臨床試驗(yàn)和診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)

臨床試驗(yàn)及診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)概述123

主要內(nèi)容臨床試驗(yàn)診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)的定義臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)臨床試驗(yàn)的適用范圍概述

臨床試驗(yàn)的結(jié)構(gòu)示意圖研究對(duì)象(病人)實(shí)驗(yàn)組無(wú)效無(wú)效有效對(duì)照組有效三、臨床試驗(yàn)屬于前瞻性研究，符合疾病的病因關(guān)聯(lián)的時(shí)間順序采用隨機(jī)分組，增加研究組間的可比性設(shè)立可靠的對(duì)照屬于實(shí)驗(yàn)性研究方法

臨床試驗(yàn)的主要特點(diǎn)

臨床試驗(yàn)的適用范圍新藥的臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)某藥或某療法的實(shí)際效病因?qū)W研究，如服用vitc治療壞血病預(yù)后研究二、臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與實(shí)施

明確研究目的與假設(shè)確定研究對(duì)象確定處理因素確定樣本含量隨機(jī)化分組確定設(shè)立對(duì)照的方式

盲法的應(yīng)用確定試驗(yàn)觀察期限臨床試驗(yàn)特別注意事項(xiàng)

明確研究目的與假設(shè)首先通過(guò)充分的文獻(xiàn)閱讀和論證，明確研究要解決什么問(wèn)題？是考核新的診斷、治療方法，還是評(píng)價(jià)一種或幾種新藥？

通常一項(xiàng)臨床試驗(yàn)只檢驗(yàn)一項(xiàng)研究假設(shè)

確定研究對(duì)象原則受試對(duì)象的識(shí)別必須有明確的可執(zhí)行的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇依從性好的受試對(duì)象選擇癥狀明顯的受試對(duì)象選擇預(yù)計(jì)能從臨床試驗(yàn)中獲益的對(duì)象不選擇對(duì)研究因素易出現(xiàn)不良反應(yīng)的受試對(duì)象明確處理因素選擇處理因素時(shí)應(yīng)注意：因素的性質(zhì)因素的強(qiáng)度和實(shí)施方法因素的數(shù)量臨床試驗(yàn)樣本量的主要影響因素試驗(yàn)因素預(yù)期作用的大小第Ⅰ類錯(cuò)誤概率（α）檢驗(yàn)效能：也稱把握度（1-B）單/雙側(cè)檢驗(yàn)試驗(yàn)分組情況

隨機(jī)化分組隨機(jī)分組是指通過(guò)隨機(jī)抽樣獲得的代表性樣本中的每個(gè)對(duì)象都有同等的機(jī)會(huì)被分配到試驗(yàn)組和對(duì)照組隨機(jī)分組是獲得均衡可比的對(duì)照的有力保證

確定設(shè)立對(duì)照的方式

為真實(shí)地呈現(xiàn)研究因素的效應(yīng)，必須設(shè)置合理的對(duì)照

對(duì)照是最重要的原則，是臨床試驗(yàn)比較的基礎(chǔ)

理想的對(duì)照應(yīng)是除了是否給予干預(yù)措施以外，其它可能影響結(jié)局效應(yīng)的特征因素與試驗(yàn)組均衡可比的一組對(duì)象

對(duì)照的分類按對(duì)照的選擇方法分類

隨機(jī)對(duì)照非隨機(jī)對(duì)照按對(duì)照的性質(zhì)分類標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照安慰劑對(duì)照空白對(duì)照

按研究設(shè)計(jì)方案分類

配對(duì)對(duì)照交叉對(duì)照自身對(duì)照歷史對(duì)照盲法的應(yīng)用

為避免來(lái)自研究過(guò)程中不同人員心理因素和主觀偏性對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生的信息偏倚，臨床試驗(yàn)中常采用盲法根據(jù)“盲”設(shè)置程度的不同，可分為開(kāi)放試驗(yàn)、單盲、雙盲和三盲試驗(yàn)確定試驗(yàn)觀察期限

應(yīng)綜合考慮研究目的、研究類型、結(jié)局事件出現(xiàn)時(shí)間來(lái)確定期限太長(zhǎng)，浪費(fèi)人力、物力和時(shí)間期限太短，觀察不到足夠的結(jié)局事件，無(wú)法滿足統(tǒng)計(jì)分析的效能要求確定研究結(jié)局和指標(biāo)研究結(jié)局是處理因素作用于研究對(duì)象后，對(duì)象所呈現(xiàn)的、所產(chǎn)生的效應(yīng)結(jié)局指標(biāo)的選擇可同時(shí)兼顧一個(gè)主要結(jié)局和多個(gè)次要結(jié)局變量有效率治愈率生存率保護(hù)率效果指數(shù)臨床試驗(yàn)效果的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)四、臨床試驗(yàn)的結(jié)果評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)特別注意事項(xiàng)醫(yī)德和倫理學(xué)問(wèn)題

臨床依從性臨床不一致性沾染和干擾排除和退出

三、臨床試驗(yàn)的基本類型

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)交叉設(shè)計(jì)試驗(yàn)序貫試驗(yàn)半隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)非隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)按照事先規(guī)定的對(duì)象納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，選擇合格的研究對(duì)象隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)嚴(yán)格按照隨機(jī)化分組方法將合格的研究對(duì)象分為試驗(yàn)組和對(duì)照組隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)事實(shí)上是隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)干預(yù)、隨訪隨機(jī)分組合格的研究對(duì)象試驗(yàn)組對(duì)照組無(wú)效有效無(wú)效有效隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)基本模式圖RCT的優(yōu)缺點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：該方法分組隨機(jī)、各組觀察條件一致，研究結(jié)果的可靠性最好，是各種臨床試驗(yàn)中最受認(rèn)可的一種局限性：但該方法需要有與試驗(yàn)組相同數(shù)量的患者充當(dāng)對(duì)照，不僅研究對(duì)象多，而且對(duì)照組的處理方法還經(jīng)常會(huì)發(fā)生倫理學(xué)方面的爭(zhēng)議三、臨床試驗(yàn)交叉設(shè)計(jì)試驗(yàn)交叉設(shè)計(jì)試驗(yàn)將研究對(duì)象隨機(jī)分為兩組后分兩個(gè)階段開(kāi)展試驗(yàn)研究

在第一階段，兩組對(duì)象分別接受不同的處理作為試驗(yàn)組和對(duì)照組

第一階治療結(jié)束后，經(jīng)過(guò)核實(shí)的洗脫期，兩組對(duì)象對(duì)換進(jìn)行第二階段試驗(yàn)

研究對(duì)象用藥安慰劑總結(jié)用藥安慰劑A組B組B組A組第一階段第二階段停藥洗脫觀察比較療效觀察比較療效交叉設(shè)計(jì)對(duì)照的框架三、臨床試驗(yàn)

優(yōu)點(diǎn)：既有同期的隨機(jī)對(duì)照，又有前后的自身對(duì)照，從理論上講是最嚴(yán)格、最合理的試驗(yàn)類型局限性：僅適用于病程長(zhǎng)且病情穩(wěn)定的疾病。每個(gè)階段的開(kāi)始，組間的病情都應(yīng)具有可比性，加大了實(shí)施的難度，限制了應(yīng)用三、臨床試驗(yàn)序貫試驗(yàn)序貫試驗(yàn)不規(guī)定樣本含量，采取“走著瞧”的辦法，即是逐一試驗(yàn)逐一分析，一旦得出接受或拒絕Ho的結(jié)論，立即停止試驗(yàn)優(yōu)點(diǎn)：高度節(jié)省樣本含量的試驗(yàn)方法

更符合倫理學(xué)要求

缺點(diǎn)：只適用于單因素試驗(yàn)，不適用于大樣本試驗(yàn)和慢性疾病的療效觀察半隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)

與RCT相似，唯一的差別是受試對(duì)象的分組方式不同

半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是按半隨機(jī)的方式，如依據(jù)對(duì)象的年齡、生日日期、住院就診日或住院號(hào)的末尾數(shù)字是奇數(shù)或偶數(shù)分組非隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)

非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)

對(duì)照組與試驗(yàn)組的對(duì)象同時(shí)進(jìn)入研究，但是研究對(duì)象進(jìn)入哪一組并非隨機(jī)分配，而是由研究者的主觀意向、或?qū)ο蠛图覍俚囊庠笡Q定優(yōu)點(diǎn)：方法簡(jiǎn)便易行，易為研究者和對(duì)象所接受缺點(diǎn)：試驗(yàn)組和對(duì)照組對(duì)象的均衡性往往較差，較易影響臨床試驗(yàn)的結(jié)論

歷史性對(duì)照試驗(yàn)

以過(guò)去某一時(shí)期接受原有標(biāo)準(zhǔn)療法或未給予治療的同種疾病的病例為對(duì)照，比較現(xiàn)時(shí)給予的新療法的療效與既往標(biāo)準(zhǔn)療法或空白對(duì)照的療效差異，評(píng)價(jià)新療法的臨床應(yīng)用價(jià)值

優(yōu)點(diǎn)：試驗(yàn)易為對(duì)象所接受，符合醫(yī)德，人力、時(shí)間和物力的投入也相對(duì)節(jié)省

缺點(diǎn)：試驗(yàn)組和對(duì)照組除處理因素以外的可比性難以判斷四、多中心臨床試驗(yàn)研究

多中心臨床試驗(yàn)指由多個(gè)獨(dú)立的研究機(jī)構(gòu)、院所共同參與，并按同一試驗(yàn)方案采用同樣的方法同步進(jìn)行的臨床試驗(yàn)研究多采取嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)以保證研究的科學(xué)意義和推廣價(jià)值多中心臨床試驗(yàn)的組織架構(gòu)

執(zhí)行委員會(huì)

是一項(xiàng)臨床試驗(yàn)總的管理組織，其成員是研究者及其學(xué)術(shù)顧問(wèn)，負(fù)責(zé)本項(xiàng)臨床試驗(yàn)的重大決策指導(dǎo)委員會(huì)

主要負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)學(xué)術(shù)方面的管理，一般包括執(zhí)行委員會(huì)的成員及各中心的負(fù)責(zé)人

資料與安全性監(jiān)查委員會(huì)

是從受試者的安全性角度出發(fā)而設(shè)立的監(jiān)查機(jī)構(gòu)

機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)

IRB通常由臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的?？漆t(yī)師、醫(yī)學(xué)倫理學(xué)專業(yè)人士和研究開(kāi)展地的社團(tuán)代表組成，負(fù)責(zé)倫理審查終點(diǎn)事件裁定委員會(huì)

負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)中對(duì)象出現(xiàn)終點(diǎn)狀況的檢測(cè)，從而判定該對(duì)象試驗(yàn)是否終止、繼續(xù)或延長(zhǎng)監(jiān)督管理部門(mén)多中心臨床試驗(yàn)的監(jiān)督管理由政府部門(mén)相關(guān)職能機(jī)構(gòu)執(zhí)行，我國(guó)是SFDA執(zhí)行委員會(huì)項(xiàng)目資助方終點(diǎn)事件裁定委員會(huì)多中心臨床實(shí)驗(yàn)組織架構(gòu)圖指導(dǎo)委員會(huì)數(shù)據(jù)與安全性監(jiān)查委員會(huì)監(jiān)督管理部門(mén)中心實(shí)驗(yàn)室參與的研究人員與機(jī)構(gòu)多中心臨床試驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)

能在相對(duì)較短的時(shí)間內(nèi)納入較多的受試對(duì)象研究結(jié)果具有更好的代表性不同學(xué)科專業(yè)人員交叉融合、優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)

多中心臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)實(shí)施要點(diǎn)

研究人員對(duì)研究方案及其附件必須統(tǒng)一認(rèn)識(shí)研究方案及其附件需由相關(guān)倫理委員會(huì)討論通過(guò)并給出書(shū)面同意后方能執(zhí)行

多中心臨床試驗(yàn)應(yīng)在涉及的多個(gè)中心同步進(jìn)行統(tǒng)一隨機(jī)化分組將使研究結(jié)果更有意義研究效應(yīng)評(píng)估的指標(biāo)和方法必須統(tǒng)一建立統(tǒng)一的數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)采集的資料信息予以儲(chǔ)存和管理研究監(jiān)查員的設(shè)立尤為重要

實(shí)例斯必申[2%米諾地爾溶液]

蔓迪[5%米諾地爾生發(fā)水]

研究目的

考察2%米諾地爾溶液治療斑禿的療效及安全性。

研究設(shè)計(jì)

本臨床研究用多中心、隨機(jī)、對(duì)照研究設(shè)計(jì)。

研究對(duì)象選擇

入選標(biāo)準(zhǔn)(選擇同時(shí)符合下列條件的病例)：

經(jīng)臨床確診的斑禿患者(診斷標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)全國(guó)高等醫(yī)藥院校教材《皮膚性病學(xué)》第五版)；年齡18-65歲，男女不限；受累面積之和小于頭皮面積的20%；靶皮損最少不小于1.5×1.5cm；脫發(fā)部位無(wú)創(chuàng)傷； 入選前2月內(nèi)未接受全身皮質(zhì)類固醇激素、免疫抑制劑治療和免疫調(diào)節(jié)劑，4周內(nèi)未接受局部皮質(zhì)類固醇激素治療，亦未接受其它生發(fā)藥物治療；依從性好，自愿受試，并簽署書(shū)面知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)(排除有下列其中一項(xiàng)的病例)：其他類型的禿發(fā)，如先天性禿發(fā)、假性禿發(fā)、全禿、普禿、瘢痕性禿發(fā)等；孕婦或哺乳期婦女；有重要器官器質(zhì)性疾患或有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者，包括高血壓、心血管系統(tǒng)疾病及精神病患者；伴有必須應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素進(jìn)行治療的疾??；研究對(duì)象選擇

排除標(biāo)準(zhǔn)(續(xù)前頁(yè))：伴有多毛、嗜鉻細(xì)胞瘤等疾病可能影響療效觀察評(píng)價(jià)者；對(duì)本品所列成分有過(guò)敏史，過(guò)敏體質(zhì)或現(xiàn)患過(guò)敏性疾患者；3月內(nèi)使用過(guò)抗高血壓、血管擴(kuò)張劑、抗驚厥藥、β-受體阻滯劑、西米替丁、安體舒通、環(huán)孢素、酮康唑、性激素、避孕藥等。提前終止研究標(biāo)準(zhǔn)(有其中一項(xiàng)的病例應(yīng)終止研究)：研究者從醫(yī)學(xué)及倫理角度考慮認(rèn)為需要終止研究，如嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)、或其它嚴(yán)重不良反應(yīng)等；治程中并發(fā)嚴(yán)重的皮膚真菌或細(xì)菌感染；治程中患者因其它疾病需要接受的治療有可能影響本研究；研究中更改或加用其它藥物者；依從性差，不能保證隨訪者；患者撤回知情同意書(shū)或要求終止研究者。

剔除標(biāo)準(zhǔn)(有下列其中一項(xiàng)的病例應(yīng)予剔除)：未能按期隨訪，觀察資料不全者；未按方案規(guī)定用藥或合并使用其它生發(fā)藥物者；因不良反應(yīng)停藥者不納入PP分析，但納入ITT分析及不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)。

病例數(shù)：共120例（治療組、對(duì)照組各60例）。

分組方法：由×統(tǒng)計(jì)專家利用SAS軟件包提供隨機(jī)分配方案。為保證有120例合格病例，除120例隨機(jī)分配方案外，還應(yīng)提供20%（24例）的補(bǔ)充病例，并保證有重現(xiàn)性。研究組為2%米諾地爾溶液，對(duì)照組為5%米諾地爾酊，隨機(jī)編號(hào)。病例分配單位A組B組合計(jì)四川××醫(yī)院242448重慶××醫(yī)院242448華中科技大學(xué)××醫(yī)院242448合計(jì)7272144藥品及用藥方法

藥品：由×××有限公司按隨機(jī)號(hào)提供。研究組用藥：2%米諾地爾溶液，由×××有限公司研制，批號(hào)：030705，規(guī)格：100ml：2g，室溫保存，有效期：二年。對(duì)照組用藥：5%米諾地爾酊(商品名：蔓迪)，由浙江萬(wàn)馬藥業(yè)有限公司生產(chǎn)(批準(zhǔn)文號(hào)國(guó)藥準(zhǔn)字X20010714)，批號(hào)：030601，規(guī)格60ml：3g，室溫保存，有效期：二年。

用藥方法：每次用藥1ml，每日2次涂于禿發(fā)處，涂藥后做局部短暫按摩。療程：兩組均為16周。藥品管理：由專人負(fù)責(zé)藥品的管理、發(fā)放、登記和回收。

藥品及用藥方法研究步驟詳細(xì)詢問(wèn)病史，進(jìn)行全身體檢，收集符合要求的病例。簽署“知情同意書(shū)”（見(jiàn)CRF表）。根據(jù)隨機(jī)號(hào)納入。囑病人按“用藥方法”的要求用藥，并每4周復(fù)診一次。治療前（第0天）及開(kāi)始治療后每4周（第28天、第56天、第74天、第102天）隨訪一次，進(jìn)行臨床觀察并詳細(xì)記錄。治療前（第0天）及研究完成時(shí)（第102天）各進(jìn)行一次實(shí)驗(yàn)室檢查。療程共16周。如治療8周完全無(wú)效，且患者堅(jiān)決不愿繼續(xù)治療，可終止研究，并納入統(tǒng)計(jì)分析。

觀察項(xiàng)目

（一）臨床觀察

選禿發(fā)面積最大、便于觀察的部位為靶皮損。根據(jù)靶皮損毛發(fā)生長(zhǎng)的程度進(jìn)行評(píng)分，并記錄靶皮損的面積，同一名患者由同一位醫(yī)生進(jìn)行治療前、治療中和治療后的評(píng)定。評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：按6級(jí)評(píng)分法（1）毛發(fā)密度：（與患者自身正常毛發(fā)區(qū)比較）0分-禿發(fā)區(qū)毛發(fā)密度基本正常（新生毛發(fā)≥90%）1分-禿發(fā)區(qū)可見(jiàn)新生毛發(fā)密度≥70%至<90%2分-禿發(fā)區(qū)可見(jiàn)新生毛發(fā)密度≥50%至<70%3分-禿發(fā)區(qū)可見(jiàn)新生毛發(fā)密度≥30%至<50%4分-禿發(fā)區(qū)可見(jiàn)新生毛發(fā)密度≥10%至<30%5分-禿發(fā)區(qū)可見(jiàn)新生毛發(fā)密度<10%（2）毛發(fā)質(zhì)地：（與患者自身正常毛發(fā)區(qū)比較）0分-禿發(fā)區(qū)黑而粗的終毛≥90%1分-禿發(fā)區(qū)黑而粗的終毛≥70%至<90%2分-禿發(fā)區(qū)黑而粗的終毛≥50%至<70%3分-禿發(fā)區(qū)黑而粗的終毛≥30%至<50%4分-禿發(fā)區(qū)黑而粗的終毛≥10%至<30%5分-禿發(fā)區(qū)黑而粗的終毛<10%（3）毛發(fā)牽拉實(shí)驗(yàn)：用食指和中指夾住約20根頭發(fā)，輕輕牽拉。0分-無(wú)杵狀發(fā)脫落1分-有1根杵狀發(fā)脫落2分-有2根杵狀發(fā)脫落3分-有3根杵狀發(fā)脫落4分-有4根杵狀發(fā)脫落5分-有5根及以上杵狀發(fā)脫落（4）皮損縮小程度：0分-縮小率≥90%1分-縮小率≥70%至<90%2分-縮小率≥50%至<70%3分-縮小率≥30%至<50%4分-縮小率≥10%至<30%5分-縮小率<10%或無(wú)改善（5）血壓：療前及每次復(fù)診時(shí)、療程結(jié)束時(shí)均要進(jìn)行測(cè)定。（二）實(shí)驗(yàn)室檢查血尿常規(guī)：療前及療程結(jié)束時(shí)各查一次。肝腎功（ALT、AST、BUN、Cr）：療前及療程結(jié)束時(shí)各查一次。心電圖：療前及治療8周、結(jié)束時(shí)各查一次。若研究需要，以上檢查可增加復(fù)查次數(shù)。（三）不良事件觀察1．不良事件的記錄：受試期間患者所發(fā)生的任何不良事件均應(yīng)記錄在觀察表中，包括出現(xiàn)時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、消失時(shí)間、嚴(yán)重程度（輕、中、重）、處理措施和轉(zhuǎn)歸；不良事件與研究藥物的相關(guān)性按肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)和肯定無(wú)關(guān)五級(jí)判定。

2．嚴(yán)重不良事件的處理：若發(fā)生嚴(yán)重不良事件（致死、危及生命、需住院治療、使住院時(shí)間延長(zhǎng)、導(dǎo)致永久或暫時(shí)性器官或功能障礙、先天異常及腫瘤等）不管是否與研究藥物有關(guān)，應(yīng)立即停藥，及時(shí)搶救治療，并必須在24小時(shí)內(nèi)電話通知及5天內(nèi)書(shū)面報(bào)告組長(zhǎng)單位負(fù)責(zé)人，組長(zhǎng)單位所屬國(guó)家藥品臨床研究基地負(fù)責(zé)人，申辦單位公司聯(lián)系人，并由基地向倫理委員會(huì)及上級(jí)主管部門(mén)報(bào)告。所有不良事件都應(yīng)當(dāng)追蹤，直到得到妥善解決或病情穩(wěn)定。不良事件嚴(yán)重程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)：輕度：能感到不適，但可以耐受，不影響日常生活和工作。中度：有不適感，對(duì)日常生活和工作有干擾。重度：有明顯不適感，嚴(yán)重阻礙日常生活和工作。

不良事件與所試藥物關(guān)系的判斷標(biāo)準(zhǔn)：按“五級(jí)”標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，前三者即為所試用藥物的不良反應(yīng)。肯定有關(guān)：符合用藥后的時(shí)間順序，符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型，減量或停藥后反應(yīng)消失，臨床狀態(tài)或其他原因不能解釋該反應(yīng)。很可能有關(guān)：符合用藥后的時(shí)間順序，符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型，減量或停藥后反應(yīng)明顯改善；臨床狀態(tài)或其他原因不能解釋該反應(yīng)?？赡苡嘘P(guān)：符合用藥后的時(shí)間順序，符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型，減量或停藥后反應(yīng)可有改善；但病人的臨床狀態(tài)或其他原因也能產(chǎn)生該反應(yīng)?？赡軣o(wú)關(guān)：不太符合用藥后的時(shí)間順序，不太符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型，減量或停藥后反應(yīng)無(wú)改善；臨床狀態(tài)或其他原因可能產(chǎn)生該反應(yīng)?？隙o(wú)關(guān)：不符合用藥后的時(shí)間順序，不符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型，臨床狀態(tài)或其他原因可解釋該反應(yīng)；臨床狀態(tài)或其他原因除去后反應(yīng)消除。觀察項(xiàng)目合并用藥觀察受試期間患者所用藥物均應(yīng)記錄在合并用藥表中，并應(yīng)記錄合并用藥的名稱、劑量、用藥途徑、開(kāi)始日期、終止日期、所治疾病等。觀察項(xiàng)目療效判定1．療效指數(shù)計(jì)算：療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%2．療效判定標(biāo)準(zhǔn)：基愈：療效指數(shù)≥90%顯效：療效指數(shù)≥60%至<90%進(jìn)步：療效指數(shù)≥30%至<60%無(wú)效：療效指數(shù)<30%或無(wú)變化或加重基愈和顯效合計(jì)為有效，椐此計(jì)算有效率。

中途退出病例的處理：患者可能會(huì)在研究期間的任何時(shí)間和以任何理由退出研究。當(dāng)出現(xiàn)中途退出的情況時(shí)，為了患者的利益，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行全面復(fù)查，盡可能對(duì)其進(jìn)行療效和安全性評(píng)價(jià)。并記錄患者退出研究的理由。觀察項(xiàng)目ThankYou診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)

診斷試驗(yàn)（diagnostictest）

狹義是指實(shí)驗(yàn)室所做的試驗(yàn)和檢查。從廣義上來(lái)說(shuō)，也包括從病史、體格檢查或X線檢查所獲得的臨床資料或臨床所見(jiàn)。目的是把病人和非病人區(qū)分開(kāi)來(lái)

診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)的理論依據(jù)

IdealworldRealworldTestpositivesickTestnegativehealthyTestnegativehealthyTestpositivesick診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)的基本步驟一、確定金標(biāo)準(zhǔn)二、選擇研究對(duì)象：病人和非病人三、估算樣本大小四、同步試驗(yàn)、盲法觀察五、根據(jù)試驗(yàn)檢查的結(jié)果，評(píng)價(jià)其診斷價(jià)值

金標(biāo)準(zhǔn)待評(píng)價(jià)方法陽(yáng)性陰性陽(yáng)性陰性目標(biāo)人群病人非病人結(jié)果評(píng)價(jià)金標(biāo)準(zhǔn)的確立診斷金標(biāo)準(zhǔn)是一種疾病的標(biāo)準(zhǔn)診斷方法，它是公認(rèn)的、診斷該疾病的最可靠、最準(zhǔn)確的診斷方法臨床常見(jiàn)的金標(biāo)準(zhǔn)有：病原學(xué)檢查、病理學(xué)檢查等

要正確評(píng)價(jià)一個(gè)試驗(yàn)方法，金標(biāo)準(zhǔn)的選擇是非常重要

研究對(duì)象包括兩組，一是被金標(biāo)準(zhǔn)確診的病例組，另一組是金標(biāo)準(zhǔn)證實(shí)無(wú)該病的人群，即對(duì)照組所有的研究對(duì)象都要有代表性，病例組和對(duì)照組都應(yīng)代表各自的總體選擇研究對(duì)象和確定樣本量樣本大小p為試驗(yàn)的預(yù)期特異性或靈敏度，

為容許誤差，

為第一類誤差的概率，U

值由U界值表可查得。同步檢測(cè)和盲法觀察對(duì)研究對(duì)象（包括病例和對(duì)照）進(jìn)行同步檢查采用盲法觀察評(píng)價(jià)檢測(cè)結(jié)果消除由于研究對(duì)象心理情緒上的波動(dòng)或異常影響試驗(yàn)結(jié)果，避免由于試驗(yàn)者主觀意愿而影響試驗(yàn)結(jié)果結(jié)果的評(píng)價(jià)

包括兩方面：一、真實(shí)性（validity）真實(shí)性是指測(cè)量值與實(shí)際值的符合程度。二、可靠性（reliability）也稱重復(fù)性（repeatability），指一項(xiàng)試驗(yàn)在相同的條件重復(fù)試驗(yàn)獲得相同結(jié)果的穩(wěn)定程度。被評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果金標(biāo)準(zhǔn)

有病無(wú)病合計(jì)陽(yáng)性A(真陽(yáng)性)B(假陽(yáng)性)A+B陰性C(假陰性)D(真陰性)C+D合計(jì)A+CB+DN真實(shí)性評(píng)價(jià)可靠性的評(píng)價(jià)變異系數(shù)符合率或一致性調(diào)整一致性表示兩種試驗(yàn)的結(jié)果的一致性的程度Kappa值被評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果金標(biāo)準(zhǔn)

有病無(wú)病合計(jì)陽(yáng)性A(真陽(yáng)性)B(假陽(yáng)性)A+B陰性C(假陰性)D(真陰性)C+D合計(jì)A+CB+DNKappa值的解釋Kappa值在-1～1之間。Kappa<0說(shuō)明由機(jī)遇因素所致一致率>觀察一致性；Kappa=-1說(shuō)明兩個(gè)結(jié)果完全不一致；Kappa=0表示觀察一致率完全由機(jī)遇所致；Kappa>0說(shuō)明觀察一致性大于因機(jī)遇所致的一致程度；Kappa=1說(shuō)明兩個(gè)結(jié)果完全一致；Kappa值越高表示一致性程度越好。一般認(rèn)為，Kappa值在0.75～1之間為一致性高；0.4～0.74為一般；小于0.39以下為一致性差。甲、乙二醫(yī)生閱讀胸部X線片診斷結(jié)果

甲醫(yī)生診斷

乙醫(yī)生診斷

合計(jì)

肺門(mén)淋巴結(jié)結(jié)核正常

肺門(mén)淋巴結(jié)結(jié)核46（α）10（b）56（r1）正常12（c）32（d）44（r2）合計(jì)58（c1）42（c2）100（Ｎ）觀察一致率=（46＋32）/100＝78％機(jī)遇一致率＝[（58×56）/100＋（42×44）/100]/100=51%Kappa=(78%-51%)/(1-51%)=0.55影響試驗(yàn)可靠性的因素1．實(shí)驗(yàn)方法本身或儀器的差異2．調(diào)查對(duì)象的生物學(xué)變異3．觀察者的測(cè)量變異試驗(yàn)方法真實(shí)性的評(píng)價(jià)包括兩個(gè)方面：1、對(duì)有病的識(shí)別能力2、對(duì)無(wú)病的識(shí)別能力真實(shí)性評(píng)價(jià)指標(biāo)1、靈敏度（sensitivity,Se)在真正有病的人中，試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性的百分率，即真陽(yáng)性率。

靈敏度表示試驗(yàn)方法對(duì)疾病的檢出能力。靈敏度越高，說(shuō)明試驗(yàn)方法對(duì)疾病檢出能力越強(qiáng)，病人漏診機(jī)會(huì)越少。

2、特異度（specificity，Sp)

特異度是指在無(wú)病的人中試驗(yàn)結(jié)果陰性的百分率，即真陰性率。特異度表示試驗(yàn)方法對(duì)無(wú)病的檢出