q2-20110326審時(shí)度勢(shì)因地制宜：從CDS最新指南看預(yù)混胰島素的中國化應(yīng)用

審時(shí)度勢(shì)因地制宜

從2010版中國2型糖尿病治療指南看預(yù)混胰島素的中國化應(yīng)用幻燈使用綱要內(nèi)容主要分四個(gè)方面2010版中國2型糖尿病治療指南中的胰島素治療策略的修訂新版中國指南對(duì)胰島素治療策略修訂的依據(jù)——國情和病情國情：發(fā)病率高，并發(fā)癥發(fā)生率高，死亡率高

病情：B細(xì)胞下降更明顯，餐后比重大，胰島素起始的糖化起點(diǎn)高因此更需胰島素補(bǔ)充治療，更注重餐后，需要全面補(bǔ)充胰島素新版中國指南——與國際接軌（ADA指南從強(qiáng)調(diào)基礎(chǔ)起始到不拘一格）新版中國指南胰島素治療策略修訂的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)起始方案的探討：循證依據(jù):duirable研究數(shù)據(jù)庫回顧性分析:美國數(shù)據(jù)庫回顧觀察性研究：動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測觀察:優(yōu)泌樂25干預(yù)對(duì)血糖譜的影響起始方法的摸索：循證依據(jù):PARADIGM研究幻燈使用綱要小結(jié):對(duì)于存在餐后血糖升高的患者，預(yù)混兩針起始相較基礎(chǔ)起始有更高的達(dá)標(biāo)率預(yù)混2針起始解決絕大部分患者血糖問題，是主要推薦方案；預(yù)混1針起始可以控制部分患者血糖，根據(jù)個(gè)體情況，可以逐級(jí)加針，簡單實(shí)現(xiàn)1針起始到3針強(qiáng)化的轉(zhuǎn)化

內(nèi)容概要2010版中國2型糖尿病治療指南中的胰島素治療策略的修訂新版中國指南對(duì)胰島素治療策略修訂的依據(jù)——國情和病情新版中國指南——與國際接軌新版中國指南胰島素治療策略修訂的醫(yī)學(xué)證據(jù)中國2型糖尿病防治指南2010版2010年，CDS修訂中國2型糖尿病防治指南。為什么要制訂中國版指南？從中國國情出發(fā)，符合中國糖尿病患者特點(diǎn)。為進(jìn)一步統(tǒng)一和規(guī)范全國糖尿病防治工作，使全國各級(jí)醫(yī)務(wù)工作者對(duì)糖尿病防治管理有法可依、有理可循。指南作為疾病預(yù)防和治療的規(guī)范，是糖尿病一二級(jí)預(yù)防的保證。中國糖尿病防治現(xiàn)狀令人憂慮。2007年，CDS頒布中國2型糖尿病防治指南。為什么要修訂指南？指南作為疾病預(yù)防和治療的規(guī)范，本身匯集大規(guī)模臨床研究的結(jié)果，體現(xiàn)著循證醫(yī)學(xué)的精髓，應(yīng)是符合多數(shù)糖尿病患者的防治依據(jù)，其編寫不但要體現(xiàn)全球最新最翔實(shí)的糖尿病研究和實(shí)踐的進(jìn)展。中國指南一定要結(jié)合中國的具體情況，符合中國的國情和疾病變遷特征。中國指南與時(shí)俱進(jìn)的變遷反映了胰島素治療理念的不斷更新和發(fā)展指南中的胰島素治療策略的修訂2004版《中國糖尿病防治指南》

傳統(tǒng)的、階梯式胰島素使用理念新診斷的2型糖尿病患者飲食控制、運(yùn)動(dòng)治療超重/肥胖非肥胖二甲雙胍或格列酮類或α-糖苷酶抑制劑磺脲類或格列奈類或雙胍類或α-糖苷酶抑制劑以上兩種藥物之間的聯(lián)合磺脲類或格列奈類+α-糖苷酶抑制劑或雙胍類或磺脲類/格列奈類+格列酮類*血糖控制不滿意血糖控制不滿意血糖控制不滿意第一步：非藥物治療第二步：口服藥單藥治療第三步：口服藥聯(lián)合治療第三步：口服藥聯(lián)合治療血糖控制不滿意磺脲類或格列奈類+雙胍類或格列酮類或磺脲類/格列奈類+α-糖苷酶抑制劑血糖控制不滿意血糖控制不滿意口服藥**和胰島素（中效或長效制劑每日1-2次）間的聯(lián)合血糖控制不滿意多次胰島素***第四步：胰島素補(bǔ)充治療第五步：胰島素替代治療注：*有代謝綜合征表現(xiàn)者可優(yōu)先考慮；**肥胖、超重者可優(yōu)先考慮使用二甲雙胍或格列酮類；***如胰島素用量較大，可加用非胰島素促分泌劑2004版《中國糖尿病防治指南》

傳統(tǒng)的、階梯式胰島素使用理念以上兩種藥物之間的聯(lián)合磺脲類或格列奈類+α-糖苷酶抑制劑或雙胍類或磺脲類/格列奈類+格列酮類*根據(jù)患者體重選擇治療方案超重、肥胖患者飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重+二甲雙胍3個(gè)月血糖未達(dá)標(biāo)加用以下藥物中的一種或多種：噻唑烷二酮類、磺脲類、格列奈類、α-糖苷酶抑制劑3個(gè)月血糖未達(dá)標(biāo)加用胰島素正常體重患者飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重+加用以下藥物中的一種或多種：二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類、格列奈類、α-糖苷酶抑制劑3個(gè)月血糖未達(dá)標(biāo)加用胰島素2007版中國2型糖尿病防治指南治療流程胰島素使用時(shí)機(jī)大大提前胰島素促分泌劑或

-糖苷酶抑制劑二甲雙胍二線藥物治療三線藥物治療四線藥物治療胰島素促分泌劑或

-糖苷酶抑制劑GLP-1受體激動(dòng)劑生活方式干預(yù)一線藥物治療基礎(chǔ)胰島素,或預(yù)混胰島素

基礎(chǔ)胰島素+餐時(shí)胰島素或每日3次預(yù)混胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素主要治療路徑備選治療路徑胰島素促分泌劑或

-糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類藥物或DPP-IV抑制劑

噻唑烷二酮類藥物或DPP-IV抑制劑或生活方式干預(yù)

如血糖控制不達(dá)標(biāo)(HbA1c>7.0%)，則進(jìn)入下一步治療

或中國2型糖尿病治療指南的流程圖預(yù)混胰島素起始治療方案被正式推薦2007《指南》：

基礎(chǔ)胰島素是口服降糖藥失效時(shí)實(shí)施口服藥聯(lián)合胰島素治療首選用藥患者血糖較高時(shí)可選用預(yù)混胰島素起始治療

在基礎(chǔ)胰島素和口服藥物聯(lián)合治療后餐后血糖控制欠佳或者需要進(jìn)餐時(shí)間靈活的患者應(yīng)該進(jìn)行每日多次胰島素注射（餐時(shí)＋基礎(chǔ)胰島素）2010《指南（討論稿）》胰島素治療方案應(yīng)該包括基礎(chǔ)和餐時(shí)兩部分胰島素的補(bǔ)充2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，如果HbA1c仍大于7.0%，根據(jù)患者的具體情況，可選用基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素起始胰島素治療。多次皮下注射可以采用餐時(shí)+基礎(chǔ)胰島素或每日三次預(yù)混胰島素類似物進(jìn)行胰島素強(qiáng)化治療。內(nèi)容概要2010版中國2型糖尿病治療指南中的胰島素治療策略的修訂新版中國指南對(duì)胰島素治療策略修訂的依據(jù)——國情和病情新版中國指南——與國際接軌新版中國指南胰島素治療策略修訂的醫(yī)學(xué)證據(jù)中國糖尿病國情特點(diǎn)之一：

患病率屢創(chuàng)新高5次全國糖尿病患病率調(diào)查顯示：中國糖尿病患病率呈顯著增長趨勢(shì)調(diào)查年份糖尿病發(fā)病率%*僅行空腹血糖篩查中國2型糖尿病防治指南。中華內(nèi)分泌與代謝雜志.2008;24(2)中國14省市糖尿病和代謝綜合征得患病率調(diào)查中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)網(wǎng)站/page.jsp?id=159.70%1.00%2.51%7.40%3.10%0.0%1.0%2.0%3.0%4.0%5.0%6.0%7.0%8.0%9.0%10.0%11.0%1980199419962000-2001*2007-2008中國糖尿病國情特點(diǎn)之二：

并發(fā)癥發(fā)病率持續(xù)升高，而血糖控制率仍較低2006年調(diào)查了中國30家三甲醫(yī)院?？铺悄虿≈行模∟=2702）PanC,etal.CurrMedResOpin.2009Jan;25(1):39-45057.5102.5患者比例（%）血肌酐>177μmol/L2.97眼病接受光凝治療2.055.281.696.11嚴(yán)重糖尿病眼病1998年2006年2.812.55.2111.88卒中*****P<0.01中國糖尿病國情特點(diǎn)之三：糖尿病死亡率逐年增加SobelBE,etal.Circ.2003;107:636-642.(CDC,PMD).-50-40-30-20-10010203040501980198119821983198419851986198719881989199019911992199319941995199619971998糖尿病死亡率癌癥死亡率全因死亡率主要心血管疾病死亡率年自1979年年齡校正的死亡率改變(%)糖尿病防治已不是單純的醫(yī)學(xué)問題用于糖尿病的治療費(fèi)用占國家總醫(yī)療支出13%％：為與正常對(duì)照組相比的百分比Sen:胰島素敏感性指數(shù)Ig30:胰島素初期分泌功能指數(shù)5%8%100%23%12%DM1DM2DM3DM4100%61%42%33%31%SenIg30Homaβ150％100％50％0％－50％－100％－150％正常組

根據(jù)空腹血糖分組：DM1:100mg/dL≤FPG<125mg/dL；DM2:125mg/dL≤FPG<150mg/dLDM3:150mg/dL≤FPG<175mg/dL；DM4:175mg/dL≤FPG<200mg/dL反映早相分泌的指標(biāo)中國2型糖尿病特點(diǎn)之一：

中國2型糖尿病?細(xì)胞功能比胰島素敏感性下降更顯著華夏胰島素分泌特性調(diào)查:中華內(nèi)分泌代謝雜志，2008，24（3）：256－260YangW,etal.NEnglJMed362:1090-1101March25,2010單純空腹血糖升高單純餐后血糖升高空腹和餐后血糖均升高男性女性中國2型糖尿病特點(diǎn)之二：

<20％新診斷的中國患者為單純空腹血糖升高

中國2型糖尿病特點(diǎn)之三：

2型糖尿病患者起始胰島素時(shí)機(jī)較晚起始治療時(shí)總體平均HbA1c水平: 9.84%國家或地區(qū)9.810.19.411.310.19.810.110.210.310.19.4MeanHbA1c(%)FINE研究（2008）中國2型糖尿病患者病情特點(diǎn)與對(duì)策胰島β細(xì)胞功能衰退更顯著—更需要胰島素替代多數(shù)患者表現(xiàn)為餐后高血糖—更需要餐時(shí)胰島素治療起始胰島素治療時(shí)機(jī)較晚—更需要全面控制血糖胰島素治療的目的在于模擬生理性胰島素的分泌基礎(chǔ)＋餐時(shí)胰島素McCallAL.In:LeahyJL,CefaluWT,eds.InsulinTherapy.NewYork,NY:MarcelDekker,Inc;2002:193-222.BolliGBetal.Diabetologia.1999;42:1151-1167.胰島素水平(mU/L)時(shí)間(h)餐時(shí)餐時(shí)餐時(shí)基礎(chǔ)胰島素需求餐時(shí)胰島素需求01020304050024681012141618202224胰島素生理分泌模式為基礎(chǔ)+餐時(shí)雙時(shí)相預(yù)混胰島素可以同時(shí)滿足基礎(chǔ)+餐時(shí)需要Luzioetal,Diabetes2004;53(Suppl2):A136胰島素類似物預(yù)混glargine胰島素類似物預(yù)混050100150200250300350400-149141924時(shí)間(h)血漿胰島素(pM)胰島素類似物預(yù)混甘精胰島素PIAUC0-24h;p<0.01內(nèi)容概要2010版中國2型糖尿病治療指南中的胰島素治療策略的修訂新版中國指南對(duì)胰島素治療策略修訂的依據(jù)——國情和病情新版中國指南——與國際接軌新版中國指南胰島素治療策略修訂的醫(yī)學(xué)證據(jù)AACE/ACE指南：2009版內(nèi)容概要2010版中國2型糖尿病治療指南中的胰島素治療策略的修訂新版中國指南對(duì)胰島素治療策略修訂的依據(jù)——國情和病情新版中國指南——與國際接軌新版中國指南胰島素治療策略修訂的醫(yī)學(xué)證據(jù)起始胰島素方案的選擇醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持起始方案的探討：循證依據(jù)數(shù)據(jù)庫回顧性分析觀察性研究起始方法的摸索：起始注射次數(shù)和劑量

DURAbilityofBasalVersusLisproMix75/25InsulinEfficacy

—DURABLE研究與甘精胰島素比較：

優(yōu)泌樂25組的HbA1C達(dá)標(biāo)率更高C：研究終點(diǎn)HbA1C<7.0%的達(dá)標(biāo)率比較?P<0.001?JOHNB.BUSE,DiabetesCare32:1007–1013,2009次要終點(diǎn)：每次隨訪時(shí)的HbA1c*P<0.050研究時(shí)間(周)10.09.59.08.58.07.57.06.56.001224364660728496108120HbA1c(%)優(yōu)泌樂25甘精胰島素***Durable后續(xù)研究：預(yù)混起始方案，達(dá)標(biāo)更持久2010年EASDposter主要終點(diǎn)：自達(dá)標(biāo)測試起至達(dá)標(biāo)維持失敗時(shí)間中位時(shí)間(月)95%CIP值優(yōu)泌樂25(n=470)16.8(14.0,19.7)0.040甘精胰島素(n=418)14.4(13.4,16.8)低血糖發(fā)作次數(shù)/人/年總體低血糖

夜間低血糖

低血糖發(fā)作次數(shù)/人/年P(guān)=0.007n=2091例2型糖尿病患者DiabetesCare32:1007–1013,2009優(yōu)泌樂25與甘精胰島素低血糖比較：

安全性相似,夜間更安全P=0.009HbA1c的變化(%)***Glargine,BIAsp30Detemir,BIAsp30Glargine,LM25Glargine,LM25-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.0***基礎(chǔ)胰島素預(yù)混胰島素*P0.01**P0.001RaskinP,etal.DiabetesCare.2005;28:260-265.HolmanRR,etalNEnglJMed.2007;357:1716-1730.MaloneJK,etal.DiabetMed.2005;22:374-381.MaloneJK,etal.ClinTher.2004;26:2034-2044.Raskin1

Holman2

Malone3

Malone4?預(yù)混胰島素類似物組HbA1C下降更明顯預(yù)混胰島素類似物組HbA1C

7%達(dá)標(biāo)率更高達(dá)標(biāo)患者比例HbA1c

7%****Glargine,BIAsp30Detemir,BIAsp30Glargine,LM25Glargine,LM25010203040506070***基礎(chǔ)胰島素預(yù)混胰島素*P0.01**P0.001Raskin1

Holman2

Malone3

Malone4?RaskinP,etal.DiabetesCare.2005;28:260-265.HolmanRR,etalNEnglJMed.2007;357:1716-1730.MaloneJK,etal.DiabetMed.2005;22:374-381.MaloneJK,etal.ClinTher.2004;26:2034-2044.循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持起始方案的探討：循證依據(jù)數(shù)據(jù)庫回顧性分析觀察性研究起始方法的摸索

2型糖尿病患者起始胰島素治療方案療效分析

美國大規(guī)模醫(yī)學(xué)記錄回顧研究

基礎(chǔ)胰島素vs預(yù)混胰島素

DerivedfromSunetal.CurrMedResOpin2007;23:3017-3023數(shù)據(jù)庫回顧性分析研究設(shè)計(jì)18個(gè)月，回顧性研究，非隨機(jī)，臨床觀察性隊(duì)列研究數(shù)據(jù)來源：GEElectronicMedicalRecordDatabase(1998.1-2004.72.4millionsubjects，)8166位起始胰島素治療的2型糖尿病患者

1998－2004年期間，在起始胰島素治療之前，至少12個(gè)月以上沒有胰島素使用記錄甘精胰島素(GLG)所有預(yù)混胰島素方案(CMx)優(yōu)泌樂25(LM25)優(yōu)泌林70/30(HM70/30)N=3624N=4542N=895N=3647DerivedfromSunetal.CurrMedResOpin2007;23:3017-3023研究結(jié)果評(píng)價(jià)主要觀察目標(biāo):HbA1C的降低:基礎(chǔ)與預(yù)混比較次要觀察目標(biāo):HbA1C的降低:基礎(chǔ)與預(yù)混人胰島素及與預(yù)混胰島素類似物比較分析了4個(gè)治療人群的HbA1C數(shù)據(jù):GLG -甘精胰島素LM25 -優(yōu)泌樂25(25%insulinlispro/75%ILPS)HM70/30

-人胰島素30/70(30%humaninsulin/70%NPH)CMx -混合預(yù)混胰島素(人胰島素及類似物)DerivedfromSunetal.CurrMedResOpin2007;23:3017-3023觀察時(shí)間平均HbA1c變化（相較基線）平均HbA1c變化的差異GLGCMxLM25HM70/30CMxvs.GLGLM25vs.GLGHM70/30vs.GLG3個(gè)月-0.74-0.77-0.85-0.76-0.0