小劑量促皮質素治療嬰兒痙攣的療效及隨訪預后

小劑量促皮質素治療嬰兒痙攣的療效及隨訪預后

嬰兒痙攣（iu）是兒童最常見的疾病。其特點是反復痙攣發(fā)作，典型腦電圖為高峰失規(guī)和精神運動發(fā)育性退化。病因可為癥狀性或隱源性,目前治療方法首選促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropichormone,ACTH)。近3年我院采用小劑量促腎上腺皮質激素治療嬰兒痙攣取得良好的臨床療效。為了解ACTH治療IS的預后,對我院42例采用小劑量ACTH治療者進行回顧性研究。1數(shù)據(jù)和方法1.1數(shù)據(jù)收集1.1.1病例選擇選擇結果42例均為2008年1月至2010年12月在山東大學附屬省立醫(yī)院小兒神經科住院治療的患兒,男26例,女16例,男∶女=1.63∶1;發(fā)病年齡1.33～12(5.85±2.42)個月,小于3個月者6例(14.3%);治療年齡4.4～20(8.11±3.66)個月,最大者1歲8個月,約90%患兒小于1歲,發(fā)病高峰年齡3～8個月(71.4%);病程≤4周者34例(81.0%),>4周者8例(19.0%)。病因為癥狀性者29例(69.0%),隱源性者13例(31.0%);個人史異常者21例,包括圍產期窒息2例,早產兒3例,低體質量兒3例,宮內缺氧3例,新生兒缺氧缺血性腦病1例,新生兒高膽紅素血癥2例,低血糖3例(1例為高胰島素血癥),巨大兒3例,羊水Ⅲ°污染1例;就診時有智力落后32例,智力正常10例(正常率23.8%);運動發(fā)育落后30例,正常12例(正常率28.6%)。1.1.2混合發(fā)作形式全部病例均有痙攣發(fā)作。19例為屈曲型,表現(xiàn)為突然點頭、彎腰,上肢呈抱球動作,下肢屈曲狀。7例為伸展型,表現(xiàn)為頸﹑軀干向后伸展,上下肢呈伸直外展,甚者可呈角弓反張樣。16例為混合型,表現(xiàn)為上述兩種發(fā)作形式混合存在。42例均行腦電圖(electroencephalogram,EEG)檢查,結果表現(xiàn)為典型高峰失律29例(69.0%),高峰失律變異型9例(21.4%),4例(9.5%)表現(xiàn)為其他類型。腦MRI或CT檢查異常21例,包括腦白質發(fā)育不良8例,新生兒缺氧缺血性腦病1例,腦萎縮1例,結節(jié)性硬化3例,先天性巨腦回1例,胼胝體發(fā)育不良1例,硬膜下積液1例,多發(fā)性軟化灶1例,腦白質發(fā)育不良并軟化灶形成2例,腦積水1例,基底節(jié)鈣化1例。1.1.3藥物、試劑和公司促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropichormone,ACTH)系上海第一生化藥業(yè)有限公司產品;托吡酯(topiramate,TPM)系西安楊森制藥有限公司產品;丙戊酸鈉(sodiumvalproate,VPA)系賽諾菲安萬特投資有限公司產品;氯硝西泮(chlorineclonazepam,CZP)系江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司產品;左乙拉西坦(levetiracetam,LEV)系比利時UCB公司產品;拉莫三嗪(lamotrigine,LTG)系葛蘭素史克有限公司產品。1.2方法1.2.1抗癲癇藥物治療①所有患兒均住院給予ACTH治療。ACTH治療方法:1IU/(kg·d)靜脈滴注治療,如痙攣消失則從消失之日起繼續(xù)用藥2周停藥。若無效則繼續(xù)治療,總療程達4周。停藥后改用潑尼松1.5～2.0mg/(kg·d)晨起頓服,8周后漸減量停藥。期間聯(lián)合應用抗癲癇藥物,其中托吡酯(34例次)、丙戊酸鈉(25例次)、氯硝西泮(11例次)、左乙拉西坦(6例次)、拉莫三嗪(1例次)并ACTH治療同時予心電監(jiān)護、測血壓、測體溫、定期檢查血生化及血常規(guī),補充鈣劑、鉀劑及預防感染等對癥支持治療;②隨訪期間的治療:根據(jù)定期復查腦電圖恢復情況和臨床發(fā)作情況,服用丙戊酸鈉和(或)托吡酯以及氯硝西泮、左乙拉西坦等抗癲癇藥物。1.2.2根據(jù)臨床觀察判斷運動預后分析根據(jù)兒童Peabody運動發(fā)育量表得出,不宜做測評的患兒根據(jù)臨床觀察做出判斷。智力預后評價采用Gesell發(fā)育量表及Wechsler學前及初小兒童智能量表,不宜做測評的患兒根據(jù)智力發(fā)育情況做出臨床判斷。1.3影響acth療效及is預后的因素應用SPSS17.0軟件進行處理。采用多因素logistic回歸篩選影響ACTH療效及IS預后的因素,并對計數(shù)資料進行單因素χ2檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。2結果2.1癥狀性組42例患兒應用ACTH治療后臨床發(fā)作完全緩解26例(61.9%),其中隱源性組緩解9例(69.2%),癥狀性組17例(58.6%)。無效5例,其中隱源性者2例,癥狀性者3例。治療半年內仍有癲癇發(fā)作12例,其中4例為復發(fā)病例,分別是停用ACTH后1個月內3例和6個月內1例,2例與自行停用潑尼松有關。復發(fā)病例的發(fā)作形式為痙攣發(fā)作2例,部分運動性發(fā)作1例,強直性發(fā)作1例。2.2兩組發(fā)病年齡及學情對比隨訪1年以上41例,臨床發(fā)作完全緩解27例(65.9%),其中隱源性組全部緩解,癥狀性組緩解15例,緩解率51.7%,兩組比較P<0.05;發(fā)病年齡≤6個月完全緩解10例,緩解率66.7%,發(fā)病年齡>6個月完全緩解17例,緩解率65.4%,兩組比較P>0.05;病程≤1個月組緩解25例,緩解率73.5%,病程>1個月組緩解2例,緩解率28.6%,兩組比較P<0.05;ACTH治療有效組緩解26例,緩解率76.5%,無效組緩解1例,緩解率14.3%,兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),具體見表1。2.3治療前后智力和運動發(fā)育情況ACTH治療隨訪1年以上41例,智力發(fā)育正常15例(36.6%),其中隱源性組8例(66.7%),癥狀性組7例(24.1%),兩者相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。運動發(fā)育功能正常14例(34.1%),其中隱源性組9例(75.0%),癥狀性組5例(17.2%),兩者相比差異顯著(P<0.05)。經統(tǒng)計學分析,其智力和運動發(fā)育情況與發(fā)病年齡、病程、ACTH治療效果分別比較,P均>0.05。初診時智力發(fā)育正常率23.8%,與隨訪治療1年36.6%相比差異不明顯(P>0.05);初診時運動發(fā)育正常率28.6%,與隨訪1年34.1%相比較差異不明顯(P>0.05),詳見表2。2.4異常者中癲癇放電情況隨訪1年復查腦電圖27例,正常者14例(51.9%),異常者13例(48.1%)。異常者中表現(xiàn)為高峰失律5例,局灶癇樣放電4例,全導癇樣放電4例。隨訪2年及2年以上復查腦電圖18例,正常者12例(66.7%),異常者6例(33.3%)。異常者中表現(xiàn)為高峰失律1例,局灶癇樣放電3例,全導癇樣放電2例。3影響患者發(fā)作預后的因素IS是一種年齡依賴性難治性癲癇綜合征,90%以上1歲內發(fā)病,多數(shù)預后不良,主要表現(xiàn)為智力運動發(fā)育落后,驚厥難以控制或轉換為其他發(fā)作類型。ACTH治療IS雖然取得良好作用,但ACTH治療劑量和療程仍存爭議。早期方案ACTH劑量大、療程長、副作用大、耐受性差。近年應用較小劑量同樣取得滿意效果。Hattori、Oguni等采用小劑量、短療程的ACTH治療方案不僅降低副作用而且取得肯定療效。于海麗等分別比較兩種劑量[ACTH25IU/d和ACTH1IU/(kg·d)]的療效,小劑量具有同樣的療效和良好的耐受性。本組病例采用小劑量治療,初期治療效果較好者37例(88.1%),提示小劑量ACTH對IS有較高的發(fā)作控制率。其中隱源性者完全緩解率69.2%,略高于癥狀性者的58.6%,提示隱源性者療效更佳。IS遠期發(fā)作預后與病因、病程和初始控制情況有關。Ito等研究認為,影響發(fā)作預后的因素為隱源性者,病初發(fā)作控制好則預后好,相反預后較差。本研究隨訪1年以上,病例顯示隱源性組發(fā)作全部緩解,明顯高于癥狀性組的51.7%,表明其發(fā)作預后與病因密切相關,隱源性者預后效果明顯好于癥狀性者。ACTH治療有效組緩解率76.5%明顯高于ACTH無效組(14.3%),提示發(fā)作緩解與ACTH治療療效密切相關,ACTH早期治療效果好者預后好。且病程小于1個月者發(fā)作緩解率73.5%,其治療預后效果優(yōu)于病程大于1個月者,說明病程越短,痙攣發(fā)作控制越好。IS不良預后主要表現(xiàn)智力發(fā)育和運動發(fā)育功能障礙及較高的病死率。智力運動發(fā)育遲滯或落后是常見且嚴重的后遺癥。Trevathan報道,70%～90%存在精神運動發(fā)育落后,病因是重要因素。Nikanorova等發(fā)現(xiàn),嬰兒痙攣生長發(fā)育正常者為12%～25%,其中隱源性者生長發(fā)育正常達38%～79%。本研究隨訪1年智力和運動發(fā)育正常率較治療前有一定的提高,其中,隱源性者智力和運動發(fā)育正常率高于癥狀性者,表明智力運動發(fā)育預后與病因密切相關,隱源性者預后較癥狀性者好。關于影響預后的因素,觀點不一。國外文獻報道嬰兒痙攣的智力運動發(fā)育預后與起病年齡、病程、早期療效有關,而Ito等認為則相反。陳國利等研究認為,嬰兒痙攣的預后與病因、病程有關。本研究顯示預后與病因有關,隱源性者隨訪預后較好,而與起病年齡、病程、ACTH治療療效無明顯相關。IS高峰失律腦電圖是其主要發(fā)作間期基本圖形,ACTH治療過程中的高峰失律消失是其好轉的表現(xiàn)。高峰失律中背景活動正?；虼嬖谡Ｋ咧芷谔崾绢A后良好,而不典型高峰失律多預后不良。金瑞峰等研究認為,發(fā)作間期背景波不對稱及不對稱高峰失律者ACTH長期療效欠佳。本研究隨訪部分病例的腦電圖,治療2年及以上患兒的腦電圖較治療1年的患兒腦電圖正常率明顯提高。隨訪中有1例于ACTH治療后第3天痙攣發(fā)作完全控制,20d后復查腦電圖高峰失律消失,基本恢復正常。提示小劑量ACTH近期在控制痙攣的同時,腦電圖也隨之改善。同時,隨著癲癇發(fā)作控制,腦電圖的正常率也在不斷提高。所以,腦電圖對指導臨床治療、判定療效,尤為AC