病情出現(xiàn)惡化的病人，即便開始的晚也要給予治療。/csr/disease/swineflu/notes/h1n1_use_antivirals_20090820/zh/WHO

guidelines

for

Pharmacological

Management

of

Pandemic

(H1N1)

2009

Influenza

and

otherInfluenza

viruses.兒童流感診斷與治療專家共識（2015年版）臨床評估患兒的一般狀況、疾病的嚴重程度、癥狀起始時間及當?shù)亓鞲辛餍袪顩r等，以確定治療方案！在發(fā)病48h內(nèi)盡早開始抗流感病毒藥物治療；合理使用對癥治療藥物；避免盲目或不恰當使用抗生素”23臨床流感診斷標準流感樣病例（influenza-likeillness,ILI）體溫≥38℃伴有咳嗽或咽痛，缺乏其他實驗室判斷依據(jù)[1]起病急驟，病情發(fā)展迅速兒童流感癥狀分布[2]衛(wèi)生部，流感樣病例暴發(fā)疫情處置指南（2012年版）魏茂提.我國部分地區(qū)呼吸系統(tǒng)病毒性病原體檢測研究。2011：13-44.24咳嗽

咽痛

流涕

頭痛

咳痰

乏力

肌肉痛

胸痛

呼吸困難

腹瀉

腹痛24符合下列情況之一[1]：1）發(fā)熱伴急性呼吸道癥狀和/或體征；2）發(fā)熱伴基礎(chǔ)肺疾病加重；3）住院患兒在疾病恢復(fù)期間又出現(xiàn)發(fā)熱，伴或不伴呼吸道癥狀全年任何時候，出現(xiàn)發(fā)熱伴呼吸道癥狀，并且發(fā)病前7天與流感確診病例有密切接觸史疑似流感病例臨床流感斷標準符合疑似病例診斷標準，有1項或1項以上實驗室檢測陽性者，可以確診流感[1]。流感病毒核酸檢測陽性；快速抗原檢測陽性，結(jié)合流行病學史判斷；流感病毒分離培養(yǎng)陽性；恢復(fù)期較急性期血清抗流感病毒特異性IgG抗體水平呈4倍或4倍以上升高確診流感病例[1]兒童流感診斷與治療專家共識（2015年版）.中華實用兒科臨床雜志.2015,30(17):1296-1302.25流感病例出現(xiàn)下列一項或一項以上情況者為重癥流感病例：（1）神志改變：反應(yīng)遲鈍、嗜睡、躁動、驚厥等。（

2）呼吸困難和/或呼吸頻率增快：5歲以上兒童＞30次/min；

1歲~5歲＞40次/min；

2月齡~12月齡＞50次/min；新生兒~2月齡＞60次/min。（3）嚴重嘔吐、腹瀉，出現(xiàn)脫水表現(xiàn)。（4）少尿：兒童尿量＜0.8mL/（kg·h），或每日尿量嬰幼兒＜200mL/m2，學齡前兒童＜300mL/m2，學齡兒童＜400mL/m2，

14歲以上兒童＜17mL/h；或出現(xiàn)急性腎功能衰竭。（

5）動脈血壓＜90/60

mmHg，脈壓差<20mmHg。（

6）動脈血氧分壓（

PaO2）＜60mmHg或氧合指數(shù)（

PaO2/FiO2）＜300。（

7）胸片顯示雙側(cè)或多肺葉浸潤影，或入院48h內(nèi)肺部浸潤影擴大≥50%。（

8）肌酸激酶（

CK）、肌酸激酶同工酶，（

CK-MB）等酶水平迅速增高。（9）原有基礎(chǔ)疾病明顯加重，出現(xiàn)臟器功能不全或衰竭。重癥流感判斷標準26Influenza/流感Cold/感冒致病原傳染性發(fā)病季節(jié)性發(fā)熱程度

全身癥狀

并發(fā)癥發(fā)熱持續(xù)時間病程病死率流感病毒丙類傳染?。ò匆翌惞芾恚┯忻黠@季節(jié)性多高熱（39-40℃），可伴寒戰(zhàn)重，頭痛、全身肌肉酸痛，乏力可見中耳炎、肺炎、心肌炎、腦膜炎等

3~5d5~10d較高，死亡多由并發(fā)癥引起鼻病毒、冠狀病毒等非傳染病季節(jié)性不明顯不發(fā)熱或輕中度發(fā)熱，無寒戰(zhàn)少或沒有罕見

1~2d1~3d較低兒童流感診斷與治療專家共識（2015年版）.鑒別診斷流感——被名字誤導(dǎo)的疾病最易混淆！目前仍缺乏快速、簡便、準確、成本低、適合廣泛普及的檢測方法流感、感冒兩個疾病名稱、癥狀有部分類似27目錄CONTENTS流感的流行病學及病原學兒童是流感的高危人群兒童流感的早期診斷兒童流感的治療及預(yù)防28目前被批準的抗流感病毒藥物唾液酸受體血凝素神經(jīng)氨酸酶PeramivirAmantadine

RimantadineM2blockersM2離子通道抑制劑類：神經(jīng)氨酸酶抑制劑類：29藥物范圍用藥途徑適用范圍（FDA）劑量及療程（治療：5d/預(yù)防：10d）耐藥主要副作用金剛烷胺類（M2I）甲型口服≥1yr目前我國和全球監(jiān)測資料表明幾乎100%及季節(jié)性甲性流感病毒（H1N1、H3N2）對烷胺類藥物耐藥。不良反應(yīng)主要見于神經(jīng)系統(tǒng)，有神經(jīng)質(zhì)、焦慮、注意力不集中和輕度頭痛等。不建議單獨應(yīng)用金剛烷胺和金剛乙胺治療及預(yù)防甲型流感病毒感染！金剛乙胺（M2I）甲型口服≥1yr兒童（顆粒劑）治療≥14d治療：最佳給藥時間為48h以內(nèi)，癥狀出現(xiàn)96h后給藥也有療效，兒童使用奧司他韋是安全的。我國季節(jié)性甲型流感病毒（H3N2）、2009年甲奧司他韋(NAI)甲型&乙型口服預(yù)防≥3個月早產(chǎn)兒使用劑量低于足月兒胎嶺小于38周，劑量為1.0mg/kg?次，bid型H1N1流感病毒敏感。國外研究報道有1.2%主要是胃腸道癥狀胎齡38~40周嬰兒，1.50mg/kg?次，bid的H1N1流感毒株對其耐胎齡40周以上3mg/kg?次，bid藥。預(yù)防：3mg/kg?次，qd扎那米韋 甲型(NAI)

&乙型吸入≥7yr10mg(分兩次吸入，bid，間隔12h)很少不建議用于重癥或兒童流感季節(jié)抗流感病毒藥物治療及預(yù)防推薦劑量、療程有并發(fā)癥3的0

患者流感的治療藥物31抗流感病毒藥物M2離子通道阻滯劑神經(jīng)氨酸酶抑制劑口服奧司他韋：顆粒劑和膠囊劑FDA批準用于1歲以上兒童治療和預(yù)防，年齡＞14天患兒僅用于治療吸入扎那米韋：≥7歲兒童治療，≥5歲預(yù)防帕拉米韋氯化鈉注射液用于成人或重癥病例金剛烷胺、金剛乙胺不建議單獨用于甲型流感的預(yù)防和治療推薦使用：（1）凡實驗室病原學確認或高度懷疑流感、且有發(fā)生并發(fā)癥高危因素的患兒，不論基礎(chǔ)疾病、流感疫苗免疫狀態(tài)以及流感病情嚴重程度，都應(yīng)當在發(fā)病48h內(nèi)給予治療。（2）實驗室確認或高度懷疑流感的住院患兒，不論基礎(chǔ)病、流感免疫狀態(tài)，如果發(fā)病48h后標本流感病毒檢測陽性，亦推薦應(yīng)用抗病毒藥物治療?？紤]使用：（1）臨床懷疑流感存在并發(fā)癥高危因素、發(fā)?。?/p>

48h病情無改善和48h后標本檢測陽性的流感門診患兒；（2）臨床高度懷疑或?qū)嶒炇掖_認流感、沒有并發(fā)癥危險因素、發(fā)?。?8h就診，但希望縮短病程并進而減低可能出現(xiàn)并發(fā)癥的危險性，或者與流感高?；颊哂忻芮薪佑|史的門診患兒，可以考慮使用抗病毒藥物治療。其中癥狀顯著且持續(xù)＞48h的患兒也可以從抗病毒治療中獲益。重癥病例的治療治療原則：積極治療原發(fā)病，防治并發(fā)癥，并進行有效的器官功能支持呼吸支持循環(huán)支持腎臟支持其他支持治療糖皮質(zhì)激素治療氧療無創(chuàng)通氣機械通氣重視早期液體復(fù)蘇應(yīng)用血管活性藥物正性肌力藥物合并急性腎衰竭的ARDS患者可采用：持續(xù)的血液濾過間斷血液透析治療重視營養(yǎng)支持，糾正內(nèi)環(huán)境紊亂；出現(xiàn)其他臟器功能損害時，給予相應(yīng)的支持治療目前尚無循證醫(yī)學依據(jù)，謹慎、小劑量使用甲潑尼龍：1-2mg/（Kg·d）氫化可的松（i.v）：5-10mg/（Kg·d）32奧司他韋預(yù)防炎癥因子的過度表達，保護記憶性T細胞Oseltamivir

Prophylaxis

Reduces

Inflammation

and

FacilitatesEstablishment

ofCross-Strain

Protective

T

Cell

Memory

to

Influenza

Viruses3.

3PLoS

ONE

10(6):e0129768.奧司他韋預(yù)防炎癥因子的過度表達，保護記憶性T細胞Oseltamivir

ProphylaxisReduces

Inflammation

andFacilitates

Establishment

ofCross-Strain

Protective

TCell

Memory

toInfluenzaViruses.

PLoS

ONE10(6):e0129768.34安全、有效——用藥年齡段逐年放寬，讓更多患兒受益35HOSPITAL

PEDIATRICS

。6（3）,March

2016。2154-1663奧司他韋對兒童的安全性研究Pharmacoepidemiology

andDrugSafety2015;24:

286–296/flu/professionals/antivirals/summary-clinicians.htm一項非盲安全性觀察試驗中，選取了1065例小于24個月的嬰幼兒，研究奧司他韋的不良反應(yīng)事件，研究顯示：24個月以下的嬰幼兒對奧司他韋的治療及預(yù)防劑量耐受性好，無新的不良事件發(fā)生[1]。美CDC在2016年2月最新發(fā)布的流感預(yù)防與治療建議中指出[2]：36奧司他韋可用于治療全年齡段的流感患兒及3個月以上兒童的流感預(yù)防，且無不推薦使用項36兒童流感的疾病負擔?

流感流行季兒童的感染和發(fā)病率通常最高，隨年齡的增長略下降流感是導(dǎo)致兒童就診和住院的重要原因之一！據(jù)估計，每年有10%~15%的兒童因流感感染而糾就診！<5

歲兒童感染流感后并發(fā)重癥疾病的風險較高，流感相關(guān)疾病住院率可達921/10萬人年通常<2

歲兒童的流感住院率最高社會經(jīng)濟負擔流感流行還可引起大量學齡兒童缺課和父母缺勤、導(dǎo)致較高的超額死亡率（流感超額死亡率是指流行期的流感相關(guān)疾病死亡率與非流行期死亡率的差值）、并可能造成沉重的社會經(jīng)濟負擔！門診患者住院病例ARI中流感檢測陽性率率3.2%~25.8%有1.4%~35.4%37國內(nèi)首個兒童ILI的奧司他韋藥物經(jīng)濟學研究Ref:

Shen

K,

Xiong

T,

Tan

SC,

Wu

J.

OseltamivirTreatment

for

Children

with

Influenza-Like

Illness

in

China:

A

Cost-Effectiveness

Analysis.PLoS

ONE.

203186,

11(4):e0153664.臨床現(xiàn)有流感診療策略非處方藥（OTC）對癥治療快速檢測法

PCR……快速實驗室檢測后決定是否進行抗流感病毒治療經(jīng)驗性使用藥物進行抗流感病毒治療臨床針對有流感樣癥狀（ILI）的患者，無需等待實驗室檢測結(jié)果，直接使用抗流感病毒藥物。流感（Flu）&普通感冒（Cold）臨床癥狀有相似點，易混淆?；颊哒`以為普通感冒僅OTC對癥治療。血常規(guī)僅能分辨細菌或

者病毒感染，進一步的

流感確證需要PCR檢測，耗時久，易耽誤病情。39流感治療的增量成本-效果比策略