ICH及CDE穩(wěn)定性指導(dǎo)原則

ICH及CDE化學(xué)穩(wěn)定性指導(dǎo)原則劉瑞錦2016年11月9日ICHGuidelines說(shuō)明ICH的論題主要分為四類(lèi)，因此ICH根據(jù)論題的類(lèi)別不同而進(jìn)行相應(yīng)的編碼分類(lèi)：1.“Q”類(lèi)論題：Q代表QUALITY，指那些與化工和醫(yī)藥，質(zhì)量保證方面的相關(guān)的論題。2.“S”類(lèi)論題：S代表SAFETY，指那些與實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，臨床前研究方面的相關(guān)的論題。3.“E”類(lèi)論題：E代表EFFICACY，指那些與人類(lèi)臨床研究相關(guān)的課題。4.“M”類(lèi)論題：M代表MULTIDISCIPLINARY,指那些不可單獨(dú)劃入以上三個(gè)分類(lèi)的交叉涉及的論題。同時(shí)M又細(xì)分為5個(gè)小類(lèi)

M1:常用醫(yī)學(xué)名詞（MedDRA）

M2:藥政信息傳遞之電子標(biāo)準(zhǔn)

M3:與臨床試驗(yàn)相關(guān)的臨床前研究時(shí)間的安排

M4:常規(guī)技術(shù)文件(CTD)

M5:藥物詞典的數(shù)據(jù)要素和標(biāo)準(zhǔn)Q1A-Q1FStability穩(wěn)定性

Q1A(R2)StabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts

新原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)Q1BStabilityTesting:PhotostabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts

新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)Q1CStabilityTestingforNewDosageForms新劑型的穩(wěn)定性試驗(yàn)Q1DBracketingandMatrixingDesignsforStabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts

原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的交叉和矩陣設(shè)計(jì)Q1EEvaluationofStabilityData穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評(píng)估Q1FStabilityDataPackageforRegistrationApplicationsinClimaticZonesIIIandIV

在氣候帶III和IV，藥物注冊(cè)申請(qǐng)所提供的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

Q1A（R2）

新原料藥和制劑的穩(wěn)定性指導(dǎo)原則穩(wěn)定試驗(yàn)?zāi)康模禾峁┰纤幓蛑苿┰诟鞣N環(huán)境因素（溫度、濕度和光）影響下，其質(zhì)量隨時(shí)間變化的情況，由此建立所推薦的儲(chǔ)藏條件和有效期

原料藥強(qiáng)降解試驗(yàn)強(qiáng)降解試驗(yàn)：僅需對(duì)一批樣品進(jìn)行破壞，主要確定可能的降解產(chǎn)物，并驗(yàn)證分析方法。試驗(yàn)內(nèi)容取決于原料藥的性質(zhì)及其包含的制劑類(lèi)型：（1）溫度（高于加速試驗(yàn)溫度10℃，如50℃、60℃等）（2）濕度（如RH75%或更大）（3）氧化（4）光解（5）對(duì)原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)時(shí)，在一較寬pH值范圍內(nèi)對(duì)水解的敏感程度進(jìn)行試驗(yàn)。

（1）批的選擇批次：至少三批；規(guī)模：大生產(chǎn)規(guī)模，合成路線和生產(chǎn)工藝必須和上市產(chǎn)品完全一致（2）包裝容器：模擬上市包裝。（3）檢驗(yàn)項(xiàng)目及標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目：在貯藏過(guò)程中容易發(fā)生變化，可能影響到安全性、有效性分析方法：必須經(jīng)過(guò)認(rèn)證認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)（限度）：限度制訂需有充分依據(jù)原料藥穩(wěn)定性試驗(yàn)(4)試驗(yàn)頻率長(zhǎng)期試驗(yàn)：第一年每3個(gè)月一次，第二年每6個(gè)月一次，以后每年一次，一直做到再試驗(yàn)期。加速試驗(yàn)：檢測(cè)時(shí)間為0、3、6月（如發(fā)生顯著變化，進(jìn)行中間試驗(yàn)）(5)試驗(yàn)放置條件名稱放置條件申報(bào)時(shí)要求最短時(shí)間長(zhǎng)期試驗(yàn)25℃±2℃/RH60%±10%或30℃±2℃/RH65%±5%12個(gè)月中間試驗(yàn)30℃±2℃/RH65%±5%6個(gè)月加速試驗(yàn)40℃±2℃/RH75%±5%6個(gè)月長(zhǎng)期試驗(yàn)5℃±2℃12個(gè)月加速試驗(yàn)25℃±2℃/RH60%±5%6個(gè)月長(zhǎng)期試驗(yàn)-20℃±5℃12個(gè)月一般試驗(yàn)預(yù)期冷藏預(yù)期冷凍*貯存溫度低于-20°C的原料藥的穩(wěn)定性研究按照實(shí)際情況單獨(dú)設(shè)計(jì)

（1）批的選擇：與上市相同的處方、工藝、質(zhì)量、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)和包裝的三批樣品（最好來(lái)自于三批不同原料制備樣品）。（2）包裝容器：上市包裝（包括次包裝和容器上的標(biāo)簽）。（3）規(guī)范：試驗(yàn)項(xiàng)目、分析方法、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)（放行標(biāo)準(zhǔn)、貨架壽命期標(biāo)準(zhǔn)）。

制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)正式穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)考慮：原料藥的性質(zhì)和原料藥的穩(wěn)定性研究結(jié)果，臨床處方研究的結(jié)果（應(yīng)說(shuō)明：儲(chǔ)存中可能發(fā)生的變化、正式穩(wěn)定性試驗(yàn)項(xiàng)目選擇的理由）。可采用一批批樣品試驗(yàn)考察光穩(wěn)定性。

4）試驗(yàn)頻率長(zhǎng)期試驗(yàn)：第一年每3個(gè)月一次，第二年每6個(gè)月一次，以后每年一次，一直做到貨架壽命期。加速試驗(yàn)：檢測(cè)時(shí)間為0、3、6月（必要時(shí)增加樣本數(shù)或時(shí)間點(diǎn)）5）試驗(yàn)放置：考察熱穩(wěn)定性、對(duì)濕度敏感性、溶劑損失、復(fù)溶或稀釋后使用的制劑。一般制劑、需冷藏或冷凍制劑穩(wěn)定性考察放置條件同原料藥。包裝在半滲透容器中的制劑的放置條件：名稱放置條件申報(bào)時(shí)要求最短時(shí)間長(zhǎng)期試驗(yàn)25℃±2℃/RH40%±5%或30℃±2℃/RH35%±5%12個(gè)月中間試驗(yàn)30℃±2℃/RH65%±5%6個(gè)月加速試驗(yàn)40℃±2℃不超過(guò)RH25%6個(gè)月穩(wěn)定性考察中的顯著變化

某批樣品的含量比初始測(cè)定值低5%或效價(jià)不合格；任何降解產(chǎn)物超過(guò)了它的規(guī)定限度；超出pH值限度；溶出度不符合規(guī)定；外觀或物理性質(zhì)，如：色澤、相分離、重懸浮性、每掀動(dòng)一次的釋放劑量、粘結(jié)和硬度等不符合規(guī)定。

Q1B

新原料藥和新制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)試驗(yàn)內(nèi)容：原料藥的試驗(yàn)、除去內(nèi)包裝的制劑試驗(yàn)（如需要）、除去外包裝的制劑試驗(yàn)（如需要）、上市包裝的制劑試驗(yàn)，僅需一批

光源光源1：任何可產(chǎn)生相似于D65/DID65發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源光源2：同時(shí)暴露在日光燈和近紫外燈下(光譜范圍320～400nm，最大發(fā)射能量350～370nm)對(duì)總照度的要求：照光不低于1.2×106Lux.hr，近紫外能量不低于200w.hr/m22.2.原料藥（1）強(qiáng)制降解試驗(yàn)使用各種暴露條件，為“確認(rèn)試驗(yàn)”的試驗(yàn)方法提供信息目的：對(duì)藥物總光敏性進(jìn)行研究對(duì)象：藥物/它的簡(jiǎn)單溶液（混懸液）批次：明顯光穩(wěn)定或光不穩(wěn)定1批、不明確加2批。（2）確認(rèn)試驗(yàn)提供生產(chǎn)和制劑處方中所必要的預(yù)防措施（是否需要避光）（3）樣品的放置樣品的物理性質(zhì)（升華、蒸發(fā)、熔融）小心存放，必要時(shí)冷藏和（或）密閉；與包裝材料的相互反應(yīng)（4）樣品分析考察內(nèi)容：物理性質(zhì)（外觀、溶液的顏色或澄清度），含量和降解物的變化；方法的認(rèn)證：可以檢測(cè)出光降解物；取樣的均一性：遮光對(duì)照品同時(shí)測(cè)定；結(jié)果判斷：是否需要避光2.3.制劑（1）系列試驗(yàn)除去內(nèi)包裝，完全暴露（祼片或裸膠囊）除去外包裝，以直接包裝進(jìn)行試驗(yàn)用上市包裝進(jìn)行試驗(yàn)（2）批次明顯光穩(wěn)定或光不穩(wěn)定1批、不明確加2批。（3）試驗(yàn)程度已證明內(nèi)包裝完全避光，只需做制劑暴露試驗(yàn)使用中暴露時(shí)間長(zhǎng)的制劑（輸液、外用制劑）應(yīng)做試驗(yàn)證明其使用時(shí)光穩(wěn)定性考慮樣品的物理性質(zhì)（升華、蒸發(fā)、融化）考慮樣品與包裝材料可能的反應(yīng)保證受最大面積的光照（分散成單層）保證得到均勻的光照（大包分小包）（5）樣品的分析檢查所有物理性質(zhì)（外觀、溶液的顏色、澄清度、固體制劑溶出度/崩解度）及含量、降解產(chǎn)物取樣的均一性：遮光對(duì)照品同時(shí)測(cè)定（6）結(jié)果的判斷根據(jù)變化程度：采用標(biāo)簽（標(biāo)明儲(chǔ)藏條件），采用特殊包裝（以保證在貨架內(nèi)質(zhì)量合格）

Q1C

新劑型穩(wěn)定性試驗(yàn)試驗(yàn)內(nèi)容：原料藥的試驗(yàn)、除去內(nèi)包裝的制劑試驗(yàn)（如需要）、除去外包裝的制劑試驗(yàn)（如需要）、上市包裝的制劑試驗(yàn)，僅需一批

新劑型穩(wěn)定性試驗(yàn)新劑型的定義與有關(guān)當(dāng)局已批準(zhǔn)的藥品具有相同的有效成份而劑型不同的藥品。不同給藥途徑口服→非腸道給藥新的功能/系統(tǒng)立即釋放→修飾釋放相同給藥途徑而劑型不同膠囊→片劑，溶液劑→混懸劑穩(wěn)定性考慮原則遵循穩(wěn)定性試驗(yàn)總指導(dǎo)原則經(jīng)申請(qǐng)，可減少申報(bào)數(shù)據(jù)（如長(zhǎng)期與加速試驗(yàn)減少為6個(gè)月）

Q1D

原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的交叉和矩陣設(shè)計(jì)

Q1E

穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評(píng)估目的：根據(jù)至少三批樣品的試驗(yàn)建立所有批次的再試驗(yàn)期或貨架期及標(biāo)簽上的貯存條件

通則制劑出廠應(yīng)盡可能含量為標(biāo)示量的100%；應(yīng)對(duì)所有穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估（物理、化學(xué)、微生物以及制劑特性項(xiàng)目，如溶出度、分散性等）并評(píng)估質(zhì)量平衡（破壞質(zhì)量平衡的因素、分析方法的專屬性）；每個(gè)項(xiàng)目分別評(píng)估，再作全面評(píng)估；符合0級(jí)動(dòng)力學(xué)（含量、降解物、防腐劑含量）可用統(tǒng)計(jì)分析（線性回歸、合并性試驗(yàn)）從正式穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)確定關(guān)鍵質(zhì)控項(xiàng)目。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評(píng)估外推法根據(jù)一套已知數(shù)據(jù)來(lái)推斷未來(lái)數(shù)據(jù)的方法。申請(qǐng)超過(guò)長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)覆蓋時(shí)間外的再試驗(yàn)期和貨架壽命（在加速試驗(yàn)條件下無(wú)明顯變化下）、應(yīng)保證將來(lái)每一批在外推的效期內(nèi)符合規(guī)定。（1）在加速條件下無(wú)明顯變化長(zhǎng)期和加速試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示無(wú)變化或無(wú)變異性時(shí)不進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，可用外推法延長(zhǎng)有效期（不超過(guò)數(shù)據(jù)覆蓋范圍外12個(gè)月）（2）長(zhǎng)期和加速試驗(yàn)有較小變化需進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析差異發(fā)生在批次、幾個(gè)因素組合之間：采用最短效期；差異發(fā)生在一個(gè)特定因素（如規(guī)格）：采用針對(duì)性的不同的貨架壽命。（3）在加速條件下產(chǎn)生明顯變化根據(jù)中間條件和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。中間條件無(wú)明顯變化可用外推法延長(zhǎng)有效期（不超過(guò)數(shù)據(jù)覆蓋范圍外6個(gè)月），若發(fā)生明顯變化則不可用外推法。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評(píng)估

Q1F

氣候帶Ⅲ和Ⅳ注冊(cè)用穩(wěn)定性數(shù)據(jù)氣候帶III：高溫、干燥氣候帶IV：高溫、高濕

研究放置條件上報(bào)數(shù)據(jù)的最少時(shí)間周期長(zhǎng)期試驗(yàn)30℃±2℃/65%RH±5%RH12個(gè)月加速試驗(yàn)40℃±2℃/75%RH±5%RH6個(gè)月長(zhǎng)期試驗(yàn)30℃±2℃/35%RH±5%RH12個(gè)月加速試驗(yàn)40℃±2℃/RH25%±5%6個(gè)月包裝在半滲透容器中的水性制劑高溫、高濕試驗(yàn)超過(guò)推薦的儲(chǔ)藏條件的環(huán)境下運(yùn)輸、儲(chǔ)藏一批樣品50℃/環(huán)境濕度—高溫3個(gè)月

25℃/RH80%—高濕在氣候帶Ⅳ（高濕）上市的固體制劑在25℃±2℃/RH80%進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)CDEGUIDLINES

目的：穩(wěn)定性研究是基于對(duì)原料藥或制劑及其生產(chǎn)工藝的系統(tǒng)研究和理解，通過(guò)設(shè)計(jì)試驗(yàn)獲得原料藥或制劑的質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度、光線照射等）的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，并據(jù)此為藥品的處方、工藝、包裝、貯藏條件和有效期/復(fù)檢期的確定提供支持性信息。時(shí)間條件目的影響因素試驗(yàn)10天最為劇烈考察原料藥和制劑對(duì)光、濕、熱、酸、堿、氧化等的穩(wěn)定性，了解其對(duì)光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性，主要的降解途徑及降解產(chǎn)物，并據(jù)此為進(jìn)一步驗(yàn)證所用分析方法的專屬性、確定加速試驗(yàn)的放置條件及選擇合適的包裝材料提供參考。加速試驗(yàn)6個(gè)月較為劇烈在高于長(zhǎng)期貯藏溫度和濕度條件下的穩(wěn)定性，為處方工藝設(shè)計(jì)、偏離實(shí)際貯藏條件其是否依舊能保持質(zhì)量穩(wěn)定提供依據(jù)，長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)時(shí)間最長(zhǎng)，貫穿研究工作的始終模擬上市產(chǎn)品的儲(chǔ)存條件是確定有效期、儲(chǔ)存條件和包裝材料的最終依據(jù)。穩(wěn)定性研究的內(nèi)容對(duì)臨用現(xiàn)配的制劑，或是多劑量包裝開(kāi)啟后有一定的使用期限的制劑，還應(yīng)根據(jù)其具體的臨床使用情況，進(jìn)行配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)或開(kāi)啟后使用的穩(wěn)定性試驗(yàn)

（1）批的選擇

至少中試規(guī)模批次，其合成路線、處方及生產(chǎn)工藝應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品一致或與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的關(guān)鍵工藝步驟一致，試驗(yàn)樣品的質(zhì)量應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量一致；影響因素1批，穩(wěn)定性3批。（2）包裝容器：與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似。。（3）檢驗(yàn)項(xiàng)目及標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目：在貯藏過(guò)程中容易發(fā)生變化，可能影響到安全性、有效性，分析方法：必須經(jīng)過(guò)認(rèn)證認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)（限度）：限度制訂需有充分依據(jù)*高風(fēng)險(xiǎn)制劑（吸入制劑、注射劑、滴眼劑等）的穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)考慮與包裝材料或容器的相容性試驗(yàn)一并設(shè)計(jì)。原料藥穩(wěn)定性研究高溫：高于加速試驗(yàn)溫度10℃以上（如50℃、60℃等），發(fā)生顯著性變化：40℃進(jìn)行試驗(yàn)高濕：25℃,92.5%RH等吸濕增重5%以上：25℃、RH75%±5%試驗(yàn)光照：總照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2酸堿氧化對(duì)原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)時(shí)，在一較寬pH值范圍內(nèi)對(duì)水解的敏感程度進(jìn)行試驗(yàn)。原料藥影響因素試驗(yàn)

其它：凍融試驗(yàn)、低溫試驗(yàn)等。

高溫、高濕試驗(yàn)：通?？稍O(shè)定為0天、5天、10天、30天等光照：5，10天原料藥加速及長(zhǎng)期試驗(yàn)名稱放置條件考察間隔申報(bào)時(shí)要求最短時(shí)間長(zhǎng)期試驗(yàn)25℃±2℃/RH60%±10%或30℃±2℃/RH65%±5%第一年每3個(gè)月一次，第二年每6個(gè)月一次，