2%酮康唑洗劑的研制

2%酮康唑洗劑的研制

酮康唑是咪唑的一種廣泛的抗真菌藥物。根據(jù)外部試驗(yàn)，酮康唑具有抗凝劑活性，可用于脂肪性皮炎的治療。然而，口服酮康唑后，副作用很大，導(dǎo)致肝臟疾病和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。為此,研制了2%酮康唑洗劑,并建立其含量測(cè)定方法。1實(shí)驗(yàn)部分1.1儀器和試劑盒UV-2401(pc)型分光光度計(jì)(日本島津)。酮康唑?qū)φ掌?南京第二制藥廠,批號(hào)960701);其它原料、所有試劑均符合規(guī)定。1.2處方和制備方法1.2.1聚氧乙烯十二醇e.s硫酸酯類酮康唑20.0g,月桂酸二乙醇酰胺25.0g,聚氧乙烯十二醇硫酸鈉(E.S)50.0g,脂肪酸酯20.0g,十二烷基硫酸鈉100.0g,檸檬酸1.0g,亞硫酸氫鈉2.0g,水加至1000g。1.2.2油相、堿樣的制備取月桂酸二乙醇酰胺、脂肪酸酯加熱至60℃～65℃,加入酮康唑溶解為油相;另取聚氧乙烯十二醇硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、檸檬酸、亞硫酸氫鈉依次溶于水中為水相。攪拌下水相逐漸加入油相中,攪勻即得。1.3重量測(cè)定1.3.1繪制200400nm的零階圖譜稱取酮康唑適量,加75%乙醇溶解并稀釋至一定濃度;另按處方配制未加酮康唑的空白洗劑,用75%乙醇溶解并稀釋至適當(dāng)倍數(shù)。以75%乙醇為空白,狹縫寬度1nm,中速,Δλ=2nm,繪制200～350nm的零階圖譜及一階導(dǎo)數(shù)光譜(圖1,圖2)。由圖2可知,酮康唑在252.8nm有峰谷,而空白洗劑在此處與基線重合,故選252.8nm振幅值|D252.8|作為定量信息。1.3.2酮康唑振幅值的計(jì)算精稱經(jīng)105℃干燥至恒重的酮康唑0.5551g至250ml量瓶中,用75%乙醇溶解并稀釋成33.3060～77.7140μg·ml-1系列濃度,按1.3.1項(xiàng)下“以75%乙醇為空白,……一階導(dǎo)數(shù)光譜”操作,從一階導(dǎo)數(shù)光譜中得到酮康唑振幅值|D252.8|,與相應(yīng)濃度(μg·ml-1)作回歸,得C=758.7173×|D252.8|+0.7913r=0.9999。放置24小時(shí)振幅值無(wú)變化。1.3.3加標(biāo)回收率驗(yàn)證模擬處方取酮康唑并加其它組份,用75%乙醇溶解并釋至約60μg·ml-1,共5份,按1.3.1項(xiàng)下“以75%乙醇為空白,……一階導(dǎo)數(shù)光譜操作從一階導(dǎo)數(shù)光譜中得到酮康唑振幅值|D252.8|,代入回歸方程,計(jì)算回收率為(99.02±0.7192)%,RSD為0.7263%(n=5)。1.3.4階導(dǎo)數(shù)光譜法精稱供試品0.3g,用75%乙醇溶解并稀釋100倍,按“1.3.1”項(xiàng)下“以75%乙醇為空白,……一階導(dǎo)數(shù)光譜”操作,從一階導(dǎo)數(shù)光譜中得到酮康唑振幅值|D252.8|,代入回歸方程,計(jì)算標(biāo)示量的百分含量。4批供試品分別為91.86%、94.01%、91.23%、91.74%,合格范圍為90%～110%。1.4穩(wěn)定性試驗(yàn)1.4.1離心試驗(yàn)取上述3批供試品各10g,裝入帶刻度的離心管內(nèi),在旋轉(zhuǎn)2500r·min-1的離心機(jī)上離心0.5小時(shí),無(wú)油水分層。1.4.2保持原樣另將3批供試品10g均勻裝入瓶?jī)?nèi),加蓋置55℃烘箱恒溫6小時(shí),置-15℃冰箱內(nèi)24小時(shí)亦無(wú)油水分離現(xiàn)象,表明制劑穩(wěn)定。1.4.3藥物溫室貯存期測(cè)定將供試品置70℃、80℃、90℃、100℃恒溫水浴鍋中加熱,每一溫度間隔一定時(shí)間取樣,依法測(cè)得酮康唑含量,以零時(shí)含量為100%計(jì)算各溫度下含量變化,以初均速法預(yù)測(cè)藥物室溫貯存期,結(jié)果見(jiàn)表1。以lgV0對(duì)1/T進(jìn)行回歸得方程:1.4.4制劑含量測(cè)定取供試品置注射劑澄明度檢查燈下,于2000勒克斯(距光源50cm)光照條件下10天,取出測(cè)定制劑含量。結(jié)果光照前后相對(duì)標(biāo)示量的百分含量分別為90.7544%±0.0797%、89.7367%±0.3623(n=3)。1.5家兔敷本藥多次給藥對(duì)已用藥的家兔的多次多次刺激即多次多次多次取家兔6只去背部毛10cm×15cm(去毛處無(wú)紅斑、水腫、破損),每只家兔敷本藥0.5ml(藥液滴于紗布上),以硫酸紙覆蓋,繃帶固定,4小時(shí)后去除紗布,1、24、48h觀察,無(wú)紅腫及其它刺激現(xiàn)象。2化合物的合成2.1用一階導(dǎo)數(shù)光譜法可消除測(cè)定酮康唑含量的干擾,方法簡(jiǎn)便,快速準(zhǔn)確。lgV0(-3886.0573)×1/T+9.9072,r=0.9411,反應(yīng)活化能為:E=1.987×(-2.303)×(-3886.0573)=17.7828(kcal),推算室溫(25℃)貯存期t0.925=1.52(a)。2.22%酮康唑洗劑經(jīng)過(guò)初均速及光照試驗(yàn)