wxr1-2010解熱鎮(zhèn)痛抗炎

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

Antipyretic,analgesicand

anti-inflammatorydrugs阿司匹林類藥物

水楊酸類藥物非甾體抗炎藥COX;環(huán)加氧酶，即PG合成酶化學(xué)、物理?yè)p傷，生物因子(細(xì)胞因子IL1.IL6.IL8;TNF

；ICAM-1等）誘導(dǎo)表達(dá)COX-1（結(jié)構(gòu)型）COX-2（誘導(dǎo)型）生成固有的，存在于正常組織中（血管、腎、胃）誘導(dǎo)產(chǎn)生，存在于受損傷的組織中功能生理學(xué)意義：保護(hù)胃腸調(diào)節(jié)血小板聚集調(diào)節(jié)外周血管阻力調(diào)節(jié)腎血流分布病理學(xué)意義：發(fā)熱致炎致痛被抑制成為藥物不良反應(yīng)發(fā)揮藥物治療作用COX-1和COX-2特性比較非甾體抗炎藥（non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）共同作用機(jī)制:抑制前列腺素合成酶(COX）-----PG生成↓第一節(jié)概述1.解熱作用2.鎮(zhèn)痛作用3.抗炎抗風(fēng)濕作用一、基本作用發(fā)熱與解熱病毒細(xì)菌內(nèi)毒素免疫復(fù)合物組織損傷IL-1,6;INF;TNF等

磷脂AAPGE2合成增多體溫調(diào)定點(diǎn)升高發(fā)熱PG合成酶外熱原內(nèi)熱原中性粒細(xì)胞下丘腦NSAIDs對(duì)直接注入腦室的PG引起的發(fā)燒無(wú)效NSAIDs1.解熱作用解熱機(jī)制(散熱為主)

NSAIDs抑制下丘腦PG生成↓解熱特點(diǎn)

①使發(fā)熱的體溫恢復(fù)正常，②對(duì)正常體溫?zé)o影響（與氯丙嗪比較）注意防止過(guò)量引起虛脫。熱型有助于疾病的診斷，不必見(jiàn)熱就退本類藥物對(duì)癥不對(duì)因痛覺(jué)感覺(jué)神經(jīng)末梢緩激肽等釋放

組織損傷、炎癥或過(guò)敏NSAIDs痛覺(jué)增敏PG合成PG:致痛作用弱，增敏緩激肽致痛強(qiáng)。疼痛與鎮(zhèn)痛2.鎮(zhèn)痛作用中度鎮(zhèn)痛

對(duì)嚴(yán)重劇痛及內(nèi)臟絞痛無(wú)效對(duì)慢性鈍痛（炎性疼痛）有良效無(wú)成癮性，無(wú)呼吸抑制機(jī)制：抑制PG合成主要在外周鎮(zhèn)痛(部分藥物中樞鎮(zhèn)痛)（與嗎啡比較）炎癥紅腫疼痛擴(kuò)張血管，組織水腫趨化白細(xì)胞緩激肽等釋放各種物理、化學(xué)性損傷及生物因子NSAIDs炎癥與抗炎PG合成PLA2AA膜磷脂COX-2細(xì)胞因子IL-1,IL-6,IL-8,TNF血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子，ICAM-1,VCAM-1,白細(xì)胞整合素3.抗炎抗風(fēng)濕機(jī)制：抑制炎癥局部PG的合成清除過(guò)量氧自由基，抑制組織損傷；抑制轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)，抑制炎癥介質(zhì)基因表達(dá)減輕炎癥時(shí)的紅腫熱痛。緩解癥狀，療效肯定?？寡撞豢咕ú荒芨危荒芊乐辜膊“l(fā)展及合并癥產(chǎn)生）4.其他抑制血小板聚集可能抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移（PGS,Apoptosis,proliferation）預(yù)防延緩阿茨海默病延緩角膜老化近20年的研究顯示，經(jīng)常服用阿司匹林可以預(yù)防冠心病、中風(fēng)和結(jié)腸直腸癌。二、NSAIDs不良反應(yīng)胃腸反應(yīng)：惡心、潰瘍(COX-1，膠體次枸櫞酸鉍)皮膚反應(yīng)：皮疹、光敏性皮炎腎損：慢性腎炎、腎乳頭壞死(COX-1，PGE2，PGI2)肝損：轉(zhuǎn)氨酶升高，肝細(xì)胞壞死心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)：心律不齊、血壓升高、心悸。所有NSAIDs均有潛在心血管風(fēng)險(xiǎn)！血液系統(tǒng)反應(yīng)：出血時(shí)間延長(zhǎng)（阿司匹林不可逆），再障中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：頭暈耳鳴嗜睡，精神錯(cuò)亂等第二節(jié).非選擇性COX抑制藥水楊酸鈉（sodiumsalicylate）阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸）

一、水楊酸類藥物發(fā)展簡(jiǎn)史:二千年前---發(fā)現(xiàn)柳樹(shù)皮有解熱作用1829年-----從柳樹(shù)中提取有效物質(zhì)1897年---合成乙酰水楊酸鈉1899年---阿司匹林用于臨床1971年---發(fā)現(xiàn)藥物抑制COX分布全身血漿蛋白結(jié)合率80％～90％組織關(guān)節(jié)腔腦脊液胎盤(pán)1.體內(nèi)過(guò)程po胃小腸吸收酯酶水楊酸＋鈉阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸）（1）（2）肝藥酶代謝產(chǎn)物甘氨酸葡萄糖醛酸po＜1g:恒比消除，t1/2:2～3h

po≥1g:恒量消除,t1/2:15～30h+尿排；尿液pH↑排85％↓排5％（3）（4）易中毒堿化尿液2.阿司匹林藥理作用和臨床應(yīng)用1)解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎抗風(fēng)濕作用均強(qiáng)解熱鎮(zhèn)痛----感冒發(fā)熱，頭痛牙痛，神經(jīng)痛，肌肉痛，關(guān)節(jié)痛，痛經(jīng)抗風(fēng)濕------迅速緩解癥狀治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（首選）解熱鎮(zhèn)痛：0.3~0.6g,t.i.d抗風(fēng)濕：3~5g/d

2)影響血栓形成促血栓形成抗血栓形成血管壁COX花生四烯酸血小板COX不敏感,高濃度aspirinTXA2PGI2小劑量aspirin（50-100mg/d)不可逆性抑制用于治療缺血性心臟病、人工心臟瓣膜及術(shù)后血栓形成

超過(guò)

200

個(gè)大規(guī)模隨機(jī)臨床對(duì)照研究參與人數(shù)超過(guò)

200000

人安全性可靠：經(jīng)過(guò)

110

年臨床應(yīng)用驗(yàn)證美國(guó)商業(yè)周刊封面新聞：阿司匹林，神奇的藥物確切的療效AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ,2002,324:71-86阿司匹林使嚴(yán)重血管事件風(fēng)險(xiǎn)下降約

1

/

4阿司匹林使非致死性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)下降約

1

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3阿司匹林使非致死性卒中風(fēng)險(xiǎn)下降約

1

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4阿司匹林使血管性死亡風(fēng)險(xiǎn)下降約

1

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6全世界各國(guó)指南均推薦阿司匹林

用于預(yù)防心腦血管事件歐洲心臟病協(xié)會(huì)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)美國(guó)醫(yī)師學(xué)會(huì)歐洲動(dòng)脈粥樣硬化協(xié)會(huì)美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)歐洲高血壓協(xié)會(huì)3)兒科用于川崎病。早期口服阿司匹林可控制急性炎癥過(guò)程，減輕冠狀動(dòng)脈病變.

皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合癥：是一種主要以皮膚粘膜出疹、淋巴結(jié)腫大和多發(fā)性動(dòng)脈炎為特點(diǎn)的急性發(fā)熱性小兒疾病。1）胃腸道反應(yīng)2）凝血障礙3）水楊酸反應(yīng)4）過(guò)敏反應(yīng)5）瑞夷綜合征6）對(duì)腎臟的影響3、阿司匹林不良反應(yīng)1）消化道反應(yīng)（最常見(jiàn)）惡心、嘔吐，誘發(fā)或加重潰瘍,無(wú)痛性出血。機(jī)制：①對(duì)胃粘膜的直接刺激作用②濃度高時(shí)興奮CTZ引起嘔吐③抑制PG(如PGE2)對(duì)胃粘膜的保護(hù)作用

防治：飯后服、同服碳酸鈣，改腸溶片。合用米索前列醇。胃潰瘍!治療量：抑制血小板聚集大劑量、長(zhǎng)期：抑制凝血酶原合成防治:維生素K禁用:嚴(yán)重肝損維生素K缺乏低凝血酶原癥術(shù)前1w2）凝血障礙過(guò)量(>5g/d)----急性中毒頭痛眩暈,惡心嘔吐,耳鳴,視力↓聽(tīng)力↓；嚴(yán)重時(shí)可因過(guò)度呼吸及酸堿失衡引起精神錯(cuò)亂及昏迷解救：立即停藥,加速排泄－－堿化尿液（靜滴碳酸氫鈉）3）水楊酸反應(yīng)：蕁麻疹，血管神經(jīng)性水腫，過(guò)敏性休克。誘發(fā)哮喘－－－阿司匹林哮喘:內(nèi)源性支氣管收縮物質(zhì)↑

PG↓→AA↑→白三烯↑

→支氣管收縮用AD無(wú)效，可用抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素治療哮喘史!鼻息肉！慢性蕁麻疹!4）過(guò)敏反應(yīng)5)瑞夷綜合征(Reye’ssyndrome）病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青年服用該藥后，偶可發(fā)生嚴(yán)重的肝衰合并腦病表現(xiàn)為驚厥、譫妄及昏迷等反應(yīng)。少見(jiàn)但預(yù)后惡劣（死亡率較高）兒童感染病毒性疾病(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)慎用6)對(duì)腎臟的影響對(duì)正常人群影響較小對(duì)特殊人群(老年及心、肝、腎功能損害者)易導(dǎo)致水腫、多尿等腎小管受損表現(xiàn)發(fā)生機(jī)制：抑制PG合成，取消前列腺素的代償機(jī)制（病人原本體內(nèi)存在隱性腎臟損害和腎小球灌注不足）竟?fàn)幯獫{蛋白-----作用↑雙香豆素→易出血甲磺丁脲→血糖降低腎上腺皮質(zhì)激素→抗炎,誘潰瘍（協(xié)同）竟?fàn)幠I小管分泌---排泄↓丙戊酸速尿毒性↑4.阿司匹林藥物相互作用

1.無(wú)明顯抗炎抗風(fēng)濕作用，解熱鎮(zhèn)痛作用緩慢而持久，強(qiáng)度類似as