抗心律失常藥(new)

12Incidenceofarrhythmias25%ofpatientstreatedwithdigitalis50%ofanesthetizedpatients80%ofpatientswithacutemyocardialinfarctionreducedcardiacoutputarrhythmiasNumberofdeathsforleadingcausesofdeath:1

Diseasesofheart2

Malignantneoplasms3

Chroniclowerrespiratorydiseases4

Cerebrovasculardiseases3SherryL.Murphy,B.S.;JiaquanXu,M.D.;andKennethD.Kochanek,M.A.Deaths:PreliminaryDatafor2010.NationalVitalStatisticsReports,Vol.60,No.4.January11,20124抗心律失常藥

antiarrhythmicdrugs5一.心臟的電生理學(xué)基礎(chǔ)

二.心律失常發(fā)生機(jī)制三.抗心律失常藥的基本作用機(jī)制及分類四.常用抗心律失常藥1.鈉通道

阻滯藥2.β－受體阻斷劑

3.選擇性延長復(fù)極的藥物4.鈣拮抗藥5.其他6第一節(jié)

心臟的電生理學(xué)基礎(chǔ)

心臟電活動(dòng)的起始和轉(zhuǎn)導(dǎo)

7參與動(dòng)作電位不同時(shí)相的主要的離子電流8起搏細(xì)胞的自發(fā)動(dòng)作電位的離子流9快反應(yīng)和慢反應(yīng)電活動(dòng)慢反應(yīng)電活動(dòng)竇房結(jié)和房室結(jié)細(xì)胞膜電位?。ㄘ?fù)值較小）除極慢，傳導(dǎo)也慢除極由Ca2+內(nèi)流促成快反應(yīng)電活動(dòng)心工作肌和心室傳導(dǎo)系統(tǒng)細(xì)胞的膜電位大（負(fù)值較大）除極速率快，傳導(dǎo)速度也快其除極由Na+內(nèi)流所促成10Na+Na+Ca2+Ca2+K+Voltage-gatedSodiumchannelL-typeCa2+Voltage-gatedCalciumchannelK+

channelvoltage-gatedrectifierK+

channelTransientoutwardcurrentNa+-Ca2+exchangerNa+-K+ATPase11Na+Ca2+K+Voltage-gatedSodiumchannelL-typeCa2+Voltage-gatedCalciumchannelK+

channelvoltage-gatedrectifierK+

channelTransientoutwardcurrentNa+-Ca2+exchangerNa+-K+ATPase12膜反應(yīng)性和傳導(dǎo)速度膜反應(yīng)性是指膜電位水平與其所激發(fā)的0相上升最大速率之間的關(guān)系。一般膜電位大，0相上升快，振幅大，傳導(dǎo)速度就快；反之，則傳導(dǎo)減慢。多種因素（包括藥物）可以影響膜反應(yīng)性:膜電位，可開放的鈉通道數(shù)13膜電位決定可開放的鈉通道的比例14有效不應(yīng)期

（effectiverefractoryperiod,

ERP）

對(duì)刺激不產(chǎn)生可擴(kuò)布的動(dòng)作電位膜電位復(fù)極到

-50mV～-60之前反映快鈉通道恢復(fù)有效開放所需的最短時(shí)間其時(shí)間長短一般與APD的長短變化相應(yīng)15Na+

通道激活及失活過程-80mV-40mV0mV16心臟特性小結(jié)

影響因素相關(guān)離子通道興奮性細(xì)胞靜息膜電位；VmaxK＋，Na+傳導(dǎo)性細(xì)胞去極化的速度和幅度K＋，Na+收縮性Ca2+自律性細(xì)胞靜息膜電位；4期的坡度;閾電位K＋，Na+17心律失常發(fā)生機(jī)制和抗心律失常藥的作用機(jī)制沖動(dòng)形成異常和沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙或二者兼有1.沖動(dòng)形成異?！?/p>

異常沖動(dòng),分為自律性異常和觸發(fā)活動(dòng)兩類

自律性異常

自律細(xì)胞4相自發(fā)除極速率、最大舒張電

位和閾電位的改變18心肌自律細(xì)胞活動(dòng)的三個(gè)主要決定因素A,4相最大舒張電位B,4相除極速率C,0相閾電位19藥物降低自律性的機(jī)制20后除極與觸發(fā)活動(dòng)后除極：一個(gè)動(dòng)作電位中繼0相除極后所發(fā)生的除極

頻率較快，振幅較小，呈振蕩性波動(dòng)，膜電位不穩(wěn)定，容易引起異常沖動(dòng)發(fā)放-----觸發(fā)活動(dòng)早后除極：

發(fā)生在完全復(fù)極之前的2或3相中，主要由Ca2+內(nèi)流增多所引起；遲后除極：

發(fā)生在完全復(fù)極之后的4相中，是細(xì)胞內(nèi)Ca2+過多誘發(fā)Na+短暫內(nèi)流所引起。21后除極與觸發(fā)活動(dòng)A早后除極(earlyafterdepolarization,EAD)與觸發(fā)活動(dòng)

EAD在心律慢,低細(xì)胞外鉀及某些延長動(dòng)作電位的藥物存在的情況下更易發(fā)生B遲后除極(delayedafterdepolarization,DAD)與觸發(fā)活動(dòng)DAD更易在較快的心率時(shí)發(fā)生22藥物減少后除極與觸發(fā)活動(dòng)的機(jī)制減少早后除極的發(fā)生

促進(jìn)或加速復(fù)極;抑制早后除極的內(nèi)向離子流（Ca2+).減少遲后除極

所致的觸發(fā)活動(dòng)與細(xì)胞內(nèi)Ca2+過多和短暫Na+內(nèi)流有關(guān)，因此鈣拮抗藥和鈉通道阻滯藥對(duì)之有效。23ABCMAPandECG,thetopisMAP，andthebottomisECGII.A:normalMAPandECG;B:TriggeredactivityandarrhythmiasinducedbyCsCl;C:TMC-Hgroup242沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙——折返形成

折返激動(dòng)指沖動(dòng)經(jīng)傳導(dǎo)通路折回原處而反復(fù)運(yùn)行的現(xiàn)象（reentry）。這樣，一個(gè)沖動(dòng)就會(huì)反復(fù)多次激活心肌，引起快速型心律失常。25折返傳導(dǎo)通路的形成2627Wolff-Parkinson-White-Syndrome,WPW綜合癥28消除折返改變傳導(dǎo)性：

鈣通道阻滯藥和b受體阻斷藥可減慢房室結(jié)傳導(dǎo)而消除折返延長ERP：Na+通道阻滯藥和鉀通道阻滯藥延長快反應(yīng)細(xì)胞ERP，鈣通道阻滯藥延長慢反應(yīng)細(xì)胞ERP293.離子通道基因突變導(dǎo)致心律失常長Q-T間期綜合征（LQTS）：SCN5AHERG（IKs）KCNQ1（KVLQT1，IKr）

房顫：KCNQ1KCNJ1（IRK1）30抗心律失常藥物的分類

抗心律失常藥分為四類，其中Ⅰ類藥又分為A、B、C三個(gè)亞類。Ⅰ類——鈉通道阻滯藥1．ⅠA類

適度阻滯鈉通道，屬此類的有奎尼丁等藥。2．ⅠB類

輕度阻滯鈉通道，屬此類的有利多卡因、苯妥英鈉等藥。3．ⅠC類

明顯阻滯鈉通道，屬此類的有普羅帕酮等藥。Ⅱ類——β腎上腺素受體阻斷藥它們因阻斷β受體而有效，代表性藥物為普萘洛爾。Ⅲ類——選擇地延長復(fù)極過程的藥它們延長APD及ERP，屬此類的有胺碘酮。Ⅳ類——鈣拮抗藥它們阻滯鈣通道而抑制Ca2+內(nèi)流，代表性藥有維拉帕米。31常用抗心律失常藥一、Ⅰ類藥——鈉通道阻滯藥

能與激活和失活的鈉通道結(jié)合，而少與靜息關(guān)閉的鈉通道結(jié)合，因此去極化過程多（頻率快）時(shí)作用更強(qiáng)（use-dependent),而對(duì)正常低頻的心跳影響小。根據(jù)藥物與鈉通道結(jié)合和解離快慢和對(duì)動(dòng)作電位除極速度和時(shí)程的影響將此類藥物分為三類。321A.奎尼丁(Quinidine)【藥理作用】阻斷激活和失活狀態(tài)的鈉通道，與鈉通道的結(jié)合和解離速度中等，另外，還可阻斷多種K通道，還有

受體、M受體阻斷作用。331A類.奎尼丁quinidine【體內(nèi)過程】口服后吸收良好，經(jīng)2小時(shí)可達(dá)血漿峰濃度。生物利用度為72%～87%。在血漿中約有80%與蛋白相結(jié)合，心肌中濃度可達(dá)血漿濃度的10倍。在肝中代謝成羥化物，仍有一定活性，終經(jīng)腎排泄。原形排泄約10%～20%，尿pH自7增至8，腎臟排泄下降50%，酸化尿液可使排泄加快。

34【藥理作用】

1．降低自律性

對(duì)心房肌和浦肯野纖維的作用較強(qiáng)，對(duì)正常竇房結(jié)則影響微弱。閾電位升高，需要更強(qiáng)的刺激才能使Na+通道開放。抑制4期Na+內(nèi)流，自動(dòng)除極速度減慢。35【藥理作用】2．減慢傳導(dǎo)速度

奎尼丁能降低心房、心室、浦肯野纖維等的0相上升最大速率和膜反應(yīng)性，因而減慢傳導(dǎo)速度。這種作用可使病理情況下的單向傳導(dǎo)阻滯變?yōu)殡p向阻滯，從而取消折返。

36【藥理作用】3．延長有效不應(yīng)期

奎尼丁延長心房、心室、浦肯野纖維的ERP和APD。且以延長ERP更為明顯，因而可以取消折返。此外，

使鄰近細(xì)胞ERP延長而趨向均一化從而減少折返的形成。抑制K+外流延長APD和抑制Na+通道37【藥理作用】4其它作用：

受體、M受體阻斷作用。靜脈用藥伴明顯的血管擴(kuò)張、血壓下降，竇性心動(dòng)過速。38奎尼丁對(duì)心室肌動(dòng)作電位、心電圖、

ERP、APD影響的模式圖

──為正常情況

……給奎尼丁后情況39奎尼丁【臨床應(yīng)用】

奎尼丁是廣譜抗心律失常藥，適用于治療房性(房顫和房撲）、室性及房室結(jié)性心律失常。40奎尼丁【不良反應(yīng)】奎尼丁應(yīng)用過程中約有1/3病員出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，使其應(yīng)用受到限制。

胃腸道反應(yīng)

金雞納反應(yīng)心血管反應(yīng)其他低血壓心律失常：治療濃度可致心室內(nèi)傳導(dǎo)減慢（Q-Tc延長），延長超過50%表明是中毒癥狀，必須減量。高濃度可致竇房阻滯，房室阻滯，室性心動(dòng)過速等，奎尼丁暈厥或猝死，是偶見而嚴(yán)重的毒性反應(yīng)。cinchonism表現(xiàn)為頭痛、頭暈、耳鳴、腹瀉、惡心、視力模糊等癥狀41普魯卡因胺（procainamide）

【藥理作用】普魯卡因胺對(duì)心肌的直接作用與奎尼丁相似而較弱，能降低浦肯野纖維自律性，減慢傳導(dǎo)速度，延長APD、ERP。它僅有微弱的抗擔(dān)堿作用，不阻斷α受體。42普魯卡因胺【臨床應(yīng)用】屬廣譜抗心律失常藥，適應(yīng)證與奎尼丁相同，常用于室性早搏、陣發(fā)性室性心動(dòng)過速。靜脈注射可搶救危急病例。長期口服不良反應(yīng)多，現(xiàn)已少用?！静涣挤磻?yīng)】長期應(yīng)用可出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，皮疹、藥熱、粒細(xì)胞減少等。大量可致竇性停搏，房室阻滯。久用數(shù)月或一年，有10%～20%患者出現(xiàn)紅斑性狼瘡樣綜合征，其發(fā)生與肝中乙?；磻?yīng)的快慢有關(guān)，慢者容易發(fā)生。43ⅠB類

輕度阻滯鈉通道利多卡因（Lidocaine）【藥理作用】更易與失活的鈉通道結(jié)合，快速與鈉通道結(jié)合和分離，因此在頻率較快、APD較長（心室）和部分除極的部位作用更強(qiáng)。44利多卡因（lidocaine）

【體內(nèi)過程】

口服吸收良好，但肝首關(guān)消除明顯，僅1/3量進(jìn)入血液循環(huán)，且口服易致惡心嘔吐，因此常靜脈給藥。

靜脈注射后，1~2分鐘起效，維持10~20分鐘。

在體內(nèi)分布廣泛，心肌中濃度為血藥濃度的3倍。

在肝中經(jīng)脫乙基化而代謝。僅10%以原形經(jīng)腎排泄。45利多卡因【藥理作用】降低自律性:竇房結(jié)功能不全時(shí)，對(duì)心肌自律性有抑制作用，抑制Na+內(nèi)流，促進(jìn)K+外流，降低4期舒張去極速度，從而降低自律性?？纱龠M(jìn)鉀外流，縮短浦氏纖維、心室肌的動(dòng)作電位時(shí)程，而相對(duì)延長有效不應(yīng)期。傳導(dǎo)性可改善傳導(dǎo)。46利多卡因【臨床應(yīng)用】僅用于室性心律失常急性心肌梗塞及強(qiáng)心苷所致的室性心律失常心肌梗塞急性期心室纖顫預(yù)防【不良反應(yīng)】較少也較輕微。主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，有嗜睡、眩暈，大劑量引起語言障礙、驚厥，甚至呼吸抑制，偶見竇性過緩、房室阻滯等心臟毒性。47苯妥英鈉（phenytoinsodium）

【藥理作用】

與利多卡因相似，也主要作用于失活的鈉通道。因能與強(qiáng)心甙競(jìng)爭Na+-K+ATP酶進(jìn)而可抑制強(qiáng)心甙中毒時(shí)遲后除極所引起的觸發(fā)活動(dòng)。48苯妥英鈉【臨床應(yīng)用】

室性心律失常

對(duì)強(qiáng)心甙中毒者更為有效

對(duì)心肌梗塞、心臟手術(shù)、麻醉、電轉(zhuǎn)律術(shù)、心導(dǎo)管術(shù)等所引發(fā)的室性心律失常也有效。49美西律（mexiletine）

化學(xué)結(jié)構(gòu)與利多卡因相似。對(duì)心肌電生理特性的影響也與利多卡因相似?？晒┛诜?，持效較久達(dá)6～8小時(shí)以上，用于治療室性心律失常，特別對(duì)心肌梗塞急性期者有效。不良反應(yīng)有惡心、嘔吐，久用后可見神經(jīng)癥狀，震顫、眩暈、共劑失調(diào)等。50ⅠC類藥物

阻滯鈉通道作用明顯

較強(qiáng)降低0相上升最大速率而減慢傳導(dǎo)速度

提高閾電位而降低自律性

對(duì)復(fù)極過程影響較小

對(duì)較慢（正常）的