維生素B缺乏與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

維生素B12缺乏與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

1精選ppt課件DrGeorgeHoytWhipple

研究貧血癥及肝臟的病理。1925在美國生理學雜志上刊登論文:用狗因為連續(xù)放血而造成慢性貧血，飼以肝臟則能增進血紅蛋白的再生.1929年，血液學家邁諾特及墨菲刊登論文:對45位患惡性貧血的病人，每人每日給吃半磅生或輕微煮過的牛肝，數(shù)月后貧血癥狀大為減輕。1934年獲諾貝爾醫(yī)學獎GeorgeR.Minot,WilliamP.Murphy,GeorgeHoytWhipple

(1878–1976)2精選ppt課件羅伯特·伯恩斯·伍德沃德

諾貝爾化學獎

1965年美國有機化學家，對當代有機合成做出突出貢獻。在合成具有復雜構(gòu)造的天然有機分子方面造詣頗高。合成維生素B12時，共做了近千個試驗，歷時23年。1953年當選為美國科學院院士。(1917.4.10–1979.7.8)

1965年獲諾貝爾化學獎3精選ppt課件目錄維生素B12概述維生素B12缺乏定義、老式觀點、現(xiàn)狀、流調(diào)成果維生素B12缺乏的原因維生素B12狀態(tài)的檢測維生素B12缺乏的臨床體現(xiàn)維生素B12缺乏的診療治療4精選ppt課件維生素B12VitB12是唯一含金屬元素的維生素因含鈷而成紅色人體本身不能合成，完全依賴食物肉、蛋、魚、肝中含量豐富不存在于植物中（紫菜、海藻例外）5精選ppt課件維生素B126精選ppt課件代謝

胃酸：解離、釋放壁細胞分泌R蛋白小腸上段內(nèi)因子回腸上皮細胞受體；轉(zhuǎn)鈷胺蛋白（TCI,IIandIII）組織細胞受體內(nèi)吞線粒體轉(zhuǎn)化活性形式7精選ppt課件代謝VB12存在腸肝循環(huán)每日需要量成人2-5ug/d正常食物攝入5-15ug/d體內(nèi)儲存80%位于肝，總量約2-5mg。能夠進入腦脊液主要由尿排出，部分從膽汁排出8精選ppt課件生理作用細胞內(nèi)生理作用：

胞漿：MeCbl，MTR的輔酶，催化同型半胱氨酸à蛋氨酸

線粒體：AdoCbl，MUT的輔酶，催化MM-CoAàSu-CoA9精選ppt課件生理作用甲鈷胺缺乏時，甲基化反應被克制核酸-------------->巨細胞貧血髓鞘磷脂---------->脫髓鞘神經(jīng)遞質(zhì)---------->癡呆、精神癥狀特點：能夠經(jīng)過補充葉酸糾正客觀指標：血漿同型半胱氨酸（homocysteine,tHcy）升高10精選ppt課件生理作用腺苷鈷胺缺乏時，甲基丙二酰CoA無法代謝丙酰CoA進入三羧酸循環(huán)----->毒性作用奇數(shù)碳脂肪酸參加髓鞘合成-->脫髓鞘特點：不能經(jīng)過補充葉酸糾正客觀指標：血、尿甲基丙二酸（methylmalonicacid,MMA）升高11精選ppt課件目錄維生素B12概述維生素B12缺乏定義、老式觀點、現(xiàn)狀、流調(diào)成果維生素B12缺乏的原因維生素B12狀態(tài)的檢測維生素B12缺乏的臨床體現(xiàn)維生素B12缺乏的診療治療12精選ppt課件維生素B12缺乏血清B12水平<148pmol/L（148-443）血清總同型半胱氨酸水平>15μmol/L（5-15）；血清甲基丙二酸（MMA）水平>300nmol/L（80-560）；兩者敏感性高，后者特異性強13精選ppt課件維生素B12缺乏—老式觀點極少見主要為惡性貧血和脊髓亞聯(lián)合變性易于診療14精選ppt課件維生素B12缺乏的現(xiàn)狀Framingham小區(qū)老人12%a英國Banbury小區(qū)老人13%b荷蘭住院老年病人30%～40%c以色列居家老人12.6%d住院老人15%e南亞人22%LindenbaumJ,RosenbergIH,WilsonPWF,etal.PrevalenceofcobalamindeficiencyintheFraminghamelderlypopulation[J].AmJClinNutr,1994,60:2.vanAsseltDZ,BlomHJ,ZuiderentR,etal.Clinicalsignificanceoflowcobalaminlevelsinolderhospitalpatients[J].NethJMed,2023,57:41.FiglinE,ChetritA,ShaharA,eral.HighprevalencesofvitaminB12andfolicaciddeficiencyinelderlysubjectsinIsrael.BrJHaematol,2023,123:696.Shahar,A,Feiglin,L.,Shahar,DR.,etal.HighprevalenceandimpactofsubnormalserumvitaminB12concentrationsinIsraelieldersadmittedtoageriatrichospital[J].JNutrHealthAging,2023,5:124.GuptaAK,DamjiA,UppaluriA.VitaminB12deficiency.PrevalenceamongSouthAsiansataTorontoclinic[J].CanFamPhysician,2023,50:743.15精選ppt課件

維生素B12缺乏的患病率

16精選ppt課件不同年齡人群維生素B12缺乏的患病率

17精選ppt課件不同年齡組患者維生素B12水平(pg/ml)18精選ppt課件目錄維生素B12概述維生素B12缺乏定義、老式觀點、現(xiàn)狀、流調(diào)成果維生素B12缺乏的原因維生素B12狀態(tài)的檢測維生素B12缺乏的臨床體現(xiàn)維生素B12缺乏的診療治療19精選ppt課件維生素B12缺乏的原因維生素B12代謝階段維生素B12缺乏原因單純（solely）通過食物攝入嚴格的素食者、酗酒消化階段胃液分泌（HCl和胃蛋白酶），內(nèi)因子，胰腺和膽汁分泌，腸肝循環(huán)胃切除術(shù)；胃酸缺乏；惡性貧血；胃癌、淋巴瘤等吸收階段老年人首要因素（60-70﹪）回腸切除；萎縮性胃炎（老年人40﹪）；胰腺炎；腸微生物或絳蟲感染；由鈷胺轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運先天性鈷胺轉(zhuǎn)運蛋白缺陷由不同的細胞內(nèi)酶在細胞內(nèi)代謝不同細胞內(nèi)酶的先天性缺乏20精選ppt課件危險人群本身免疫疾病患者：類風濕性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺功能減退糖尿病、營養(yǎng)不良、吸煙、大量飲酒、應激狀態(tài)者胃腸疾病患者：黏膜萎縮、谷膠所致腸病、克隆病胃腸切除、胃手術(shù)、氧化亞氮麻醉、麻醉/手術(shù)不良反應者女性妊娠合并癥及胎盤異常大者眩暈、乏力、食欲喪失、體重減輕、記憶差者進食障礙疾病患者：厭食癥、易餓癥（Bulemia）素食者應用影響B(tài)12藥物者：制酸劑（蘭索拉唑、奧美拉唑、碳酸鈣等）；二甲雙胍、多種抗抑郁劑21精選ppt課件目錄維生素B12概述維生素B12缺乏定義、老式觀點、現(xiàn)狀、流調(diào)成果維生素B12缺乏的原因維生素B12狀態(tài)的檢測維生素B12缺乏的臨床體現(xiàn)維生素B12缺乏的診療治療22精選ppt課件用于診療維生素B12缺乏的檢測指標血漿指標原理優(yōu)點缺點維生素B12降低易行，價廉不同方法參考值變化大敏感性和特異性成問題結(jié)合咕啉降低時有假陽性結(jié)合咕啉增加時有假陰性（如慢性髓性白血?。┘谆幔∕MA）增高敏感性強不易行，昂貴，腎功能減退時有假陰性總同型半胱氨酸（tHcy）增加敏感性強特異性低受生活方式因素的影響（如吸煙，飲酒，喝咖啡）葉酸缺乏時假陽性B6缺乏時假陰性腎功能減退時假陽性總鈷胺轉(zhuǎn)運蛋白（HoloTCⅡ）降低預期敏感性高特異性需進一步證實23精選ppt課件維生素B12缺乏不同階段的檢測24精選ppt課件維生素B12缺乏患者的血液學檢驗25精選ppt課件維生素B12缺乏患者的電生理檢驗26精選ppt課件目錄維生素B12概述維生素B12缺乏定義、老式觀點、現(xiàn)狀、流調(diào)成果維生素B12缺乏的原因維生素B12狀態(tài)的檢測維生素B12缺乏的臨床體現(xiàn)維生素B12缺乏的診療治療27精選ppt課件VitB12缺乏的臨床體現(xiàn)早期無癥狀臨床癥狀體現(xiàn)繁雜，輕重不一“經(jīng)典”癥狀—巨幼紅細胞貧血，40％缺乏神經(jīng)精神癥狀消化系統(tǒng)：Hunter舌炎、黃疸等生殖系統(tǒng)：陰道黏膜萎縮、慢性陰道和尿路感染其他：靜脈血栓栓塞性疾病、心絞痛等28精選ppt課件B12缺乏/HHcy所致主要臨床癥狀（1）系統(tǒng)表現(xiàn)注解血液系統(tǒng)巨幼紅細胞性貧血，中性粒細胞分葉過多，再生障礙性巨細胞貧血常見孤立的血小板減少癥和中性粒細胞減少癥；全血細胞減少癥少見溶血性貧血；血栓性微血管?。ù嬖诹鸭t細胞）非常罕見神經(jīng)精神亞急性脊髓聯(lián)合變性；共濟失調(diào)及痙攣步態(tài)經(jīng)典感覺性多神經(jīng)??；感覺-運動多神經(jīng)病常見腦神經(jīng)及自主神經(jīng)病，包括視神經(jīng)炎、視神經(jīng)萎縮、嗅覺障礙；二便失禁少見高級功能改變：癡呆，卒中和動脈粥樣硬化（高同型半胱氨酸血癥）；帕金森綜合征；抑郁；精神分裂癥樣癥狀；頭痛；記憶力下降在研究中AndresE,LoukiliNH,NoelE,etal.VitaminB12(cobalamin)deficiencyinelderlypatients.CMAJ,2023,171(3):251-259.29精選ppt課件B12缺乏/HHcy所致主要臨床癥狀（2）系統(tǒng)體現(xiàn)注解循環(huán)動脈粥樣硬化、冠心病1.HankeyGJ.Lancet，1999．354：407-4132.EikelboomJW,etAl.Stroke,2023,31,(5):1069-1075．3.MollerJ,etal.ScandJClinLabInvest,2023,60(6):491-500Hcy是動脈粥樣硬化的預測因子[1]消化Hunter舌炎；牙齦出血；黃疸；乳酸脫氫酶和膽紅素升高經(jīng)典消化不良、腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐、食欲不振在研究中生殖系統(tǒng)陰道粘膜萎縮和慢性陰道和尿路感染（尤其是真菌?。?；生殖力降低和反復流產(chǎn)在研究中30精選ppt課件合并慢性疾病情況31精選ppt課件脊髓亞急性聯(lián)合變性

（subacutecombineddegenerationofthespinalcord，SCD）維生素B12缺乏引起的神經(jīng)系統(tǒng)退化、變性疾病。臨床體現(xiàn)為雙下肢痙攣性癱瘓，深感覺減退、共濟失調(diào)及周圍神經(jīng)障礙等32精選ppt課件SCD病因和病理病因：①維生素B12缺乏及吸收不良②血液中運鈷胺蛋白缺乏或異常③抗內(nèi)因子及抗胃壁細胞抗體病理特點：①維生素B12缺乏引起病變主要在脊髓后索，不同程度地涉及腦和脊髓白質(zhì)、視神經(jīng)及周圍神經(jīng)。②以脊髓病變最為經(jīng)典，多見于脊髓頸胸段33精選ppt課件SCD影像學特點脊髓損害主要體現(xiàn)MRI為長條狀等T1長T2異常信號。MRI陽性體現(xiàn)后來索明顯多見，僅少數(shù)同步發(fā)覺側(cè)索病灶。增強掃描病灶一般無強化。一般掃描所見髓內(nèi)長T2異常信號為脊髓脫髓鞘后水份增長所致，而增強掃描所見強化體現(xiàn)為血-脊髓屏障破壞以及脊髓腫脹所致。34精選ppt課件35精選ppt課件SCD臨床特點多在中年發(fā)病，亞急性或慢性起病。臨床癥狀為多樣性。神經(jīng)功能障礙嚴重程度與病程有親密關(guān)系，即病程越短神經(jīng)受損越輕。血液學方面與神經(jīng)系統(tǒng)的有關(guān)關(guān)系是紅細胞比容越高神經(jīng)病變越嚴重。36精選ppt課件SCD臨床特點Healton等回憶分析143例維生素B12缺乏患者癥狀：105例（74%）有NS受累體現(xiàn)，單純感覺異常和麻木占33%，單純共濟失調(diào)占9%，記憶力下降占3%。體檢：發(fā)覺單純神經(jīng)病變占25%，脊髓病變占12%，兩者都有占41%。雙側(cè)大腦功能障礙占8.1%，涉及癡呆、妄想、幻覺、抑郁等。神經(jīng)檢驗正常而主訴感覺異常的占14%。Medicine，1991，70：229-244.37精選ppt課件我國SCD不同于國外臨床特點：①發(fā)病年齡偏低，多在60歲此前發(fā)病。②男性發(fā)病明顯多于女性。③伴發(fā)惡性貧血的百分比低于國外報道。④電生理檢驗成果特異性不高。38精選ppt課件男，62歲.有萎縮性胃炎。惡性貧血MCV103，嚴重脊髓病。B12缺乏147pg/mL(186-687pg/mL)，B12治療后臨床及MRI好轉(zhuǎn)。Neurology2023;63;592病例139精選ppt課件40精選ppt課件病例2女性，33歲。既往體健。雙下肢遠端感覺異常、尿失禁伴胃部疼痛10個月。體格檢驗：舌炎。四肢肌力5級，膝腱及跟腱反射消失，兩下肢關(guān)節(jié)位置覺缺失。Romberg征陽性。 化驗檢驗：Hb121g/l,MCV91。血清維生素B1230pg/ml(200-700pg/毫升),葉酸正常。MRIT2WI示C1-T1脊髓后索高信號,高度提醒SCD。誘發(fā)電位無異常。骨髓穿刺：未見髓樣巨幼紅細胞。EuropeanJournalofInternalMedicine19(2023)143–14541精選ppt課件42精選ppt課件Learningpoints

SCDmayrevealcobalamindeficiency.Cobalamindeficiencycanberesponsibleforneurologicalmanifestationsevenwithouthematologicalabnormalities.MRIcanhelptoevokethediagnosisofSCDduetocobalamindeficiency.EuropeanJournalofInternalMedicine19(2023)143–14543精選ppt課件病例3女性73歲。主訴：漸進加重的走路不穩(wěn)伴尿急23年23年前開始出現(xiàn)每行走100m后雙下肢無力，休息30min緩解。當初核磁示腰椎管狹窄\L5椎間盤突出。VB12正常.病患遂行簡樸椎板切除術(shù),但她的步態(tài)不穩(wěn)繼續(xù)惡化。后復查顱腦及全脊髓MRI未見異常。此次來診：痙攣性下肢輕癱，末梢本體感覺消失VB12:250ng/l血紅蛋白87g/l平均紅細胞體積98,葉酸正常。血清MMA:722nmol/l(73–271)。檢測TC-II202ng/l(402–930）.予以VB121mgimqod共3個月，治療后癥狀雖無明顯好轉(zhuǎn)，但亦未再有所加重。復查MMA:316nmol/l.同型半胱氨酸：12.7mmol/l(5–15)。提醒組織利用VB12功能改善。PractNeurol2023;9:37–4144精選ppt課件45精選ppt課件PRACTICEPOINTSAnormalserumvitaminB12leveldoesnotaccuratelyreflecttheunderlyingtissueavailabilityofcobalaminandmaybefalselyreassuring.InthepresenceofaclinicalpicturesuggestiveofSCDofthespinalcord,methylmalonicacidorhomocysteinelevelsshouldbemeasuredtoexcludefunctionalvitaminB12deficiency.46精選ppt課件對B12缺乏所致神經(jīng)疾病的新認識

阿爾茨海默?。築12和葉酸與認知、語言體現(xiàn)及空間立體記憶等有關(guān)。直立性低血壓：B12缺乏與自主神經(jīng)功能及血流動力學變化有關(guān)。抑郁癥及心境障礙：流行病學研究表白，維生素B12缺乏與抑郁癥有關(guān)。B12與癡呆、記憶、認知、抑郁、tau蛋白磷酸化的關(guān)系及其免疫調(diào)整確實切機制仍不清楚，有待臨床、神經(jīng)生理、生化及免疫等方面的進一步研究?。?！47精選ppt課件J.Nutr.137:1789–1794,2023.48精選ppt課件Of24studiesthatmeteligibilitycriteria,16weredeterminedtobeoffairquality.StudiesdidnotrevealanassociationofvitaminB-6andvitaminB-12bloodconcentrationswithcognitive-testperformanceorAlzheimer’sdisease,norwasB-vitamindietaryintakeassociatedithcognitivefunction.Higherplasmahomocysteineconcentrationswereassociatedwithpoorercognitivefunction.Althoughthemajorityofstudiesindicatedthatlowbloodfolateconcentrationspredictedpoorercognitivefunction,datasupportingthisassociationwerelimitedbecauseoftheheterogeneityincognition-assessmentmethodology,andscarcityofgoodqualitystudiesandstandardizedthresholdlevelsforcategorizinglowB-vitaminstatus.J.Nutr.137:1789–1794,2023.49精選ppt課件ThereiscurrentlynoevidencetosuggestthatvitaminB12andfolateareeffectiveintheroutinetreatmentofAlzheimer’sdiseasebuttrialsareongoingwhichwillprovidetype1aevidence(B)JPsychopharmacol202320:73250精選ppt課件B12缺乏/HHcy

神經(jīng)元毒作用[2]

Hcy通過特殊的模塊轉(zhuǎn)運，進入神經(jīng)元細胞[3]Hcy過度激活NMDA受體，導致神經(jīng)元凋亡[2]Hcy可影響DNA甲基化，導致DNA鏈的斷裂[4]B12缺乏致病機制-高Hcy血癥神經(jīng)疾病1.王嵐,蔣雨平.《中國臨床神經(jīng)科學》,2023,8(2):139-1412.劉軍等,《中華神經(jīng)醫(yī)學雜志》,2023,8(7):670-6733.GriffithsR.NeurosciLett,1992,147(2):175-1784.BlountBC.ProcNatlAcadSciUSA,1997,94(7):3290-3295

神經(jīng)元DNA合成

SAM

甲基轉(zhuǎn)運

髓鞘轉(zhuǎn)換[1]

甲基丙二酸CoA

丙酰CoA

奇鏈脂肪酸

髓鞘形成/甲基化[1]Hcy轉(zhuǎn)換為SAM

甲基提供髓鞘甲基化（髓鞘甲基化有利于髓鞘結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性和致密性）髓鞘形成髓鞘脫失、軸索變性甲鈷胺缺乏腺苷鈷胺缺乏51精選ppt課件B12缺乏致病機制-高HcyB12缺乏/HHcy

氧化應激

過氧亞硝酸鹽抗氧化酶脂質(zhì)過氧化物白細胞和血小板白細胞粘附趨化作用血小板匯集血管和細胞構(gòu)造膠原合成膜纖維化線粒體破壞內(nèi)皮破壞

止血

凝集反應組織因子纖溶

內(nèi)皮功能

NO生物利用度

ADMA合成MaikeWolters.PreventiveMedicine.2023,39:1256-1266.動脈粥樣硬化52精選ppt課件目錄維生素B12概述維生素B12缺乏定義、老式觀點、現(xiàn)狀、流調(diào)成果維生素B12缺乏的原因維生素B12狀態(tài)的檢測維生素B12缺乏的臨床體現(xiàn)維生素B12缺乏的診療治療53精選ppt課件維生素B12缺乏的診治流程篩查維生素B12缺乏：所有營養(yǎng)不良的老年患者養(yǎng)老院或精神病院的所有病人所有具有維生素B12缺乏的血液或神經(jīng)精神表現(xiàn)者證實維生素B12缺乏的診斷：檢查血清維生素B12水平（±總同型半胱氨酸水平）是不進一步檢查否