神經(jīng)生物學(xué)授課教案 山東大學(xué)

神經(jīng)生物學(xué)授課教案山東大學(xué)第一章神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞【目的要求】掌握神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和分類；了解神經(jīng)系統(tǒng)主要的細(xì)胞類型；了解不同膠質(zhì)細(xì)胞的作用【主要教學(xué)內(nèi)容】一、神經(jīng)元的基本結(jié)構(gòu)和功能1.神經(jīng)元的基本結(jié)構(gòu)：1)胞體Soma：胞核，核周胞質(zhì)；2)突起Cytoplasicprocess：樹(shù)突(Dendrite)，軸突(Axon)2．基本功能：A.功能部位①受體部位;②產(chǎn)生AP的起始部位;③傳導(dǎo)神經(jīng)沖動(dòng)部位;④釋放神經(jīng)遞質(zhì)部位;B．神經(jīng)元基本功能①接受內(nèi)外環(huán)境變化的刺激；②傳遞信息，傳導(dǎo)興奮；③整合、分析、貯存信息；④神經(jīng)-內(nèi)分泌功能。3.神經(jīng)纖維的興奮傳導(dǎo)和纖維類型1.神經(jīng)纖維（Nervefiber）：軸突和感覺(jué)神經(jīng)元的長(zhǎng)樹(shù)突統(tǒng)稱~~軸索(neurite)。軸索及其外面包裹的髓鞘myelinsheath或神經(jīng)膜(neurilemma)構(gòu)成神經(jīng)纖維。4.神經(jīng)元的蛋白質(zhì)合成及軸漿運(yùn)輸：A．神經(jīng)元內(nèi)蛋白質(zhì)在胞體的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基復(fù)合體內(nèi)合成；B．軸漿運(yùn)輸Axoplasmtransport:⑴順向軸漿運(yùn)輸（Anterogradeaxoplasmictransport）：自胞體向軸突末梢的運(yùn)輸。按運(yùn)輸速度分為兩類：①快速軸漿運(yùn)輸：運(yùn)輸速度較快，可達(dá)300-400mm/d(如猴、貓坐骨神經(jīng)軸漿運(yùn)輸速度為10mm/d)。②慢速軸漿運(yùn)輸：運(yùn)輸速度慢，為1-12mm/d。如與細(xì)胞骨架有關(guān)的微管、微絲蛋白隨微管、微絲的延伸而延伸。⑵逆向軸漿運(yùn)輸（Retrogradeaxoplasmictransport）：自末梢向胞體的運(yùn)輸。如神經(jīng)生長(zhǎng)因子、狂犬病病毒、破傷風(fēng)毒素等的運(yùn)輸。由動(dòng)力蛋白(dynein,即原動(dòng)蛋白)運(yùn)輸；速度約為205mm/d5.神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的類型。1.在周圍神經(jīng)：1）形成軸突髓鞘的施萬(wàn)細(xì)胞，又稱神經(jīng)膜細(xì)胞(Schwann’scell;Neurolemmalcell)2）脊神經(jīng)節(jié)中的衛(wèi)星細(xì)胞，又稱被囊細(xì)胞(Satellitecell；Capsularcell）2．在中樞神經(jīng)系統(tǒng)：1)星形膠質(zhì)細(xì)胞(Astrocyte)，2)少突膠質(zhì)細(xì)胞(Oligodendrocyte)，3)小膠質(zhì)細(xì)胞(Microglia)6.膠質(zhì)細(xì)胞特征:有突起,但無(wú)樹(shù)突、軸突之分，與相鄰細(xì)胞不形成突觸樣結(jié)構(gòu)；也有膜電位，且隨細(xì)胞外K+濃度改變，但不能產(chǎn)生AP。7.神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的功能：1）．支持作用；2）．修復(fù)和再生作用；3）．免疫應(yīng)答作用；4）．物質(zhì)代謝和營(yíng)養(yǎng)性作用；5）．絕緣和屏障作用；6）．維持細(xì)胞外K+離子濃度；7）．?dāng)z取和分泌神經(jīng)遞質(zhì)。第二章神經(jīng)突觸傳遞【目的與要求】掌握神經(jīng)電突觸和化學(xué)突觸的差異;掌握突觸的分類；掌握化學(xué)突觸突觸前和突觸后的生物化學(xué)變化，即突觸前神經(jīng)遞質(zhì)的合成、存貯和釋放，突觸后膜上神經(jīng)遞質(zhì)受體和興奮性突觸后電位（ESPS）、抑制性突觸后電位（ISPS）、突觸整合。了解突觸抑制（synapticinhibition）與突觸易化（synapticfacilitation）。了解突觸可塑性（synapticplasticity）【主要教學(xué)內(nèi)容】（一）電突觸與化學(xué)突觸的結(jié)構(gòu)和特點(diǎn)。1.電突觸：突觸前與突觸后縫隙窄，介導(dǎo)離子的流動(dòng)，作用迅速，幾乎無(wú)潛伏期，信號(hào)傳遞一般為雙向性的；2.化學(xué)突觸：突觸前、突觸間隙、突觸后結(jié)構(gòu)復(fù)雜，通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)離子流動(dòng)，也可以通過(guò)受體、第二信使傳遞信號(hào)，作用相對(duì)慢，但持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。突觸前膜內(nèi)有突觸小泡，其中含有神經(jīng)遞質(zhì)；突觸間隙有粘多糖和糖蛋白，突觸后膜有特異性的受體或門控離子通道，介導(dǎo)膜內(nèi)外離子流動(dòng)，或者通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體傳遞信號(hào)，從而產(chǎn)生ESPS或者ISPS。（二）化學(xué)突觸的生物學(xué)化學(xué)突觸的信號(hào)傳遞過(guò)程—電-化學(xué)-電的傳遞過(guò)程。當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)軸突末梢，引起突觸前膜去極化，前膜對(duì)Ca2+通透性增大，于是Ca2+內(nèi)流導(dǎo)致突觸前膜附件Ca2+濃度升高，促使其內(nèi)的遞質(zhì)囊泡向前膜靠近，然后融合釋放遞質(zhì)。遞質(zhì)經(jīng)彌散到達(dá)突觸后膜，并與后膜上的特殊受體相結(jié)合，通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體或者離子通道受體，改變突觸后膜對(duì)離子的通透性，使突觸后膜產(chǎn)生局部去極化電位或超極化電位，這兩種性質(zhì)不同的突觸后電位分別與突觸后神經(jīng)元發(fā)生興奮或抑制有關(guān)。這種突觸后膜上的電位變化稱為突觸后電位，它分為興奮性突觸后電位和抑制性突觸后電位兩種。（三）突觸分類1.根據(jù)神經(jīng)元互相接觸的部位：軸突-軸突式突觸；軸突-胞體式突觸；軸突-樹(shù)突式突觸2.I型突觸，II型突觸3.按作用方式分：電突觸和化學(xué)突觸4.根據(jù)突觸對(duì)神經(jīng)元活動(dòng)的影響：興奮性突觸和抑制性突觸（四）1.興奮性突觸后電位（EPSP）：突觸后膜的局部去極化電位稱為興奮性突觸后電位。EPSP屬于局部興奮。產(chǎn)生機(jī)制：神經(jīng)元興奮沖動(dòng)傳到軸突末稍→突觸前膜興奮并釋放興奮性化學(xué)遞質(zhì)→遞質(zhì)經(jīng)突觸間隙擴(kuò)散并與突觸后膜的特異性受體相結(jié)合→突觸后膜對(duì)Na+、K+等離子（尤其是Na+）的通透性增高，產(chǎn)生局部去極化（EPSP）。特點(diǎn)：EPSP經(jīng)時(shí)間總和與空間總和，幅度加大到軸突始段的閾電位水平，便在突觸后神經(jīng)元始段爆發(fā)動(dòng)作電位。2．抑制性突觸后電位（IPSP）：突觸后膜的超極化電位稱為抑制性突觸后電位。產(chǎn)生機(jī)制：抑制性神經(jīng)元興奮→其神經(jīng)末梢釋放抑制性遞質(zhì)→遞質(zhì)經(jīng)突觸間隙擴(kuò)散到達(dá)突觸后膜與后膜的特異性受體結(jié)合→突觸后膜對(duì)K+、Cl-等離子（尤其是Cl-）的通透性增高→致使膜電位增大而出現(xiàn)超極化（IPSP）。特點(diǎn)：IPSP也可以總和。突觸后膜處于超極化狀態(tài)下，軸突始段部位不易發(fā)生興奮，出現(xiàn)抑制效應(yīng)。（五）突觸抑制和突觸易化。1.突觸抑制分為突觸后抑制和突觸前抑制1）．突觸后抑制，由突觸后膜出現(xiàn)抑制性突觸后電位引起的，可分為傳入側(cè)枝性抑制和回返性抑制。a）傳入側(cè)枝性抑制（交互抑制）：感覺(jué)傳入纖維進(jìn)入脊髓后，興奮某一中樞的神經(jīng)元，同時(shí)又發(fā)出側(cè)枝興奮另一抑制性中間神經(jīng)元，然后通過(guò)抑制性中間神經(jīng)元的活動(dòng)而抑制另一中樞的神經(jīng)元。使不同中樞間的活動(dòng)協(xié)調(diào)起來(lái)。例子，屈肌反射（同時(shí)伸肌舒張）。b）回返性抑制：某一中樞的神經(jīng)元興奮時(shí)，在其沖動(dòng)沿軸突外傳的同時(shí)，又經(jīng)其軸突側(cè)枝興奮另一抑制性中間神經(jīng)元。該抑制性神經(jīng)元再抑制原先發(fā)動(dòng)興奮的神經(jīng)元及同一中樞的其他神經(jīng)元。使同一中樞內(nèi)的神經(jīng)元活動(dòng)協(xié)調(diào)一致，及時(shí)終止神經(jīng)元活動(dòng)，屬于負(fù)反饋調(diào)節(jié)過(guò)程。例子：脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元與閏紹細(xì)胞之間的聯(lián)系。閏紹細(xì)胞末梢釋放的抑制性遞質(zhì)是甘氨酸，其作用可被士的寧和破傷風(fēng)毒素所破壞，而引起強(qiáng)烈的肌肉痙攣。2）.突觸前抑制，由突觸后神經(jīng)元EPSP的幅度減小而引起的。突觸前抑制發(fā)生在軸突-軸突式突觸。軸突2與軸突1形成軸突-軸突式突觸，不直接與神經(jīng)元3的胞體相接觸。發(fā)生機(jī)制：軸突2興奮時(shí)釋放的遞質(zhì)使軸突1突觸前末梢的Ca內(nèi)流減少或者遞質(zhì)釋放收到抑制。當(dāng)軸突末梢1再興奮時(shí)，產(chǎn)生的動(dòng)作電位輻度變小，其末梢釋放的遞質(zhì)減少，結(jié)果使神經(jīng)元3的興奮性突觸后電位減小或不能產(chǎn)生。特征：潛伏期較長(zhǎng)，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。生理學(xué)意義：可能是控制從外周傳入中樞的感覺(jué)信息，對(duì)感覺(jué)傳入的調(diào)節(jié)具有重要的作用。2.突觸易化（中樞易化）分為突觸后易化和突觸前易化。1）突觸后易化，表現(xiàn)為EPSP的總和。突觸后膜去極化，使膜電位靠近閾電位水平，如果在此基礎(chǔ)上再出現(xiàn)一個(gè)刺激，就比較容易達(dá)到閾電位而爆發(fā)動(dòng)作電位。2）突觸前易化，與突觸前抑制結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)相同。發(fā)生機(jī)制：軸突2興奮時(shí)釋放的遞質(zhì)使軸突1突觸前末梢的Ca內(nèi)流增加，釋放遞質(zhì)增多。結(jié)果使神經(jīng)元3的興奮性突觸后電位增大。（六）突觸整合ESPS空間總和和時(shí)間總和（七）突觸可塑性：突觸的形態(tài)和功能可發(fā)生改變的特性成為突觸可塑性（synapticplasticity）。1.長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（long-termpotentiation,LTP），突觸前神經(jīng)元收到段時(shí)間的快速重復(fù)性刺激后，在突觸后神經(jīng)元快速形成的持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的EPSP增強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間可達(dá)數(shù)天；是由突觸后細(xì)胞中Ca2+濃度增加所致。2.長(zhǎng)時(shí)程抑制（long-termdepression,LTD），指突觸傳遞效率的長(zhǎng)時(shí)程降低。海馬CA1區(qū)的Schaffer側(cè)枝與CA1區(qū)錐體細(xì)胞形成的突觸上，LTD通常由持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的低頻刺激突觸前神經(jīng)元而引起的，通過(guò)激活突觸后膜上的NMDA受體偶聯(lián)通道使胞內(nèi)Ca2+少量升高。第三章神經(jīng)遞質(zhì)【目的與要求】（一）掌握神經(jīng)遞質(zhì)基本概念與分類；掌握非經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)與經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)的區(qū)別；掌握各類神經(jīng)遞質(zhì)的化學(xué)變化過(guò)程，即從合成、存儲(chǔ)、釋放、失活和突觸后受體下游信號(hào)傳導(dǎo)。（二）熟悉幾類神經(jīng)遞質(zhì)中幾種經(jīng)典常見(jiàn)神經(jīng)遞質(zhì)的生物體內(nèi)變化過(guò)程-如乙酰膽堿、多巴胺、去甲腎上腺素、五羥色胺、谷氨酸、γ氨基丁酸。（三）了解不同神經(jīng)遞質(zhì)受體作用機(jī)理及應(yīng)用?！局饕虒W(xué)內(nèi)容】（一）神經(jīng)遞質(zhì)，是指由突觸前神經(jīng)元合成并在末梢釋放，能特異性作用于突觸后神經(jīng)元或效應(yīng)器細(xì)胞上的受體，使突觸后神經(jīng)元或效應(yīng)器細(xì)胞產(chǎn)生一定效應(yīng)的信息傳遞物質(zhì)。調(diào)質(zhì)（neuromodulator），神經(jīng)元還合成和釋放一些化學(xué)物質(zhì)，他們不在神經(jīng)元之間直接其信息傳遞作用，而是增強(qiáng)或者削弱遞質(zhì)的信息傳遞效應(yīng)，此類對(duì)遞質(zhì)起調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)被稱為神經(jīng)調(diào)質(zhì)。神經(jīng)遞質(zhì)分類，經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)-乙酰膽堿(Ach)、單胺類（多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素、5-羥色胺、組胺）、氨基酸類（谷氨酸、甘氨酸、γ-氨基丁酸）；非經(jīng)典氣體小分子，如NO、CO，大分子如神經(jīng)多肽。遞質(zhì)共存，兩種或者兩種以上遞質(zhì)共同存在于同一個(gè)神經(jīng)元內(nèi)，較為常見(jiàn)的是一種經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)與多種神經(jīng)肽共存。生理意義，協(xié)調(diào)某些生理過(guò)程。（二）神經(jīng)遞質(zhì)合成、存儲(chǔ)、釋放、失活和突觸后膜受體活化。1.經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)的合成需要突觸前神經(jīng)元底物在酶的催化下生成神經(jīng)遞質(zhì)，由囊泡膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)體（transporter）攝入突觸小泡內(nèi)存儲(chǔ)；多肽類神經(jīng)遞質(zhì)合成與蛋白質(zhì)合成相似，在基因調(diào)控下通過(guò)核糖體的翻譯和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體的剪切、修飾，存儲(chǔ)于大囊泡內(nèi)。2.神經(jīng)遞質(zhì)的存儲(chǔ)。囊泡存儲(chǔ)，不同遞質(zhì)的囊泡存儲(chǔ)不同，經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)主要存在清亮囊泡、致密囊泡；神經(jīng)肽多存儲(chǔ)于大囊泡內(nèi)。3.神經(jīng)遞質(zhì)的釋放是鈣離子依賴的。動(dòng)作電位達(dá)到神經(jīng)末梢，末梢去極化，并激活電壓門控Ca2+通道，胞內(nèi)Ca2+濃度增加，觸發(fā)突觸囊泡釋放。量子釋放（quantalrelease），一個(gè)突觸囊泡內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)的量基本恒定稱為一個(gè)量子（quantum）單位。遞質(zhì)釋放以囊泡為單位，以胞裂外排形式將一個(gè)個(gè)囊泡內(nèi)的遞質(zhì)釋放到突觸間隙，釋放總量取決于釋放囊泡數(shù)。釋放的SNARE模型。4.突觸后膜受體分類—離子型受體和G蛋白偶聯(lián)受體。離子通道受體是由4-5個(gè)亞基形成的跨膜蛋白，這些蛋白形成孔道。G蛋白偶聯(lián)受體作用的兩種典型的作用機(jī)制—G蛋白至AC至PKA通路和G蛋白至PLC至IP3和PKC通路。G蛋白偶聯(lián)受體的作用相對(duì)緩慢、持久、更為多樣。5.神經(jīng)遞質(zhì)失活有以下幾種形式：擴(kuò)散、降解、重吸收、作用于自身受體。重吸收以突觸前膜上轉(zhuǎn)運(yùn)子運(yùn)輸至突觸前或者膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)。（三）幾種經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)。1.乙酰膽堿及其受體。膽堿能神經(jīng)元廣泛分布于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)。腦內(nèi)膽堿能投射神經(jīng)元的胞體主要分布在基底前腦和腦干，這些神經(jīng)元向其他腦區(qū)發(fā)出纖維投射組成基底前腦膽堿能系統(tǒng)（basalforebraincholinergicsystem）和腦干膽堿能系統(tǒng)（brainstemcholinergicsystem）。ACh由膽堿（choline）和乙酰輔酶A（acetylcoenzymeA）在膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶的作用下于神經(jīng)末梢合成。乙酰輔酶A主要在線粒體內(nèi)通過(guò)TCA循環(huán)和脂肪酸β氧化生成。神經(jīng)元不能合成膽堿，血液中的膽堿也不易透過(guò)血腦屏障。膽堿來(lái)源主要有：1）血中攝取卵磷脂水解；2）釋放至突觸間隙的ACh酶解。膽堿是ACh合成中的限速底物，膽堿的攝取是限速因子。膽堿合成后由ACh囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)體（VAChT）轉(zhuǎn)運(yùn)至囊泡。VAChT轉(zhuǎn)運(yùn)ACh的功能依賴于囊泡內(nèi)高濃度的H+。釋放至突觸間隙的ACh主要有膽堿酯酶AChE水解失活。膽堿酯酶抑制劑-抗膽堿酯酶藥。膽堿受體，根據(jù)藥理學(xué)特性分為毒蕈堿受體（Muscarinicreceptor，Mreceptor）和煙堿受體（Nicotinicreceptor，Nreceptor）。M受體全部為G蛋白偶聯(lián)受體，N受體是離子通道受體。膽堿能受體分型分布效應(yīng)阻斷劑毒蕈鹼型受體（M型受體）五種亞型大多數(shù)副交感神經(jīng)節(jié)后纖維、少數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上一系列副交感神經(jīng)興奮的效應(yīng)、汗腺分泌、骨骼肌血管舒張阿托品N型受體兩種亞型N1受體位于交感和副交感神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的突觸后膜上。N2受體位于終板膜上產(chǎn)生興奮性突觸后電位或終板電位，導(dǎo)致節(jié)后神經(jīng)元或骨骼肌興奮簡(jiǎn)箭毒N1和N2受體六烴季胺N1受體十烴季銨N2受體2.兒茶酚胺類遞質(zhì)。去甲腎上腺素（NE）、腎上腺素（E）、多巴胺（DA）、5-羥色胺（5-HT）都屬單胺類神經(jīng)遞質(zhì)。其中NE、E和DA統(tǒng)稱為兒茶酚胺。1）去甲腎上腺素中樞神經(jīng)系統(tǒng)去甲腎上腺素能神經(jīng)元胞體主要聚集在腦干的藍(lán)斑核（locuscoeruleus）和外側(cè)被蓋核（lateraltegmentalnuclei），投射廣泛包括脊髓、小腦、丘腦和大腦皮層。其共同合成前體酪氨酸，合成多巴胺、去甲腎上腺素的關(guān)鍵酶，限速步驟。其失活的主要方式-重吸收。了解不同類型的受體。合成前體為酪氨酸。酪氨酸被胞質(zhì)中的酪氨酸羥化酶（tyrosinehydroxylase，TH）催化，形成多巴（dopa），多巴被多巴脫羧酶（dopadecarboxylase，DDC）脫羧形成DA。去甲腎上腺素能神經(jīng)元中，形成的DA很快被攝取入囊泡中，再被囊泡中的多巴胺β羥化酶（dopaminebeta-hydoxylase，DβH）催化，形成NE。TH對(duì)底物的專一性強(qiáng)，神經(jīng)元內(nèi)含量少，此步驟在合成過(guò)程中速度最慢，故TH為限速因子。存儲(chǔ)NE的囊泡在電鏡下呈現(xiàn)致密中心，稱為致密中心囊泡。囊泡膜上有囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（Vasicularmonoaminetransporter，VMAT），可主動(dòng)攝取胞質(zhì)內(nèi)游離的NE，避免其被線粒體膜上的單胺氧化酶（MAO）降解。囊泡膜上有ATP依賴的質(zhì)子泵，可逆濃度梯度將H+轉(zhuǎn)運(yùn)至突觸囊泡，形成質(zhì)子跨膜電化學(xué)梯度。NE作用于受體發(fā)揮作用后主要有四條去路：（1）被突觸前膜重?cái)z?。╮euptake）；（2）被突觸后膜攝取；（3）突觸間隙被破壞；（4）逸漏入血。重?cái)z取是主要清除方式，最終通過(guò)酶降解。重?cái)z取也是單胺類遞質(zhì)失活的主要方式。重?cái)z取主要通過(guò)突觸前膜上特異性的NE轉(zhuǎn)運(yùn)體（norepinephrinetransporter，NET）完成。NET屬于Na+/Cl轉(zhuǎn)運(yùn)體家族，可以協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)Na+和Cl-。三環(huán)類藥物對(duì)NE和5-HT的重?cái)z取有抑制作用。通過(guò)重?cái)z取進(jìn)入末梢的NE部分被再次攝取進(jìn)入囊泡存儲(chǔ)，大部分被胞內(nèi)的MAO降解。兒茶酚胺氧位甲基移位酶（COMT）是NE的另一個(gè)降解酶，主要位于非神經(jīng)組織。E和NE的受體完全相同。腎上腺素能受體（adrenergicreceptor）分為α和β兩類，全部為G蛋白偶聯(lián)受體。在外周，多數(shù)交感節(jié)后纖維末梢支配的效應(yīng)器膜上都有腎上腺素能受體。亞型α受體（α1和α2兩個(gè)亞型）β受體（β1、β2和β3三個(gè)亞型）分布大多數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上效應(yīng)血管收縮（皮膚、腎、胃腸血管α受體占優(yōu)勢(shì)）、子宮收縮和擴(kuò)瞳肌收縮；小腸舒張（α2）心?。é?）平滑肌抑制、血管舒張（骨骼肌和肝血管）、小腸舒張（β2）、支氣管擴(kuò)張等；心肌興奮（β1）阻斷劑酚妥拉明對(duì)α1阻斷作用強(qiáng)普萘洛爾可阻斷三種受體；心得樂(lè)對(duì)氣管平滑肌β2受體作用很強(qiáng)，心肌β1受體作用較??；心得寧主要阻斷β1受體，對(duì)支氣管平滑肌β2受體作用很小丁氧胺主要阻斷β2受體腎上腺素作用強(qiáng)作用強(qiáng)去甲腎上腺素作用強(qiáng)作用較弱異丙腎上腺素強(qiáng)烈作用2）多巴胺多巴胺能神經(jīng)元主要位于黑質(zhì)致密帶（substantialnigraparscompacta）、腹側(cè)被蓋區(qū)（ventraltegmentalarea）和弓狀核（arcuatenucleus）。多巴能神經(jīng)元廣泛投射到端腦、間腦、腦干和脊髓。多巴胺遞質(zhì)系統(tǒng)主要包括三部分：黑質(zhì)-紋狀體部分、中腦-邊緣系統(tǒng)部分和結(jié)節(jié)-漏斗部分。多巴胺能神經(jīng)元中，囊泡內(nèi)無(wú)DβH存在，胞質(zhì)中合成的DA被囊泡攝取后即被存儲(chǔ)。TH催化反應(yīng)是限速步驟。DA存儲(chǔ)在致密中心囊泡，囊泡膜上的跨膜單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體與NE囊泡膜上的VMATs相同。DA的清除以重?cái)z取為主，細(xì)胞膜上的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（dopaminetransporter，DAT）重?cái)z取回胞質(zhì)。多巴胺受體均為G蛋白偶聯(lián)受體3）五羥色胺主要分布在腦干中線的中縫核群（raphenuclei），投射至腦區(qū)各部分。5-HT合成以色氨酸為前體，在色氨酸羥化酶的催化下生成5-羥色胺酸，然后在5-羥色胺酸脫羧酶作用下形成5-HT。色氨酸是5-HT合成過(guò)程中的限速步驟；色氨酸羥化酶是5-HT合成的限速酶。5-HT兩種失活途徑-重?cái)z取和酶降解。5-羥色胺能神經(jīng)元細(xì)胞膜上存在特異性的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)體-5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體（serotonintransporter，SERT），此轉(zhuǎn)運(yùn)體與NET、DAT同屬于Na+/Cl-依賴型轉(zhuǎn)運(yùn)體。5-HT重?cái)z取抑制劑（SSSIs）用于抗抑郁藥。5-HT受體既有離子通道受體（5-HT3），也有G蛋白偶聯(lián)受體。4）氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)。（1）谷氨酸，興奮性氨基酸。其合成主要通過(guò)谷氨酰胺在谷氨酰胺酶的催化下水解成谷氨酸。谷氨酸在囊泡的聚集是通過(guò)囊泡膜上的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（VGluTs）完成的。其失活主要通過(guò)重?cái)z取。通過(guò)突觸前膜以及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞上高親和力的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GluTs）完成。了解神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元間的“谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)”。谷氨酸的受體包括離子型谷氨酸受體（iGluR）和代謝型谷氨酸受體（mGluR）。離子型受體NMDA受體、AMPA受體和KA受體。NMDA為電壓依賴型Ca2+受體，介導(dǎo)的突觸反應(yīng)慢，需要甘氨酸作為協(xié)同激動(dòng)劑；AMPA受體作用迅速，對(duì)Na+通透。調(diào)節(jié)神經(jīng)元的突觸可塑性。NMDA過(guò)度激活則產(chǎn)生神經(jīng)元毒性。（2）γ氨基丁酸，抑制性氨基酸。谷氨酸脫羧而成（谷氨酸脫羧酶GAD）。存儲(chǔ)GABA的突觸小泡依靠GABA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（VGAT）將GABA主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)至突觸小泡內(nèi)。釋放出去的GABA主要依賴Na+/Cl-攝取系統(tǒng)（GABAtansporter）轉(zhuǎn)運(yùn)至神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)。GABA受體分為GABAA受體和GABAB受體。GABAA受體是門控離子通道，與Cl-通道偶聯(lián)。成熟神經(jīng)元中，GABAA激活后Cl-內(nèi)流，導(dǎo)致突觸后膜超級(jí)化，產(chǎn)生抑制性突觸后電位。GABAB受體是G蛋白偶聯(lián)受體，激活后通過(guò)激活K+通道使突觸后膜神經(jīng)元超級(jí)化。甘氨酸也是一類抑制性氨基酸。（四）其他神經(jīng)遞質(zhì)NO、CO氣體非經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)，以及多肽類神經(jīng)遞質(zhì)與經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)在合成、存儲(chǔ)、釋放、失活的異同。NOClassicaltransmittersSynthesisenzymaticpromotionenzymaticpromotionStoragenovesiclevesicleReleasediffuseexocytosisTerminationdiffuseenzymaticdegradationorreuptakeReceptoreffectenzymereceptorEffectingsiteextensivemainlyatsynapseDirectionbidirectionalunidirectionalclassicaltransmittersneuropeptidesMolecularsmalllargeSynthesisaxonterminalpropeptidecleaveStoragesmallclear-corelargedense-coreTerminationreuptakeenzymaticdegradationEffectfastandaccurateslowandlong復(fù)習(xí)思考題參考教材（資料）1.生理學(xué)，人民衛(wèi)生出版社，主編：姚泰；2.醫(yī)學(xué)神經(jīng)生物學(xué)，上海科學(xué)技術(shù)出版社，主編：孫鳳艷第四章神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子【目的要求】掌握主要神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的概念及種類掌握神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的功能特征和分類；掌握主要神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體及分類了解神經(jīng)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子發(fā)現(xiàn)史了解神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子作用于臨床的潛在可能性及技術(shù)難點(diǎn)【主要教學(xué)內(nèi)容】（一）神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的概念神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是指機(jī)體分泌的一種通過(guò)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)影響神經(jīng)組織的發(fā)育、分化及存活的蛋白質(zhì)分子。（二）主要的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子種類神經(jīng)生長(zhǎng)因子NGF，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子BDNF，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素3NT-3，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素-4NT-4，睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子CNTF，膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子GDNF等。（三）主要的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體種類屬于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素受體的Trk受體家族：包括TrkA，TrkB，TrkC；CNTF的受體復(fù)合物：LIFR，gp130和CNTFRa；GDNF受體復(fù)合物：GFRa和RET受體酪氨酸激酶。

（四）神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子主要的生物學(xué)效應(yīng)發(fā)育期：促進(jìn)神經(jīng)元的存活，生長(zhǎng)和分化成熟；對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的選擇作用；誘導(dǎo)神經(jīng)纖維定向生長(zhǎng)；控制神經(jīng)元存活數(shù)量。成年期：NT及其受體的表達(dá)和分布都明顯減少，效應(yīng)神經(jīng)元對(duì)NT的依賴也明顯降低；維持部分神經(jīng)元的存活和正常功能；維持神經(jīng)元可塑性；參與神經(jīng)損傷修復(fù)。非神經(jīng)系統(tǒng)：與其它肽類生長(zhǎng)因子一樣，也是多功能生長(zhǎng)因子，可影響免疫、造血、內(nèi)分泌、和生殖等系統(tǒng)的功能。（五）神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子主要作用模式1.逆行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（靶源性的）：經(jīng)典的NTF作用途徑；靶細(xì)胞合成NTF，經(jīng)軸突末端的受體介導(dǎo)，逆行軸突轉(zhuǎn)運(yùn)到胞體。2.順行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：許多靶神經(jīng)元依賴于傳入投射維持其存活，上游神經(jīng)元通過(guò)大分子物質(zhì)的順行軸突轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)靶神經(jīng)元起神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用。3.NTF的局部作用（旁分泌方式）：靶組織與其支配的神經(jīng)元共存于同一組織，來(lái)自靶合成的NTF作用于臨近效應(yīng)神經(jīng)元。4.自分泌作用：神經(jīng)元，既合成NTF也有相應(yīng)受體表達(dá)，并對(duì)自身的NTF有反應(yīng)；不能介導(dǎo)神經(jīng)元與靶之間的相互作用，但可維持神經(jīng)元直到與靶之間建立突觸聯(lián)系5.非分泌方式的NTF：CNTF，aFGF，bFGF缺少信號(hào)肽序列，不能分泌到胞外，細(xì)胞損傷時(shí)才能釋放，適應(yīng)神經(jīng)再生需要（六）神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子應(yīng)用與臨床要解決的問(wèn)題1神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素為蛋白質(zhì)，難以通過(guò)血腦屏障，故不能直接通過(guò)全身給藥治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病?？蓱?yīng)用方法：腦內(nèi)給藥；利用蛋白修飾增加穿過(guò)血腦屏障的能力。2用基因工程手段增加NTF的功能，擴(kuò)大應(yīng)用范圍。3多種NTF聯(lián)用。4尋找調(diào)控NTF及其受體表達(dá)或啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的小分子物質(zhì)。第五章神經(jīng)干細(xì)胞：

【目的要求】掌握神經(jīng)干細(xì)胞的概念，分類，特點(diǎn)，分布；熟悉神經(jīng)干細(xì)胞的分化機(jī)制；神經(jīng)干細(xì)胞的應(yīng)用前景、獲得及問(wèn)題；了解神經(jīng)干細(xì)胞的離子通道?！局饕虒W(xué)內(nèi)容】（一）神經(jīng)干細(xì)胞的定義是大腦發(fā)育、神經(jīng)再生的源泉及腦進(jìn)化的細(xì)胞基礎(chǔ)，是一種具有自我更新能力和多向分化潛能的細(xì)胞群體，能產(chǎn)生神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞等，并具有很強(qiáng)的遷徙能力。（二）1.分類：按出現(xiàn)時(shí)間，可分為胚胎干細(xì)胞和成年干細(xì)胞。按分化潛能來(lái)看神經(jīng)干細(xì)胞屬干細(xì)胞中分化能力最低的單能干細(xì)胞。2.特點(diǎn)：神經(jīng)干細(xì)胞具有以下三個(gè)特點(diǎn)：多向分化；自我更新，分裂的方式；遷徙性，分輻射式和切線式。3.分布：1）胚胎，存在于神經(jīng)板及神經(jīng)管的腦室壁周邊及胚腦的多個(gè)部位。2）成年，前腦腦室下區(qū)（subventricazone，SVZ）和海馬齒狀回。神經(jīng)干細(xì)胞鑒定：神經(jīng)巢蛋白；新生成神經(jīng)元鑒定：BrdU法的原理。（三）神經(jīng)干細(xì)胞的分化機(jī)制：分為內(nèi)源性調(diào)控，即基因調(diào)控，堿性螺旋-環(huán)-螺旋基因（bHLH)等；外源性調(diào)控：包括細(xì)胞因子（表皮細(xì)胞因子和堿性纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等）和生長(zhǎng)因子（BDNF等），局部微環(huán)境，notch信號(hào)傳導(dǎo)，Wnt信號(hào)通路；定向分化；（四）神經(jīng)干細(xì)胞上的電壓門控離子通道及配體門控離子通道及其功能。（五）神經(jīng)干細(xì)胞應(yīng)用前景：移植修復(fù)受損腦組織；基因治療中的基因載體；研究神經(jīng)發(fā)育過(guò)程；藥物篩選等。獲得方式：胚胎干細(xì)胞分化，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，臍血干細(xì)胞定向分化，自體成體神經(jīng)干細(xì)胞誘導(dǎo)及體外培養(yǎng)移植。存在的問(wèn)題：倫理方面、來(lái)源不足，成瘤性，排斥，如何控制分化，移植時(shí)間窗及效果評(píng)價(jià)。第六章學(xué)習(xí)與記憶的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)【目的要求】掌握：非陳述性記憶、陳述性記憶、早時(shí)相LTP、晚時(shí)相LTP、記憶的分子機(jī)制熟悉：參與記憶的相關(guān)腦區(qū)了解：非聯(lián)合型學(xué)習(xí)、聯(lián)合型學(xué)習(xí)、參與記憶的神經(jīng)遞質(zhì)【主要教學(xué)內(nèi)容】（一）學(xué)習(xí)：是指機(jī)體為適應(yīng)環(huán)境而獲得新知識(shí)或新技能的神經(jīng)過(guò)程。1.非聯(lián)合型學(xué)習(xí)：人或動(dòng)物受到單一刺激一次或多次反復(fù)作用后形成的。外界刺激和機(jī)體反應(yīng)之間對(duì)于人的意識(shí)來(lái)說(shuō)不能判斷是否形成某種明確的聯(lián)系。1）.習(xí)慣化：是指人和動(dòng)物逐漸降低對(duì)某一反復(fù)出現(xiàn)的溫和刺激的反應(yīng)。2）.敏感化：在一個(gè)強(qiáng)刺激或傷害性刺激存在的情況下，神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)一個(gè)弱刺激的反應(yīng)有可能變大。2.聯(lián)合型學(xué)習(xí)：個(gè)體能夠在事件與事件之間建立起某種形式的聯(lián)系或預(yù)示關(guān)系。記憶：對(duì)已獲取信息的編碼、保存、讀出的神經(jīng)過(guò)程。1）非陳述性記憶（nondeclarativememory):反射性記憶（reflexivememory）或稱內(nèi)隱性記憶(implicitmemory)。無(wú)意識(shí)成分參加。很難用語(yǔ)言表述。具有自主性和反射性。需要多次重復(fù)和練習(xí)，一旦形成不易忘。2）陳述性記憶（declarativememory）：或稱外顯性記憶(explicitmemory)進(jìn)入意識(shí)系統(tǒng)，比較具體，可以清楚地描述。容易形成也容易忘。（二）敏感化的分子機(jī)制：由于傷害性刺激引起了突觸前易化使神經(jīng)遞質(zhì)釋放增多所致。介導(dǎo)敏感化的中間神經(jīng)元釋放的遞質(zhì)為5-HT，5-HT通過(guò)使cAMP增多等一系列變化使鈣離子內(nèi)流增加從而促進(jìn)了遞質(zhì)的釋放增多，此外5-HT還可通過(guò)蛋白激酶A和蛋白激酶C的協(xié)同作用促使突觸小泡活化和遞質(zhì)的釋放。（三）陳述性記憶的細(xì)胞分子機(jī)制：LTP，指突觸傳遞效應(yīng)的長(zhǎng)時(shí)程易化。LTP有兩個(gè)時(shí)相：早時(shí)相和晚時(shí)相。早時(shí)相LTP持續(xù)不到3h，并且不受蛋白合成抑制劑的影響。晚時(shí)相LTP，可持續(xù)24h以上，它的誘導(dǎo)和維持依賴新蛋白的合成。長(zhǎng)時(shí)記憶的機(jī)制：研究證實(shí)，cAMP信使系統(tǒng)在長(zhǎng)時(shí)記憶過(guò)程中起著關(guān)鍵性的作用。當(dāng)被遞質(zhì)激活的腺苷酸環(huán)化酶（AC）使細(xì)胞內(nèi)cAMP水平升高后，cAMP即與PKA調(diào)節(jié)亞基上的cAMP位點(diǎn)結(jié)合從而釋放PKA催化亞基。PKA的催化亞基轉(zhuǎn)位入核對(duì)核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）發(fā)生磷酸化，CREB磷酸化后即與協(xié)同活化因子CREB結(jié)合蛋白相互作用增強(qiáng)DNA與CREB的CRE結(jié)合區(qū)的結(jié)合，從而易化CRE相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄。這些基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，可能引起突觸連接發(fā)生了結(jié)構(gòu)上的改變或是形成新的穩(wěn)定的突觸連接。（四）記憶的神經(jīng)回路：邊緣系統(tǒng)在陳述性記憶的形成中具有重要作用，其中內(nèi)側(cè)顳葉、內(nèi)側(cè)丘腦和額葉腹內(nèi)側(cè)部是陳述性記憶回路的三個(gè)重要環(huán)節(jié)。第七章痛覺(jué)與鎮(zhèn)痛【目的要求】熟悉激活傷害性感受器的致痛性物質(zhì)及其來(lái)源與作用途徑；掌握痛覺(jué)傳入在脊髓背角的初級(jí)整合及疼痛信號(hào)在脊髓中的傳遞；掌握疼痛信號(hào)由脊髓傳遞入腦的通路及丘腦是重要的痛整合中樞；掌握閘門控制學(xué)說(shuō)與痛覺(jué)脊髓節(jié)段性調(diào)制；掌握腦高級(jí)中樞對(duì)脊髓后角傷害性信息傳入的下行調(diào)制；了解了解疼痛治療的常用方法及針刺鎮(zhèn)痛的作用機(jī)制?！局饕虒W(xué)內(nèi)容】（一）概述1.疼痛的概念及分類：疼痛是與現(xiàn)實(shí)的或可能的組織損傷有關(guān)的一種不愉快的感覺(jué)和情緒性反應(yīng)，常伴有痛苦的心理、情緒的感受，包括痛感覺(jué)和痛反應(yīng)，具有經(jīng)驗(yàn)屬性。疼痛的可以按照時(shí)程分為快痛和慢痛；按性質(zhì)分為刺痛、灼痛及酸痛、脹痛、絞痛。2.痛覺(jué)過(guò)敏：由傷害性刺激引起的異常增強(qiáng)和延長(zhǎng)的疼痛。3.痛覺(jué)超敏：有非傷害性刺激引起的疼痛。（二）痛覺(jué)的解剖生理基礎(chǔ)1.傷害性感受器和傳入神經(jīng)纖維：傷害性感受器：分布于外周的無(wú)髓鞘神經(jīng)纖維游離末梢，能夠接受來(lái)自身體內(nèi)、外的傷害性刺激，并通過(guò)神經(jīng)纖維將沖動(dòng)信號(hào)傳入中樞，由此產(chǎn)生一系列與疼痛相關(guān)的生理、病理性活動(dòng)。

疼痛的傳導(dǎo)主要由較細(xì)的Aδ和C纖維傳遞。2.疼痛信號(hào)由外周傳入脊髓的過(guò)程：脊髓是疼痛信號(hào)處理的初級(jí)中樞，傷害性刺激信號(hào)由細(xì)纖維Aδ和C纖維傳入脊髓背角，經(jīng)初步整合后上傳入腦；P物質(zhì)和谷氨酸為傷害性信息傳遞的主要信使。3.痛信號(hào)由脊髓傳遞入腦的過(guò)程：

（1）軀干四肢痛覺(jué)通路：外周傳入纖維在脊髓背角換元后沿著纖維上行，在中央灰質(zhì)前交叉到對(duì)側(cè)的前外側(cè)索內(nèi)至丘腦的腹后外側(cè)核，由此投射到大腦皮質(zhì)的中央后回的上2/3處。

（2）頭面部痛覺(jué)通路：三叉神經(jīng)半月神經(jīng)節(jié)發(fā)出的纖維于三叉神經(jīng)感覺(jué)主核和三叉神經(jīng)脊束核換元后發(fā)出纖維越過(guò)對(duì)側(cè)，組成三叉丘系，投射到丘腦腹后內(nèi)側(cè)核，由此投射至大腦皮質(zhì)的中央后回下1/3處。

（3）腦干的內(nèi)側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)及丘腦的髓板內(nèi)核群等結(jié)構(gòu)與疼痛伴隨強(qiáng)烈情緒反應(yīng)和內(nèi)臟活動(dòng)密切相關(guān)。（三）痛覺(jué)的調(diào)制1.脊髓的調(diào)制：閘門控制學(xué)說(shuō)：該學(xué)說(shuō)主要集中在脊髓背角4類成份的相互作用：(1)無(wú)髓鞘的C傷害性傳入纖維，(2)有髓鞘的的Aδ傳入纖維，(3)投射神經(jīng)元和抑制性中間神經(jīng)元，其中脊髓后角膠質(zhì)區(qū)(Substantiagelatinosa，SG)中的抑制性神經(jīng)元起著閘門的關(guān)鍵作用，即損傷引起C纖維緊張性活動(dòng)使閘門打開(kāi),痛信息迅速上傳，當(dāng)諸如輕揉皮膚等刺激興奮A傳入時(shí)，SG細(xì)胞興奮，從而關(guān)閉閘門，抑制投射神經(jīng)元活動(dòng)，減少或阻遏傷害性信息向中樞傳遞，使疼痛緩解。2.內(nèi)源性痛覺(jué)調(diào)制系統(tǒng)：是以中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（PAG）區(qū)為核心，聯(lián)結(jié)延髓頭端腹內(nèi)側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)(RVM)，通過(guò)下行抑制通路對(duì)脊髓背角的痛覺(jué)初級(jí)傳入活動(dòng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。3.間腦和端腦的調(diào)制：丘腦、邊緣系統(tǒng)和基底神經(jīng)節(jié)及大腦皮質(zhì)等結(jié)構(gòu)均參與痛覺(jué)的調(diào)制。（四）疼痛的治療1.簡(jiǎn)介非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥、阿片類止痛藥及局麻藥等藥物類型；簡(jiǎn)介常用的外科手術(shù)鎮(zhèn)痛方法及針刺鎮(zhèn)痛的基本原理；2.針刺鎮(zhèn)痛是針刺信號(hào)與疼痛信號(hào)這兩種不同感覺(jué)傳入在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各級(jí)水平相互作用并進(jìn)行整合的結(jié)果，其化學(xué)遞質(zhì)基礎(chǔ)以阿片肽及5-羥色胺、去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)為主。本章重點(diǎn)是疼痛信號(hào)由外周上傳至脊髓并由脊髓上傳至腦的傳導(dǎo)通路及痛覺(jué)的調(diào)制，在痛覺(jué)調(diào)制中重點(diǎn)掌握閘門控制學(xué)說(shuō)，理解閘門控制理論的幾種主要元件及相互作用的關(guān)系；需要學(xué)生對(duì)腦的解剖知識(shí)進(jìn)行全面的復(fù)習(xí)。本章難點(diǎn)是理解痛覺(jué)調(diào)制中的閘門控制學(xué)說(shuō)，包括脊髓水平及腦的下行調(diào)制，單程理論講解比較枯燥，教材上的解釋不易理解，需要結(jié)合生活中的實(shí)例講解，讓學(xué)生能夠更好地理解。第八章精神疾病的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)【目的要求】掌握：抑郁癥的動(dòng)物模型及原理、抑郁癥的相關(guān)假說(shuō)熟悉：參與調(diào)節(jié)情緒的相關(guān)腦區(qū)了解：抑郁癥的遺傳、神經(jīng)可塑性研究【主要教學(xué)內(nèi)容】（一）建立抑郁癥動(dòng)物模型的目的：1、通過(guò)動(dòng)物產(chǎn)生類似抑郁癥的行為表現(xiàn)，來(lái)研究抑郁癥的發(fā)病機(jī)制2、用于篩查抗抑郁藥物1.強(qiáng)迫游泳：強(qiáng)迫游泳動(dòng)物模型屬于行為絕望抑郁模型，利用動(dòng)物不能逃逸出惡劣環(huán)境，以致行為絕望而設(shè)計(jì)出的一種模型。2.懸尾實(shí)驗(yàn)：懸尾實(shí)驗(yàn)法是一種經(jīng)典而又能快速評(píng)價(jià)抗抑郁藥物、興奮藥物、鎮(zhèn)靜藥物藥效的方法。其原理是利用小鼠懸尾后企圖逃脫但又無(wú)法逃脫，從而放棄掙扎，進(jìn)入特有的抑郁不動(dòng)狀態(tài)?？挂钟羲幬?、興奮藥物能明顯地縮短改變其狀態(tài)。3.學(xué)習(xí)無(wú)助：學(xué)習(xí)無(wú)助模型動(dòng)物模型屬于行為絕望抑郁模型。當(dāng)動(dòng)物置于一種不可逃避的厭惡刺激環(huán)境（如足底電擊）時(shí)，會(huì)產(chǎn)生一種絕望行為，表現(xiàn)為對(duì)刺激不再逃避，被公認(rèn)是一種抑郁狀態(tài)，抗抑郁藥可以對(duì)抗這種狀態(tài)。（二）抑郁癥單胺遞質(zhì)假說(shuō)：早期的抗抑郁藥物單胺氧化酶抑制劑（MAOI）通過(guò)抑制突觸間隙中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的降解，三環(huán)類抗抑郁藥（TCA）抑制單胺類神經(jīng)遞質(zhì)自突觸間隙的再射取，從而提高突觸間隙中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的濃度產(chǎn)生抗抑郁作用。1.5-HT遞質(zhì)系統(tǒng)：研究發(fā)現(xiàn)使用5-HT耗竭劑可以誘發(fā)抑郁，嚴(yán)重抑郁伴有自殺的患者腦脊液中的5-HT代謝產(chǎn)物5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）含量下降、突觸后5-HT2受體密度增加等。5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）如氟西汀等5-HT能活性藥物對(duì)抑郁癥患者的療效也印證了抑郁癥的5-HT能假說(shuō)。2.NE遞質(zhì)系統(tǒng)：抑郁癥患者可能有中樞NE的功能不足，高選擇性的NE再攝取抑制劑麥普替林、瑞波西汀等藥物對(duì)抑郁癥有良好的療效。NE的缺乏可能與抑郁癥的乏力、疼痛等癥狀有關(guān)。（三）神經(jīng)內(nèi)分泌：HPA軸的異常，通過(guò)對(duì)抑郁癥自殺患者尸體腦研究發(fā)現(xiàn)，患者的下丘腦室旁核含CRH神經(jīng)元的數(shù)量和CRH的mRNA含量均升高，提示抑郁癥患者HPA功能異常與CRH分泌增強(qiáng)有關(guān)。HPA軸功能紊亂糖皮質(zhì)激素水平增高損傷神經(jīng)元的機(jī)制：谷氨酸興奮性神經(jīng)毒性；鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)；氧自由基增加；糖轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制；谷氨酸損害神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞；腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)降低等。（四）抑郁癥關(guān)聯(lián)研究的熱點(diǎn)基因：5-HT多個(gè)受體亞型及轉(zhuǎn)運(yùn)體（5-HTT）基因、NE轉(zhuǎn)運(yùn)體基因、色氨酸羥化酶（TPH）1，2基因、單胺氧化酶A（MAOA）等基因。第九章缺血腦的損傷及其修復(fù)【目的要求】掌握腦卒中定義及局灶性腦卒中的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)；了解腦缺血研究的常用動(dòng)物模型；掌握鈣超載的概念及鈣離子在缺血腦神經(jīng)元損傷中的作用機(jī)制；掌握谷氨酸神經(jīng)毒的概念及其在缺血腦神經(jīng)元損傷中的分子機(jī)制；熟悉腦缺血時(shí)神經(jīng)元氧化應(yīng)激損傷的病理過(guò)程；掌握線粒體依賴性腦缺血神經(jīng)元凋亡的發(fā)生機(jī)制。掌握缺血性耐受的概念；了解腦缺血時(shí)內(nèi)源性保護(hù)因子及內(nèi)源性修復(fù)?！局饕虒W(xué)內(nèi)容】腦卒中、腦中風(fēng)（stroke）也稱腦血管意外（IschemicCerebralevents）是威脅人類健康與生存的三大疾病之一，是神經(jīng)科常見(jiàn)病多發(fā)病，致殘率極高。所謂腦卒中是指是一種由腦血流的循環(huán)障礙所引起的急性缺血或出血性腦病（包括腦梗塞和腦溢血）。在缺血的中心區(qū)，細(xì)胞缺乏氧和葡萄糖，出現(xiàn)迅速壞死，成為梗死中心區(qū)（infarct），而周圍邊緣區(qū)細(xì)胞死亡比較遲緩，成為半影區(qū)（penumbra）。缺血腦的損傷及修復(fù)實(shí)質(zhì)上是細(xì)胞死亡機(jī)制和激活腦內(nèi)自身保護(hù)機(jī)制之間的制衡過(guò)程。（一）腦缺血研究的常用動(dòng)物模型包括：全腦缺血實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停ㄍ饪茩C(jī)械性閉塞法-動(dòng)脈結(jié)扎低血壓心臟驟停等）、局部腦缺血實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停ň€栓法、光化學(xué)法）及離體實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停ㄔ窠?jīng)元培養(yǎng)、腦片培養(yǎng)）。（二）目前關(guān)于缺血腦損傷機(jī)制有若干學(xué)說(shuō)，包括（1）離子通道調(diào)節(jié)（2）谷氨酸神經(jīng)毒理論（3）氧化損傷（4）細(xì)胞凋亡（5）免疫炎癥損傷等，這些過(guò)程相互聯(lián)系、相互促進(jìn)或制約。1.離子通道的作用：鉀離子：腦缺血的極早期，神經(jīng)元氧化磷酸化減弱，ATP合成減少，離子泵特別是Na+-K+-ATP泵功能減弱，導(dǎo)致大量Na+內(nèi)流，K+外流，細(xì)胞膜電位下降，產(chǎn)生去極化。細(xì)胞內(nèi)鉀離子丟失和外流是細(xì)胞凋亡或死亡發(fā)生的關(guān)鍵關(guān)節(jié)。參與缺血腦損傷的鉀通道包括ATP敏感鉀通道、鈣依賴性鉀通道及延遲外向整流鉀通道等。鈉離子：缺氧可致瞬態(tài)鈉電流降低，持續(xù)鈉電流增強(qiáng)，導(dǎo)致鈉內(nèi)流增多，細(xì)胞膜電位去極化，促進(jìn)細(xì)胞損傷過(guò)程。氯離子：缺氧導(dǎo)致大量氯離子內(nèi)流導(dǎo)致細(xì)胞水腫，同時(shí)GABAA受體激活致氯離子內(nèi)流導(dǎo)致細(xì)胞超極化，對(duì)神經(jīng)元有保護(hù)作用。鈣離子：神經(jīng)元缺氧導(dǎo)致電壓依賴性鈣離子通道、鈣泵和配體門控受體偶聯(lián)鈣離子通道打開(kāi)，鈣離子大量?jī)?nèi)流；同時(shí)激活細(xì)胞內(nèi)鈣池內(nèi)鈣離子釋放，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+超載。所謂鈣超載（Calciumoverload）即各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增多并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象。是缺血缺氧性致神經(jīng)元死亡的主要環(huán)節(jié)之一。鈣超載進(jìn)一步激活了下游分子信號(hào)通路，如：（1）激活NOS、PLA2，促進(jìn)胞內(nèi)ROS和NO的生成；（2）激活Ca2＋/Mg2＋依賴的核酸內(nèi)切酶和凋亡蛋白酶（caspase），促成凋亡；（3）改變線粒體MPT功能，導(dǎo)致線粒體介導(dǎo)的凋亡和壞死；（4）激活Ca2＋敏感的半胱氨酸蛋白酶calpain，降解細(xì)胞骨架，致細(xì)胞凋亡。（5）激活核轉(zhuǎn)錄因子，加速促凋亡基因的轉(zhuǎn)錄。引起DNA、蛋白質(zhì)和磷脂降解，細(xì)胞代謝、結(jié)構(gòu)與功能多方面的異常改變，致神經(jīng)細(xì)胞死亡。2.谷氨酸神經(jīng)毒理論：興奮性氨基酸(ExcitativeAminoAcid,EAA)

在缺血再灌注引起的神經(jīng)元死亡中起到重要的作用。腦缺血致鈣超載可以引發(fā)突觸前谷氨酸(glutamate，Glu)等興奮性氨基酸大量釋放，同時(shí)突觸間隙EEA的再攝取障礙，共同導(dǎo)致突觸間隙谷氨酸含量升高。EAA的受體分為離子型與代謝型受體兩大類，前者包括Ｎ-甲基-天門冬氨酸(NMDA)、a-氨基-3-羥基-4-異噁唑丙酸（AMPA）和KA(kainate)受體，其中NMDA受體屬于配體偶聯(lián)Ca2+離子通道。興奮毒（excitotoxin）在正常情況下的興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)在病理?xiàng)l件下產(chǎn)生神經(jīng)毒性而導(dǎo)致神經(jīng)元死亡的現(xiàn)象。EAA造成的神經(jīng)元毒性作用的分子機(jī)制主要包括兩個(gè)方面：（1）缺血后Glu激活與AMPA受體偶聯(lián)Na+通道，引起Na+內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞毒性腦水腫；(2)細(xì)胞內(nèi)Na+增高使膜去極化進(jìn)而開(kāi)啟電壓依賴性Ca2+通道，同時(shí)Glu激活NMDA受體偶聯(lián)Ca2+通道，以及細(xì)胞內(nèi)Ca2+庫(kù)貯存的Ca2+釋放增加，導(dǎo)致胞內(nèi)Ca2+超載；（3）Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)可產(chǎn)生超氧陰離子（O2-），Ca2+與鈣調(diào)蛋白CaM結(jié)合，激活一氧化氮合酶NOS活性和鈣神經(jīng)素，都使得NOS增多，產(chǎn)生大量，O2-與NO-結(jié)合形成氧化性極強(qiáng)的ONOO-,導(dǎo)致DNA損傷，加重線粒體氧化磷酸化失偶聯(lián)，膜電位喪失，呼吸鏈解體，導(dǎo)致ATP產(chǎn)生功能障礙，使細(xì)胞中一些ATP依賴泵功能障礙；（4）同時(shí)產(chǎn)生更多的超氧陰離子(O2-)，產(chǎn)生的大量自由基（如.OH）與脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、及核酸發(fā)生反應(yīng)，引起膜脂質(zhì)過(guò)氧化，導(dǎo)致膜損傷，線粒體功能障礙，細(xì)胞色素C、bcl-2家族和caspase前體等釋放到細(xì)胞質(zhì)中，細(xì)胞發(fā)生凋亡，稱之為自由基連鎖反應(yīng)，如損傷DNA后激活PARS（polyADP-ribosesynthase），加劇能量耗竭。最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。實(shí)驗(yàn)證明，使用谷氨酸拮抗劑可以保護(hù)腦缺氧缺血損傷；谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體活性劑表達(dá)代償性增加也是機(jī)體的自我保護(hù)措施之一。3.氧化損傷機(jī)制自由基是指電子軌道上有不配對(duì)電子的原子、分子，包括氧自由基(OxygenFreeRadical，OFR)系列(如超氧陰離子Ｏ2-、羥自由基（OH.）、過(guò)羥自由基等)和脂質(zhì)自由基系列(如烷自由基、烷基自由基、脂質(zhì)過(guò)氧化物自由基（ROO”）、過(guò)氧亞硝酸陰離子ONOO-等)。缺血腦再灌注后能產(chǎn)生明顯的氧化應(yīng)激損傷，氧化應(yīng)激（oxidativestress）------指機(jī)體活性氧自由基（reactiveoxygenspecies,ROS）產(chǎn)生過(guò)多或抗氧化能力下降，活性氧的清除不足，導(dǎo)致活性氧在體內(nèi)積聚并引起氧化損傷的病理過(guò)程。自由基生成增加參與缺血腦損傷的病理過(guò)程：（1）細(xì)胞內(nèi)的氧自由基主要來(lái)自線粒體：缺氧致線粒體功能障礙，電子傳遞呼吸鏈功能異常，生成大量氧自由基，同時(shí)線粒體自身抗氧化活性下降，清除自由基能力降低，形成大量.OH（2）NO介導(dǎo)的自由基生成：谷氨酸興奮性神經(jīng)毒及鈣超載導(dǎo)致NOS增多，ONOO-及.OH大量形成，（3）黃嘌呤氧化酶過(guò)度活化:腦缺血導(dǎo)致次黃嘌呤增多，同時(shí)鈣超載導(dǎo)致黃嘌呤氧化酶活性增強(qiáng)，可使次黃嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)辄S嘌呤和尿酸，同時(shí)產(chǎn)生Ｏ2-；（4）花生四烯酸代謝增加：鈣超載激活磷脂酶A2和磷脂酶C，降解膜磷脂，產(chǎn)生大量花生四烯酸，后者有環(huán)氧化酶和脂氧化酶作用形成前列腺素和白三烯，同時(shí)產(chǎn)生大量Ｏ2-。自由基具有很高的化學(xué)活性，可破壞膜結(jié)構(gòu)中蛋白成分、引起膜脂質(zhì)過(guò)氧化，導(dǎo)致膜損傷、線粒體功能障礙、溶酶體破裂、細(xì)胞溶解和組織水腫等一系列損害作用，稱之為自由基連鎖反應(yīng)。ROS也可激活胞內(nèi)多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，影響細(xì)胞存亡。氧化損傷的后果之一就是誘導(dǎo)凋亡，包括：（1）DNA受損：膜通透性增加，導(dǎo)致Ca2+大量?jī)?nèi)流，Dnase活性增強(qiáng)，DNA降解；（2）生物膜損傷：脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物增多；（3）多聚ADP核糖合成酶活化，NAD＋耗竭，ATP大量消耗；（4）活化NF-kB、AP-1等凋亡相關(guān)因子，加速細(xì)胞凋亡相關(guān)的一些基因表達(dá)；（5）激活一系列信號(hào)通路。4.凋亡及其調(diào)節(jié)機(jī)制缺血半暗帶(ischemiapenumbia，IP)神經(jīng)細(xì)胞死亡以凋亡為主,需要數(shù)小時(shí)甚至1d，為治療缺血性腦血管病竭力挽救的區(qū)域。細(xì)胞程序性死亡（programmedcelldeath，PCD）或細(xì)胞凋亡（apoptosis）：是細(xì)胞發(fā)生主動(dòng)的、由基因控制的自我消亡過(guò)程。細(xì)胞凋亡的生化變化：（1）DNA片斷化：內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶活化，將DNA在核小體連接區(qū)切斷，電泳呈現(xiàn)出DNA梯狀條帶（DNAladders）；（2）細(xì)胞凋亡中的蛋白酶和分子：多種蛋白酶家族成員發(fā)揮不同作用，尤其是切冬酶家族（caspase）；Bcl-2蛋白、MAPK蛋白等；（3）胞質(zhì)Ca+濃度和pH變化：胞質(zhì)Ca+濃度升高,細(xì)胞外及細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)Ca+快速、持續(xù)釋放入胞質(zhì)，使染色質(zhì)易于降解，凋亡信號(hào)傳遞；H＋濃度變化影響凋亡；（4）線粒體的作用：呼吸鏈?zhǔn)軗p，細(xì)胞色素C的釋放，活性氧類物質(zhì)自由基的滲漏，膜滲透轉(zhuǎn)變孔通透性提高，均參與細(xì)胞凋亡。腦缺血再灌注后神經(jīng)細(xì)胞凋亡的發(fā)生既是凋亡相關(guān)基因表達(dá)的結(jié)果，又受到鈣超載、氧自由基、線粒體等許多內(nèi)外因素的調(diào)節(jié)。Bcl-2（B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2，B-celllymphoma/leukemia-2）是一種原癌基因，具有抗凋亡作用。存在于能長(zhǎng)期生存的細(xì)胞中（干細(xì)胞、神經(jīng)元），屬于細(xì)胞生存基因（長(zhǎng)壽基因），抑制PCD；BCL-2家族成員在腦缺血神經(jīng)元凋亡方面包括促凋亡及抗凋亡的作用，抗凋亡作用：提高神經(jīng)細(xì)胞缺氧耐受能力和抵抗力，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，穩(wěn)定線粒體膜及調(diào)控MTP形成，抑制CytC釋放。在細(xì)胞內(nèi)凋亡信號(hào)傳導(dǎo)中起重要作用。其作用與caspase相互制衡。Caspase家族：半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cysteineasparticacidspecificprotease）：高度特異地?cái)嚅_(kāi)天冬氨酸殘基后的肽鍵；作用：高度選擇性地切割某些蛋白質(zhì)主要是結(jié)構(gòu)域間位點(diǎn)導(dǎo)致此蛋白的活化或失活。Caspase家族作為凋亡的中心執(zhí)行者，在凋亡過(guò)程中大致分為啟動(dòng)Caspase和效應(yīng)Caspase兩類。啟動(dòng)Caspase主要是Caspase-9，效應(yīng)Caspase主要是Caspase-3，-6，-7等。其中Caspase-3是細(xì)胞凋亡程序中關(guān)鍵的同源半胱氨酸蛋白酶，特異性在天門冬氨酸殘基后裂解靶蛋白，Caspase-3的表達(dá)表明細(xì)胞必定死亡，因此Caspase-3被稱為死亡蛋白酶。當(dāng)細(xì)胞表面死亡受體被激活或細(xì)胞內(nèi)存在死亡信號(hào)時(shí)，Caspase家族成員形成一個(gè)蛋白級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活CAD(Caspase-activatedDNase)等內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶，使DNA雙鏈斷裂，產(chǎn)生180-200bp或其整倍數(shù)的DNA片段，最終導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡。細(xì)胞色素c（Cyt-c）：在細(xì)胞凋亡過(guò)程中，Cyt-c從線粒體釋放進(jìn)入胞質(zhì)，與胞質(zhì)中Apaf-1(Apoptoticproteaseactivatingfactor-1)和caspase-9相互作用，形成復(fù)合物，最終導(dǎo)致caspase活化。線粒體與缺血性神經(jīng)細(xì)胞凋亡：線粒體通透化形成(mitochondrialmembranepermeailization,MMP)是腦缺血后Ca2+、ROS等凋亡信號(hào)刺激引發(fā)，MMP是指線粒體通透性轉(zhuǎn)運(yùn)通道(permeabilitytransitionpore，PTP)開(kāi)放，線粒體膜電位喪失，呼吸鏈解體，導(dǎo)致細(xì)胞能量的丟失。存在于外膜的電壓依賴性陰離子通道(voltagedependentanionchannel，VDAC)和存在于內(nèi)膜的腺核苷酸轉(zhuǎn)位酶(adeninenucleotidetranslocase，ANT)等形成通透轉(zhuǎn)運(yùn)孔復(fù)合體PTPC。Bax可提高其表達(dá)，Bcl-2可抑制之。研究表明MPTP形成可導(dǎo)致膜缺失和細(xì)胞色素c的釋放，引發(fā)細(xì)胞程序性死亡。其過(guò)程是：（1）Caspase激活依賴的凋亡信號(hào)分子，具體過(guò)程為：在腦缺血再灌注損傷中，Ca2+超載，氧化應(yīng)激過(guò)度，能量耗竭等很多因素促進(jìn)線粒體PTP的病理性開(kāi)放；定位于線粒體的多種凋亡關(guān)鍵因子如bcl-2家族、Cyt-c和caspase家族中，誘導(dǎo)凋亡的bcl-2家族蛋白（如Bax、bcl-XL）及半胱天冬氨酸蛋白酶（caspase）-1和-8增加；PTP不可逆的發(fā)生開(kāi)放導(dǎo)致線粒體腫脹、外膜破裂、Cyt-c進(jìn)入胞質(zhì)與Apaf-1和caspase-9前體裂解形成活性的caspase-9，隨后激活下游的caspase-3，最終導(dǎo)致依賴Cyt-c和caspase途徑的細(xì)胞凋亡。（2）非Caspase依賴的凋亡信號(hào)分子，Omi/HtrA2,DNA破壞酶（凋亡誘導(dǎo)因子AIF和核苷酸內(nèi)切酶），參與水解染色質(zhì)；（3）抗氧化能力減弱及自由基過(guò)量生成，腦缺血再灌注時(shí)，線粒體氧化磷酸化脫偶聯(lián)，細(xì)胞色素C得不到足夠的O2，致使O2經(jīng)單電子還原生成超氧陰離子(O2-)。大量自由基與脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、及核酸發(fā)生反應(yīng)，引起一系列過(guò)氧化損傷，造成細(xì)胞死亡。（4）能量