達(dá)格列凈治療2型糖尿病的臨床研究

達(dá)格列凈治療2型糖尿病的臨床研究

達(dá)格列穆因（dapagatinan）是由畢來美世凱和阿斯利康公司聯(lián)合開發(fā)的一種新型抗糖尿病藥物。12月12日，歐洲藥物管理局（ema）批準(zhǔn)了該藥物。這是第一種批準(zhǔn)上市的2-iii級抗糖尿病藥物，可作為治療糖尿病藥物的重要選擇。其化學(xué)名稱為(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-乙氧基苯基)-4-氯苯基]-6-羥甲基四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇,結(jié)構(gòu)式見圖1。1sglt1降糖系統(tǒng)腎功能正常的成人每日大概經(jīng)腎小球?yàn)V過180g的葡萄糖,幾乎全部的葡萄糖在腎小管被重吸收,該過程由鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLTs)實(shí)現(xiàn)。SGLT1主要介導(dǎo)胃腸道內(nèi)葡萄糖的重吸收,同時可以負(fù)責(zé)腎臟內(nèi)約10%的葡萄糖重吸收。SGLT2是一種低親和力、高容量的轉(zhuǎn)運(yùn)載體,在腎小管近曲小管細(xì)胞刷狀緣近S1段特異表達(dá),介導(dǎo)了90%濾過葡萄糖的重吸收。達(dá)格列凈選擇性和強(qiáng)效地抑制SGLT2,阻斷近曲小管對葡萄糖的重吸收,增加葡萄糖在尿液中的排泄,從而降低血糖,這種降糖機(jī)制不依賴胰島素的作用。本品為口服長效制劑,推薦劑量為10mg·d-1。2單次口服達(dá)格列凈一項(xiàng)在健康志愿者與糖尿病受試者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的單劑量和多劑量臨床研究發(fā)現(xiàn)該藥促進(jìn)尿糖排泄的作用呈現(xiàn)劑量依賴性。在健康志愿者中單次口服達(dá)格列凈2.5,10,20,50mg和安慰劑,給藥后24h內(nèi)尿糖排泄量分別為7.45,24.4,28.5,32.2和0.03g。在糖尿病受試者中單次口服達(dá)格列凈2.5,10,20mg和安慰劑,給藥后24h內(nèi)尿糖排泄量分別為37.9,68.4,76.7和9.4g,多劑量研究表明口服達(dá)格列凈2.5,10,20mg和安慰劑,d14的24h尿糖排泄量依次為41.6,71.4,73.0和6.8g。3糖尿病患者的尿糖排泄量在健康受試者中,達(dá)格列凈口服后快速吸收,達(dá)峰時間Tmax為1~2h,蛋白結(jié)合率為91%,口服生物利用度約為78%,血漿終末半衰期為12.9h?？诜?藥物主要在肝臟經(jīng)尿苷二磷酸葡萄糖苷酸基轉(zhuǎn)移酶1A9(UGT1A9)代謝為無活性的代謝物,較小部分經(jīng)P450酶代謝,對P450酶沒有抑制或誘導(dǎo)作用。藥物原型和相關(guān)代謝物75%經(jīng)尿排泄,21%經(jīng)糞便排泄。本品與高脂食物同時服用與空腹服用相比,Tmax延長1倍,但是吸收程度沒有影響,因此可與食物同服。腎功能對達(dá)格列凈的藥動學(xué)有較大影響,合并輕度、中度或重度腎功能不全的糖尿病患者口服達(dá)格列凈20mg·d-1共7d,該藥的平均系統(tǒng)暴露較腎功能正常的糖尿病患者分別高32%,60%和87%。在腎功能正常、輕度不全、中度不全和重度不全的糖尿病患者中,藥物達(dá)穩(wěn)態(tài)時24h的尿糖排泄量依次為85,52,18,11g。Kasichayanula等研究了肝功能不全對達(dá)格列凈的藥動學(xué)影響。輕、中度和嚴(yán)重肝功能不全的受試者單次口服達(dá)格列凈10mg,各組Cmax分別較肝功能正常者低12%、高12%和高40%,各組AUC分別較肝功能正常者的高3%,36%和67%。因此,中度和重度腎功能不全者不推薦使用達(dá)格列凈,重度肝功能不全患者需要減少使用劑量。4臨床療效4.1治療前后的糖化血紅蛋白和hba1c水平比較一項(xiàng)為期12周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床研究,對達(dá)格列凈在2型糖尿病受試者中的有效性和安全性進(jìn)行了評估。279例既往血糖控制不佳的2型糖尿病受試者被隨機(jī)分為5組,分別服用達(dá)格列凈1,2.5,5,10mg和安慰劑,各組平均糖化血紅蛋白(HbA1c)在7.92%~8.18%之間。治療12周后,達(dá)格列凈各組的HbA1c分別較基線降低0.12%,0.11%,0.37%和0.44%,與安慰劑組比較有顯著性差異;達(dá)格列凈各組的空腹血糖(fastingplasmaglucose,FBG)分別較基線降低0.87,1.10,1.31和1.77mmol·L-1,體重分別較基線降低1.25,1.24,2.06和1.91kg,與安慰劑組比較均有顯著性差異。一項(xiàng)為期24周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期研究,對不同低劑量的達(dá)格列凈在新診斷的2型糖尿病患者中的有效性和安全性進(jìn)行了評估。282例既往未使用過口服降糖藥的2型糖尿病患者被隨機(jī)分為4組,分別服用達(dá)格列凈1,2.5,5mg和安慰劑,各組平均糖化血紅蛋白(HbA1c)在7.8%~8.1%之間。治療24周后,達(dá)格列凈各組的HbA1c水平分別較基線降低0.68%,0.72%和0.82%,與安慰劑組比較有顯著性差異;達(dá)格列凈各組的FBG和體重較基線明顯下降,與安慰劑組比較有顯著性差異。4.2聯(lián)合治療4.2.1型糖尿病患者血清hba1c的變化一項(xiàng)為期24周的臨床試驗(yàn)評估了達(dá)格列凈和格列美脲聯(lián)合治療2型糖尿病的療效和安全性。選擇口服格列美脲血糖仍控制不佳(HbA1c7.0%~10.0%)的2型糖尿病患者597例,隨機(jī)分為4組,分別在格列美脲4mg·d-1基礎(chǔ)上加服達(dá)格列凈2.5,5,10mg·d-1和安慰劑。24周后,各組的HbA1c分別平均下降0.58%,0.63%,0.82%和0.13%,達(dá)格列凈各組與安慰劑組比較有顯著性差異。各組FBG降幅分別為0.93,1.18,1.58和0.11mmol·L-1,體重降幅分別為1.18,1.56,2.26和0.72kg。4.2.2亞組的hba1c一項(xiàng)為期24周多中心、隨機(jī)雙盲安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)評估了達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的療效。534例既往接受二甲雙胍(≥1500mg·d-1)治療但血糖控制不佳的2型糖尿病患者隨機(jī)分為4組,分別在二甲雙胍基礎(chǔ)上加服達(dá)格列凈2.5,5,10mg和安慰劑。24周后,各組的HbA1c分別平均下降0.67%,0.70%,0.84%和0.30%,達(dá)格列凈各組與安慰劑組比較有顯著性差異。達(dá)格列凈組低血糖癥狀發(fā)生率與安慰劑組相似。該研究的延長研究評估了達(dá)格列凈的長期療效與安全性。完成78周延長治療的受試者比例,安慰組為63.5%,低于達(dá)格列凈組(63.8%~79.8%)。治療102周后,達(dá)格列凈各組的HbA1c分別平均下降0.48%,0.58%,0.78%,安慰劑組的HbA1c增加0.02%。4.2.3治療前后hba1c的變化一項(xiàng)為期48周的臨床試驗(yàn)評估了加用達(dá)格列凈對單用吡格列酮血糖控制不滿意的2型糖尿病患者的療效與安全性。420例既往未接受過治療或接受過二甲雙胍、磺脲類藥物、噻唑烷二酮類藥物治療的2型糖尿病患者,經(jīng)過10周單用吡格列酮的劑量優(yōu)化階段,隨機(jī)分為3組,分別在繼續(xù)吡格列酮原有劑量(≥30mg·d-1)基礎(chǔ)上加服達(dá)格列凈5,10mg·d-1和安慰劑。治療24周時,各組HbA1c分別明顯下降0.82%,0.97%和0.42%。48周時,單用吡格列酮組體重增加3kg,達(dá)格列凈組體重增加0.7~1.4kg。4.2.4單次給藥后hba1c一項(xiàng)臨床試驗(yàn)考察了達(dá)格列凈聯(lián)合高劑量胰島素時的療效和安全性。808例接受至少30U·d-1胰島素治療的2型糖尿病患者,其不合并口服降糖藥或最多合并2種口服降糖藥,按1∶1∶1∶1的比例隨機(jī)分為4組,各組平均HbA1c在8.46%~8.62%,分別加服達(dá)格列凈2.5,5,10mg·d-1和安慰劑。治療24周,經(jīng)安慰劑校正后,達(dá)格列凈各組HbA1c分別顯著下降0.40%,0.49%和0.57%,胰島素日劑量減少7.60,6.28和6.82U,體重顯著下降1.35,1.42和2.04kg。達(dá)格列凈各組與安慰劑組HbA1c和體重在治療48周后仍保持差異。5不良反應(yīng)的發(fā)生情況達(dá)格列凈具有良好的耐受性和安全性,10mg·d-1達(dá)格列凈治療相關(guān)的不良事件發(fā)生率與安慰劑相似,常見的不良反應(yīng)有低血糖、多尿、背部疼痛、生殖器感染、尿路感染、血脂異常和血細(xì)胞比容增加等。低血糖風(fēng)險總體較小,低血糖發(fā)生率與其他基礎(chǔ)降糖治療有關(guān),達(dá)格列凈與磺脲類藥物或胰島素聯(lián)合治療時,低血糖發(fā)生率較安慰劑組高。因此,本品與胰島素或胰島素促泌劑聯(lián)合使用時,可能需要調(diào)整后者的劑量。6達(dá)格列凈的影響本品主要在肝臟經(jīng)UGT1A9代謝,是P-糖蛋白的底物,研究證實(shí)達(dá)格列凈的藥動學(xué)特征并未被二甲雙胍、吡格列酮、西格列汀、格列美脲、伏格列波糖、辛伐他汀、纈沙坦、華法林、地高辛等改變,達(dá)格列凈對上述藥物的血藥濃度不產(chǎn)生具有臨床意義的影響。利福平可以降低達(dá)格列凈22%的體內(nèi)暴露量,甲芬那酸可以增加51%的體內(nèi)暴露量,但是對24h尿糖排泄無臨床意義的影響。7血糖