優(yōu)化抗菌藥物治療策略

優(yōu)化抗菌藥物的治療策略O(shè)ptimalantibiotictherapystrategies中國人民第二三〇醫(yī)院苑振亭解放軍1磺胺類

(百浪多息)20世紀30年代，德國化學家多馬克發(fā)現(xiàn)了磺胺藥物，開創(chuàng)了化學藥物抗菌治療的新紀元，使死亡率很高的細菌性疾病得到控制。抗菌藥物的輝煌發(fā)展史2弗萊明（1945年諾貝爾醫(yī)學獎）發(fā)明的青霉素，于1941年上市，標志著人類進入抗菌藥時代3青霉素在二戰(zhàn)硝煙中神奇的療效使所有人都為之歡呼！ThankstoPENICILINHeWillComeHome4抗菌藥物“大爆發(fā)”

1944年鏈霉素問世，用于結(jié)核病治療。目前氨基苷類有10余個品種。1952年紅霉素問世，近年來新大環(huán)內(nèi)酯類有新發(fā)；60～70年代以來，

β-內(nèi)酰胺及喹諾酮類開發(fā)和應用，使抗菌藥物“大爆發(fā)”。目前投入市場超過200種。5抗菌藥物：萬用靈藥？隨著時間的流逝，抗菌藥物似乎變得不再那么強大產(chǎn)生耐藥性、二重感染出現(xiàn)新的感染或已控制感染“死灰復燃”6

有些臨床醫(yī)師過分依賴抗菌藥物導致臨床驚人的抗菌藥物濫用問題，出現(xiàn)了“潘金蓮”、“紅頭盔”、“三素一湯”大夫之稱謂。7抗菌藥物濫用的原因藥品的價格越來越高8患者的大處方大多含有抗菌藥物9抗菌藥物不合理使用及濫用導致后果增加患者經(jīng)濟負擔，造成衛(wèi)生資源的浪費1011耐藥性Resultofantibioticabuse濫用二重感染過敏反應感染未有效控制,反而加重我國每年有8萬人直接或間接死于抗菌藥濫用12抗菌藥物濫用導致“超級細菌”產(chǎn)生13

自經(jīng)過“禽流感”、“非典”、“甲流”等與微生物界的大戰(zhàn)之后，人類已經(jīng)稍顯疲憊，如今，半路殺出個“超級細菌”號稱百藥不侵，更是搞得人類有些暈頭轉(zhuǎn)向。14看看這超級細菌的犯罪史：1920年，醫(yī)院感染的主要病原菌是鏈球菌。1960年，產(chǎn)生了耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA），MRSA取代鏈球菌成為醫(yī)院感染的主要菌種。耐青霉素的肺炎鏈球菌同時出現(xiàn)。1990年，耐萬古霉素的腸球菌、耐鏈霉素的“食肉鏈球菌”被發(fā)現(xiàn)。152000年，出現(xiàn)綠膿桿菌，對氨芐西林、阿莫西林、西力欣等8種抗菌藥物的耐藥性達100%；肺炎克雷伯氏菌，對西力欣、復達欣等16種高檔抗菌藥物的耐藥性高達52%-100%。2010年一種可抵抗絕大多數(shù)抗菌藥物的耐藥性超級細菌NDM-1在英美印度等國家小規(guī)模爆發(fā)，又被西方媒體稱為“新德里”細菌，這種細菌名為新德里金屬β內(nèi)酰胺酶-1(NewDelhimetallo-β-lactamase1，簡稱NDM-1)。

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超級細菌其實并不是一個細菌的名稱，而是一類細菌的名稱，這一類細菌的共性是對幾乎所有的抗菌藥物都有強勁的耐藥性。隨著時間的推移，超級細菌的名單越來越長，包括鼠疫桿菌、產(chǎn)超廣譜酶大腸埃細菌、多重耐藥銅綠假單細胞菌、多重耐藥結(jié)核桿菌、泛耐藥肺炎桿菌、泛耐藥綠膿桿菌等，金黃色葡萄球菌是著名的超級細菌。17歷史和現(xiàn)實的啟示

抗菌藥耐藥嚴重，并呈發(fā)展趨勢；感染性病并未控制，并顯示新的特點；面對感染（細菌），人們?nèi)孕枰蕾嚳咕?；克服耐藥需要“綜合治理”18解決問題的三大環(huán)節(jié)加強抗感染監(jiān)管，限制不合理用藥優(yōu)化抗菌藥物的治療策略19優(yōu)化抗菌藥物治療策略的目標

降低醫(yī)療費用、減輕病人痛苦，促進醫(yī)療管理體制改革，歷年來抗菌藥物消耗額的統(tǒng)計均是名列首位。為此，采用相對價廉的口服抗菌藥物替代注射用藥，加上可節(jié)約住院時接受注射治療及護理等住院開支，無論對個人及國家均可使醫(yī)療費用大大降低。20已經(jīng)提出或正在推廣的策略

降階梯治療策略序貫治療循環(huán)或輪換用藥短程治療（尚待研究）減量治療（尚待研究）21一、掌握抗菌藥物抗菌作用靶位與機制PBPs青霉素結(jié)合蛋白DNA旋轉(zhuǎn)酶拓撲異構(gòu)酶IV

核糖體亞單位30s50s60s70s起始復合物肽聚糖層細菌細胞壁細菌細胞膜DNA延長因子G延伸循環(huán)四氫葉酸二氫葉酸對氨基苯甲酸青霉素類頭孢菌素類單環(huán)β內(nèi)酰胺類碳青霉烯類紅霉素阿奇霉素克林霉素泰利霉素

氨基糖苷類甲氧芐定磺胺類氟喹諾酮類吡啶酮類糖肽類、萬古霉素、替考拉寧、磷霉素合成酶還原酶葉酸代謝夫西地酸利奈唑胺惡唑烷酮耐藥酶克拉維酸舒巴坦他唑巴坦四環(huán)素多西環(huán)素強力霉素mRNAfMet-tRNA22藥動學/藥效學=PK/PD=Pharmacokinetic/Pharmacodynamics

T1/2:半衰期Tmax/h：平均達峰時間/小時Cmax：血藥峰濃度AUC24：24小時藥時曲線下面積（表觀面積）MIC50、MIC90MBC二、根據(jù)抗菌藥物的PK/PD理論優(yōu)化給藥方案23時間依賴性抗菌作用1抗菌藥物的抗菌作用與藥物濃度關(guān)系不密切，而與抗菌藥物濃度維持在細菌MIC之上有關(guān)。2臨床用藥目的在于維持藥物濃度在細菌MIC之上一定時間。一般為40%給藥間歇以上。濃度依賴性抗菌作用1抗菌藥物的抗菌活性隨藥物濃度增加而增加2臨床用藥目的：取得抗菌藥物Cmax/MIC>1024時間（h）MIC0.3MIC0.1MIC24681012濃度（ug/ml）“抗菌藥后效應”（PostAntibioticEffect,PAE）：

系指抗菌藥物與細菌短暫接觸，當藥物清除后，細菌生長仍然持續(xù)受到抑制的效應它是評價新抗菌藥的重要參數(shù)和設(shè)計給藥方案的參考依據(jù)，>MIC值的時間＋PAE的持續(xù)時間＝延長的給藥間隔時間25藥動學/藥效學臨床意義與應用

PK/PDparameters（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MIC平均血藥濃度／最小抑菌濃度≥8時間依賴型β-內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)酯類克林霉素糖肽類濃度依賴型氨基糖苷類氟喹諾酮類PKPD曲線下面積／

最小抑菌濃度≥75AUCBC血中濃度T1/226Ⅰ類：“濃度依賴型”抗菌藥①代表藥：氨基糖苷類、喹諾酮類、兩性霉素B、daptomycin、酮內(nèi)酯、甲硝唑等。②定義：殺菌作用取決于峰濃度(Cmax)，與作用時間關(guān)系不密切。AUC0~24/MIC，亦稱AUIC，>35（G十菌）或>100（G一菌），或Cmax/MIC>10。27③特點：⑴有首次接觸效應(firstexposureeffect)⑵有較長的抗菌藥后效應。④用藥方案：通過提高Cmax來提高療效。給藥間隔時間也逐漸轉(zhuǎn)向一天一次。但因為藥物毒性與峰值濃度相關(guān)，應監(jiān)測血藥濃度，保證其安全性。28Ⅱ類：“時間依賴型”抗菌藥①代表藥：大部分β-內(nèi)酰胺類、部分大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、惡唑烷酮類、氟胞嘧啶等。②定義：此類藥物其抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關(guān)，而與Cmax關(guān)系較小。29③特點：無首次接觸效應，并具極短的PAE者。④用藥方案：持續(xù)靜脈給藥或多次給藥，維持較為穩(wěn)定的超過MIC的血藥濃度（％T>MIC至少在40％～50％時，才可能提供最優(yōu)化的療效和產(chǎn)生最低細菌耐藥性）。30Ⅲ類：其它“時間依賴型”抗菌藥①代表藥：大環(huán)內(nèi)酯類中的阿奇霉素、糖肽類及肽類、抗真菌藥、鏈陽霉素、四環(huán)素等。②定義：殺菌作用取決于其抗菌作用有效血藥濃度，與同細菌接觸時間密切相關(guān)，而與Cmax關(guān)系較小。當4×MIC時，MIC和PAE已達最大值，即殺菌效應便達到了飽和的程度。31③特點：此類藥物無首次接觸效應，又有較強的PAE。④用藥方案：關(guān)鍵是延長和維持藥物的有效血藥濃度的時間而不是Cmax(％T＝超過MIC的時間＋藥物的PAE時間)。32三、降階梯治療

(De-EscalationTherapy，HittingHard，猛擊；)

是近年來提出的一種對于嚴重細菌感染的新的治療策略。該策略包括兩個階段：第一階段使用最廣譜的抗菌藥物，目的在于防止患者病情迅速惡化，避免產(chǎn)生細菌耐藥性，防止器官功能障礙，挽救患者生命，并縮短其住院天數(shù)；第二階段注重降級換用相對窄譜的抗菌方案，以減少耐藥菌發(fā)生的可能，并優(yōu)化治療的成本效益比。33舊觀念新觀念初始選用青霉素正確的初始治療，然后降階梯治療小劑量→高性價比重拳猛擊低劑量=更少的副反應低給藥劑量→耐藥長療程≥2周很少超過7天惡化痊愈臨床用藥觀念34特性開始抗感染治療即選用廣譜、強效的抗菌藥物，或通過聯(lián)合用藥，以盡量覆蓋可能導致感染的病菌。在用藥48~72小時，當病情得到控制、臨床癥狀改善、體溫下降，此時再根據(jù)微生物學檢查和藥敏的結(jié)果，調(diào)整抗菌藥物的使用，使之更具有針對性。35用強效抗菌藥物的目的

阻斷感染的進展及由此引發(fā)的多器官功能不全，控制疾病的發(fā)展，一旦明確了致病菌及其藥敏結(jié)果，即可有針對性地降級使用針對性的抗菌藥物，以減輕起始廣譜抗菌藥物治療的壓力，這就是降階梯療法全部含義。36降階梯治療策略的臨床意義防止病情迅速惡化根據(jù)病原學檢查結(jié)果及臨床反應適時換用窄譜抗菌藥物，可防止細菌產(chǎn)生耐藥，并降低費用。

37適應降階梯治療患者非中性粒細胞減少的重癥感染患者，例如下列患者:HAPVAP菌血癥嚴重敗血癥(包括細菌和真菌病原體)重癥社區(qū)獲得性肺炎腦膜炎38在治療上應注意問題應強調(diào)降階梯治療用藥的早期性和及時性。由于經(jīng)驗性治療的基礎(chǔ)是本地區(qū)、本病房細菌流行病學與藥敏試驗。因此，在應用中一定要結(jié)合本單位實際情況，不斷實踐和總結(jié)經(jīng)驗。最初經(jīng)驗性治療的抗菌藥物其抗菌譜應選擇足以確保覆蓋所有可能致病菌，包括革蘭陰性菌和陽性菌(包括MRSA)，以提高首次用藥成功率。39在治療上應注意問題

最初經(jīng)驗性抗菌藥物治療的策略是“猛擊”，培養(yǎng)報告后再針對性調(diào)窄抗菌譜，這是避免VAP治療不足最安全的方法。避免傳統(tǒng)性“從低到高”的“階梯治療”或“逐步升級”的“螺旋式”治療安排。40原則選擇起始適當抗菌藥物治療時應考慮所在醫(yī)療機構(gòu)的細菌藥敏情況某些抗菌藥物可能促使細菌產(chǎn)生對其他種類抗菌藥物的耐藥性選擇對耐藥性影響最小的藥物注重門診抗菌藥物治療對住院患者抗菌藥物耐藥的影響適當情況下應選擇聯(lián)合用藥41但在實施降階梯治療時有幾點值得注意*降階梯治療應針對危及生命的嚴重感染。

*降階梯治療方案的選擇要努力做到“到位而不越位”,要求個體化的選擇抗菌藥。做到“到位”易,做到“不越位”難,其關(guān)鍵在于對病原體耐藥性的判斷。

42重癥HAP(VAP)經(jīng)驗性抗菌藥物治療通常首選藥物為：β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑+氟喹諾酮類或大環(huán)內(nèi)酯類替代藥物結(jié)構(gòu)性肺?。嚎辜賳伟幬?哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、碳青霉烯類或頭孢吡肟)+氟喹諾酮類(包括大劑量環(huán)丙沙星)β-內(nèi)酰胺類過敏者：氟喹諾酮類+克林霉素可疑吸入史：氟喹諾酮類+克林霉素或甲硝唑：或β-內(nèi)酰胺類/β—內(nèi)酰胺酶抑制劑碳青霉素烯類＋氨基糖苷類＋氨曲南43四、序貫療法

同一種藥物劑型的轉(zhuǎn)換,即同一種藥物的給藥途徑在療程中從靜脈改為口服，序貫療法的應用可減輕病人長期接受靜脈給藥時注射的痛苦，又可減少因長期靜脈輸液引起的靜脈炎、深靜脈血栓、肺栓塞等并發(fā)癥的發(fā)生。

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序貫治療(sequentialtherapy,ST)是在感染的早期階段采用靜脈(肌內(nèi))方式給藥,療程為2-3d,待臨床癥狀基本穩(wěn)定或改善后,改為性質(zhì)基本相同的口服藥繼續(xù)治療。序貫治療要求同一藥物有靜脈和口服兩種劑型，其優(yōu)勢在于可縮短靜脈用藥時間,減少靜脈炎及細菌耐藥性的產(chǎn)生。45由靜脈轉(zhuǎn)換為口服給藥的標準為:①經(jīng)靜脈給藥后病情好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定，白細胞計數(shù)和分類計數(shù)恢復正常;②口服能耐受;③無心力衰竭和休克等不穩(wěn)定期的并發(fā)癥;④無明確高危因素;⑤無明確特殊耐藥細菌感染,如MRSA等。46理論依據(jù)

在感染早期階段,感染部位細菌大量繁殖,細菌量多,炎癥反應劇烈,故用ＩＶ給藥,能使藥物迅速到達感染部位并達到ＭＩＣ,以控制細菌生長,有效殺菌.病情穩(wěn)定后,給口服治療量的藥物可維持血藥濃度大于ＭＩＣ,并維持炎癥部位和藥濃度,繼續(xù)起殺菌作用.47藥物要求有良好的生物利用度(>５０%)在感染部位能達到有效的藥物濃度與靜脈制劑有相同的抗菌譜及抗菌活性以及相近的臨床療效患者具有良好的耐受性和依從性48序貫療法中常用抗菌藥物

在序貫療法中抗感染藥物是使用廣泛的一類藥物，根據(jù)藥物的抗菌譜、藥代動力學特性以及臨床療效可符合序貫療法的藥物有以下幾種：49喹諾酮類：包括氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、環(huán)丙沙星等；大環(huán)內(nèi)酯類：如紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素；青霉素類：如氨芐西林/舒巴坦；阿莫西林/克拉維酸；頭孢菌素類：如頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢呋辛、頭孢呋辛酯以及復方磺胺甲惡唑、多西環(huán)素等;50上述藥物中頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松、氨芐西林/舒巴坦尚無同一種藥物的口服制劑，因此分別轉(zhuǎn)換為作用相近的抗菌藥物頭孢噻肟轉(zhuǎn)換為頭孢呋辛酯或頭孢泊肟酯；頭孢他啶轉(zhuǎn)換阿莫西林/克拉維酸；頭孢曲松轉(zhuǎn)換頭孢克肟；氨芐西林/舒巴坦轉(zhuǎn)換阿莫西林/克拉維酸。51序貫療法臨床應用現(xiàn)狀

序貫療法不能用于所有的中、重度感染，目前序貫療法臨床上最常用于感染性疾病中，例如社區(qū)獲得性肺炎、難治性需要長程治療的骨髓炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、尿路感染、腹腔內(nèi)感染，有個別文獻報道可用于粒細胞缺乏患者的膿毒血癥。最恰當?shù)倪m應證是呼吸道感染，如社區(qū)獲得性肺炎(CAP)52治療感染性心內(nèi)膜炎、敗血癥、化膿性腦膜炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、眼內(nèi)炎等，抗菌藥很難進入靶器官／組織，口服達不到要求的血藥濃度，必需長期胃腸外給藥，采用序貫療法是不適當?shù)摹?3序貫療法的患者類型

要成功實現(xiàn)序貫治療，其前提是抗菌藥在胃腸道中吸收良好。因此，如果患者有惡心、嘔吐、上腹部疼痛或腹瀉，則不宜接受序貫療法。此外，只有當患者的急性感染已被控制后才可采用序貫療法。但序貫療法不適用于中性粒細胞減少癥患者，因為此類患者存在免疫缺陷。54序貫療法的優(yōu)點1、依從性和耐受性較好，并且口服給藥，可減輕病人長期接受侵襲性操作的痛苦，減輕患者痛苦及家庭負擔，早日出院可減少院內(nèi)感染。2、停ＩＶ可減少局部感染，減少與長期靜脈輸液有關(guān)的靜脈炎、肺栓塞等并發(fā)癥；此外，口服簡便易行，不僅有利于病人恢復，還可縮短住院日，加快床位周轉(zhuǎn)率。3、序貫療法費用少，節(jié)省醫(yī)療資源。因此，序貫療法是一種值得在臨床推廣的抗感染的療法。55用法分為ＩＶ及ＰＯ兩個階段ＩＶ一般用２~３天,ＰＯ根據(jù)病情可用３~５天或更長。56ＩＶ改ＰＯ的標準尚未有統(tǒng)一的標準，一般認為有以下一些:

經(jīng)ＩＶ用藥后病情好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定,體溫正常。ＰＯ能耐受,無胃腸道功能紊亂或吸收障礙無同時ＰＯ其他能引起藥物相互作用而影響吸收的藥物。對ＰＯ藥物無過敏史。57

萬古霉素、氨基苷類、抗假單胞菌青霉素、亞胺培南、氨曲南、多數(shù)第二、三代頭孢菌素類等，因其口服生物利用度很低，不適用于序貫治療。58潛在缺點轉(zhuǎn)換過早,ＰＯ制劑選擇不適當,患者依從性差,藥物相互作用等減少口服制劑吸收,則可能導致治療失敗。有可能導致抗菌素療程不必要的延長59

轉(zhuǎn)換療法（Switchtherapy）也屬序貫療法的范疇,其定義為作用相近的不同種藥物之間的轉(zhuǎn)換，如A類藥物靜脈用藥后繼以B類藥物的口服制劑，這種轉(zhuǎn)換多數(shù)用于兩種情況，即在同樣有效的情況下B類藥物更價廉或體外試驗結(jié)果顯示B類藥物比A類藥物更有效；第二種情況為A類藥物無作用，僅對B類藥物有效，此種轉(zhuǎn)換在抗感染藥物中較常用，主要依據(jù)體外藥敏結(jié)果。60

抗菌藥物輪換是在某一預定時間里對某一用藥指征患者采用某一治療方案,之后的某一預定時間里對于同一用藥指征患者換用另一種治療方案。用于輪換的治療方案至少有2種或2種以上,并交替使用?？咕幬镙啌Q的出發(fā)點是新治療方案會有助于降低前一方案的耐藥性,恢復初始抗菌藥物治療價值,使之在將來的治療中更加有效,減少抗菌藥物的選擇性壓力，抗菌藥物種類輪換被推薦作為減少耐藥發(fā)生的潛在策略。61

替代治療與序貫治療類似，但靜脈與口服藥物不是同種藥，但要求其抗菌譜相似。62問題ADBCE何時開始用藥？要用多長時間？預防用藥有何目的？用藥是預防哪些感染？如何選擇抗菌藥物？什么情況下需要預防用藥？圍手術(shù)期預防SSI用藥63手術(shù)部位感染指圍手術(shù)期發(fā)生在切口或手術(shù)深部器官或腔隙的感染，如切口感染、腦膿腫、腹膜炎。兩個概念圍手術(shù)期是指以手術(shù)治療為中心，包含手術(shù)前、手術(shù)中及手術(shù)后的一段時間，具體是指從確定手術(shù)治療時起，直到與這次手術(shù)有關(guān)的治療基本結(jié)束為止，具體時間長短可因不同疾病及手術(shù)方式而有所不同。64手術(shù)種類

標準預防用藥Ⅰ類（清潔）切口無損傷，無炎癥，手術(shù)無破環(huán)性，不涉及一般不用，僅用呼吸、消化、泌尿殖生道等與外界相通器官。于高危病人Ⅱ類（清潔-污染）經(jīng)胃腸道或呼吸道、但無明顯溢出,闌尾切除、一般需要，尤其切口經(jīng)口咽、陰道、尿路、膽道等，該處無感染，有危險因素者或微小操作失誤。Ⅲ類（污染）切口自胃腸道較大量溢出,新鮮創(chuàng)傷，感染入侵途需要徑為尿路或膽道，或有重大操作失誤。Ⅳ類（嚴重污染-感染）急性細菌性炎癥、創(chuàng)傷有壞死組織殘留，抗感染治療

切口異物、糞便污染。預防用藥的適應癥65預防用抗菌藥的選擇★選擇相對廣譜（能覆蓋大多數(shù)SSI病原菌）、有效（殺菌劑）、安全、價廉的藥物?！镱^孢菌素列為首選頭孢2代（頭孢呋辛）對G+球菌和G-桿菌都具有強的殺菌活性（“平衡型”），特別適用于清潔-污染手術(shù)的預防★心血管、頭頸、胸腹壁、四肢手術(shù)—首選一代頭孢★進入消化道、呼吸道、女性生殖道的手術(shù)—多用二代頭孢，個別用三代頭孢★氨基糖苷類有耳腎毒性，選擇時應注意，很少使用★一般不用喹諾酮類藥物，但可用于泌尿系手術(shù)66常見手術(shù)預防用抗菌藥物表手術(shù)名稱抗菌藥物選擇顱腦手術(shù)第一、二代頭孢菌素；頭孢曲松頸部外科（