藥物制劑檢查-溶出度檢查法(藥品質(zhì)量檢測(cè)技術(shù)課件)

目錄學(xué)習(xí)情境：藥物制劑檢查任務(wù)二藥物制劑檢查技術(shù)溶出度檢查法儀器與試液操作方法供試品測(cè)定引用標(biāo)準(zhǔn)目錄結(jié)果與判定記錄與計(jì)算注意事項(xiàng)07導(dǎo)入

溶出度系指活性藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度。固體制劑服用后，在胃腸道要經(jīng)過(guò)崩解、溶解等過(guò)程，然后透過(guò)生物膜吸收，才能產(chǎn)生藥效。對(duì)于難溶性藥物（溶解度小于1mg/mL）其體內(nèi)吸收受溶出速度的限制，即溶解時(shí)吸收的限速過(guò)程。崩解雖然是藥物溶出度的前提，但崩解后藥物的顆粒受黏合劑等輔料的影響，藥物的溶出速度仍然會(huì)呈現(xiàn)顯著的不同。因此，測(cè)定崩解時(shí)間不能作為難溶性藥物溶出的間接指標(biāo)，也不能作為判斷難溶性藥物固體制劑的吸收指標(biāo)。由于溶出度對(duì)藥物的吸收起著決定性的影響，因此溶出度是評(píng)價(jià)藥物口服固體制劑內(nèi)在質(zhì)量的重要指標(biāo)之一。

一、引用標(biāo)準(zhǔn)《中國(guó)藥典》（2010版)二部附錄XC。收載三種測(cè)定方法，第一法為籃法，第二法為槳法，第三法為小杯法。

除另有規(guī)定外，凡檢查溶出度的制劑，不再進(jìn)行崩解時(shí)限的檢查。本法[《中國(guó)藥典》（2010版）二部附錄XC]適用于片劑、膠囊劑或顆粒劑等固體制劑在規(guī)定條件下的溶出度檢查。（1）溶出儀

主要由電動(dòng)機(jī)、恒溫裝置、籃體、籃軸，攪拌槳、溶出杯及杯蓋等組成，詳見(jiàn)《中國(guó)藥典》（2010版）二部附錄XC。（2）取樣器注射器（5mL、10mL、15mL、20mL等合適的注射器）及取樣針頭。（3）過(guò)濾器一般常用濾頭及濾膜（不同規(guī)格，孔徑不得大于0.8um）。二、儀器與試液三、操作方法

1.溶出度檢查前的準(zhǔn)備（1）溶出儀的調(diào)試測(cè)定前，應(yīng)對(duì)儀器裝置進(jìn)行必要的調(diào)試。①檢查儀器水平及轉(zhuǎn)動(dòng)軸的垂直度與偏心度：使用水平儀檢查儀器是否處于水平狀態(tài)；轉(zhuǎn)軸的垂直程度應(yīng)與容器中心線相吻合，用直角三角板檢查轉(zhuǎn)動(dòng)軸與溶出杯平面的垂直度：②籃軸運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)整套裝置應(yīng)保持平穩(wěn)，均不能產(chǎn)生明顯的晃動(dòng)或振動(dòng)（包括儀器裝置所放置的環(huán)境。三、操作方法③轉(zhuǎn)速與允差范圍檢測(cè)：檢測(cè)儀器的實(shí)際轉(zhuǎn)速與其儀器電子顯示的數(shù)據(jù)是否一致，穩(wěn)速誤差不得超過(guò)±4%。④三種測(cè)定方法距離調(diào)整：第一法使轉(zhuǎn)籃底部距溶出杯的內(nèi)底部（25±2）mm；第二法使槳葉底部距溶出杯的內(nèi)底部（25±2）mm；第三法使槳葉底部溶出杯的內(nèi)底部（15±2）mm。三、操作方法（2）溶出介質(zhì)的制備應(yīng)使用各品種項(xiàng)下規(guī)定的溶出介質(zhì)，并應(yīng)新鮮制備和經(jīng)脫氣處理。（3）溶出介質(zhì)溫度及pH的調(diào)整如果溶出介質(zhì)為緩沖液，當(dāng)需要調(diào)節(jié)pH時(shí)，一般調(diào)節(jié)pH至規(guī)定pH±0.05之內(nèi)。將該品種項(xiàng)下所規(guī)定的溶出介質(zhì)經(jīng)脫氣，并按規(guī)定量置于溶出杯中，開(kāi)啟儀器的預(yù)制溫度，一般應(yīng)根據(jù)室溫情況，可稍高于37℃，以使溶出杯中溶出介質(zhì)的溫度保持在（37±0.5）℃，并應(yīng)使用0.1℃分度的溫度計(jì)，逐一在溶出杯中測(cè)量，6個(gè)溶出杯之間的差異應(yīng)在0.5℃之內(nèi)。三、操作方法（4）對(duì)濾過(guò)和濾材的要求①對(duì)濾過(guò)的要求：從每個(gè)溶出杯內(nèi)取出規(guī)定體積的溶液，應(yīng)立即用適當(dāng)?shù)奈⒖诪V膜濾過(guò)。自取樣至濾過(guò)應(yīng)在30s內(nèi)完成，濾液應(yīng)澄清。②對(duì)濾材的要求：所用濾器和濾膜均應(yīng)是惰性的，不能明顯吸附溶液中的有效成分，亦不能含有能被溶出介質(zhì)提取的物質(zhì)而使規(guī)定的分析方法受到干擾。（5）取樣位置①第一法應(yīng)在轉(zhuǎn)籃頂端至液面的中點(diǎn)，并距溶出杯內(nèi)壁不小于10mm處。②第二法應(yīng)在槳葉頂端至液面的中點(diǎn)，并距溶出杯內(nèi)壁不小于10mm處。③第三法應(yīng)在槳葉頂端至液面的中點(diǎn)，并距溶出杯內(nèi)壁不小于6mm處。三、操作方法第一法（籃法）①儀器裝置a.轉(zhuǎn)籃：分籃體與籃軸兩部分，均為不銹鋼或其他惰性材料（所用材料不應(yīng)有吸附作用或干擾試驗(yàn)中供試品活性藥物成分的測(cè)定）制成，其形狀尺寸如圖4-6所示?；@體A由方孔篩網(wǎng)[絲徑為（0.28±0.03）mm，網(wǎng)孔0.40±0.04）mm]制成。呈圓柱形，轉(zhuǎn)籃內(nèi)徑為（20.2±1.0）mm，下兩端都有封邊?；@軸B的直徑為（9.75±0.35）mm，軸的末端連一圓盤(pán)，作為轉(zhuǎn)籃的蓋；蓋上有一通氣孔[孔徑（2.0±0.5）mm]；蓋邊系兩層，上層直徑與轉(zhuǎn)籃外徑相同，下層直徑與轉(zhuǎn)籃內(nèi)徑相同；蓋上的3個(gè)彈簧片與中心呈120°角。三、操作方法b.溶出杯：由硬質(zhì)玻璃或其他惰性材料制成的透明或棕色的、底部為半球形的1000mL杯狀容器，內(nèi)徑為（102±4）mm，高為（185±25）mm；溶出杯配有適宜的蓋子，防止在試驗(yàn)過(guò)程中溶出介質(zhì)的蒸發(fā)；蓋上有適當(dāng)?shù)目?，中心孔為籃軸的位置，其他孔供取樣或測(cè)量溫度用。溶出杯置恒溫水浴中或其他適當(dāng)?shù)募訜嵫b置。c.籃軸與電動(dòng)機(jī)相連要求：籃軸與電動(dòng)機(jī)相連，由速度調(diào)節(jié)裝置控制電動(dòng)機(jī)的轉(zhuǎn)速，使籃軸的轉(zhuǎn)速在各品種項(xiàng)下規(guī)定轉(zhuǎn)速的±4%范圍之內(nèi)。d.測(cè)定裝置數(shù)量：儀器一般配有6套測(cè)定裝置，可一次測(cè)定6份供試品。三、操作方法②測(cè)定方法：分別量取經(jīng)脫氣處理的溶出介質(zhì)，置各溶出杯內(nèi)，實(shí)際量取的體積與規(guī)定體積的偏差應(yīng)不超過(guò)±1%，待溶出介質(zhì)溫度恒定在（37±0.5）℃后，取供試品6片（粒、袋），分別投入6個(gè)干燥的轉(zhuǎn)籃內(nèi)，將轉(zhuǎn)籃降入溶出杯中，注意供試品表面上不要有氣泡，按各品種項(xiàng)下規(guī)定的轉(zhuǎn)速啟動(dòng)儀器，計(jì)時(shí)。至規(guī)定的取樣時(shí)間（實(shí)際取樣時(shí)間與規(guī)定時(shí)間的差異不得超過(guò)±2%），吸取溶出液適量[取樣位置應(yīng)在轉(zhuǎn)籃頂端至液面的中點(diǎn)，距溶出杯內(nèi)壁不小于10mm處；須多次取樣時(shí)，所量取溶出介質(zhì)的體積之和應(yīng)在溶出介質(zhì)的1%之內(nèi)，如超過(guò)總體積的1%時(shí)，應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充相同體積的溫度為（37±0.5)℃的溶出介質(zhì)，或在計(jì)算時(shí)加以校正]，立即用適當(dāng)?shù)奈⒖诪V膜濾過(guò)，自取樣至濾過(guò)應(yīng)在30s內(nèi)完成，計(jì)算每片（粒、袋）的溶出量。五、記錄與計(jì)算

（1）記錄試驗(yàn)內(nèi)容①所用方法、記錄儀器型號(hào)、調(diào)試數(shù)據(jù)、供試品基本數(shù)據(jù)、溶出介質(zhì)及加入量、轉(zhuǎn)速、溫度、pH、取樣時(shí)間。②取樣體積、濾材數(shù)據(jù)及濾過(guò)結(jié)果。③初試不符合規(guī)定者，應(yīng)記錄不符合規(guī)定的粒數(shù)和現(xiàn)象，復(fù)試結(jié)果等。④測(cè)定方法。a.紫外一可見(jiàn)分光光度法或熒光分析法應(yīng)記錄測(cè)定波長(zhǎng)與吸光度或熒光強(qiáng)度，用對(duì)照品時(shí)，應(yīng)記錄稱取量與稀釋倍數(shù)。b.高效液相色譜法應(yīng)記錄色譜條件與峰面積，對(duì)照品的稱取量與稀釋倍數(shù)。c溶出量計(jì)算值6個(gè)、平均值1個(gè)。五、記錄與計(jì)算

（2）溶出結(jié)果計(jì)算方法計(jì)算溶出量以相當(dāng)于標(biāo)示量的百分含量表示（%）。①用吸收系數(shù)時(shí)的計(jì)算方法式中A——供試品吸光度S——供試品溶出介質(zhì)的體積（ml）及稀釋倍數(shù)

W——供試品的標(biāo)示規(guī)格，mg五、記錄與計(jì)算

②采用對(duì)照品時(shí)的計(jì)算方法式中A——供試品溶液的吸光度或峰面積Wr一—對(duì)照品的取用量，mgSr——對(duì)照品的溶解體積及稀釋倍數(shù)Ar——對(duì)照品溶液吸光度或峰面積W——供試品的標(biāo)示規(guī)格，mgS——供試品溶出介質(zhì)的體積（mL）及稀釋倍數(shù)六、結(jié)果與判定第一法、第二法及第三法結(jié)果判斷方法一致，除另有規(guī)定外，應(yīng)符合《中國(guó)藥典》（2010版）二附錄XC溶出度測(cè)定法項(xiàng)下的規(guī)定，具體判斷方法如下。（1）符合規(guī)定果判定符合下述條件之一者，可判為符合規(guī)定。①6片（粒、袋）中，每片（粒、袋）的溶出量按標(biāo)示量計(jì)算，均不低于規(guī)定限度（Q）。②6片（粒、袋）中，如有1-2片（粒，袋）低于Q，但不低于Q-10%。且其平均溶出量不低于Q。③6片（粒、袋）中，有1-2片（粒、袋）低于Q，其中僅有1片（粒、袋）低于Q-10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出量不低于Q時(shí)，應(yīng)另取6片（粒、袋）復(fù)試；初、復(fù)試的12片（粒，袋）中有1-3片（粒、袋）低于Q，其中僅有1片（粒、袋）低于Q-10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出量不低于Q。六、結(jié)果與判定（2）不符合規(guī)定結(jié)果判定除另有規(guī)定外，判為不符合規(guī)定者，舉例如下。①6片（粒、袋）中有1片（粒、袋）低于Q-20%。②.6片（粒、袋）中有2片（粒、袋）低于Q-10%。③.6片（粒、袋）中有3片（粒、袋）低于規(guī)定限度Q。④.6片（粒、袋）中平均溶出量低于規(guī)定限度Q。⑤.初、復(fù)試的12片（粒、袋）中有4片（粒、袋）低于規(guī)定限度Q。⑥.初、復(fù)試的12片（粒、袋）中有2片（粒、袋）低于Q-10%。⑦初、復(fù)試的12片（粒、袋）中有1片（粒、袋）低于Q-20%，⑧初、復(fù)試的12片（粒、袋）中平均溶出量低于規(guī)定限度（Q）。以上結(jié)果判定中所示的10%、20%是指相對(duì)于標(biāo)示量的百分含量（%）。七、注意事項(xiàng)（1）在達(dá)到該品種規(guī)定的溶出時(shí)間時(shí)，應(yīng)在儀器開(kāi)動(dòng)的情況下取樣。6杯中完成取樣、時(shí)間應(yīng)在1min以內(nèi)。（2）溶出介質(zhì)必須經(jīng)脫氣處理，氣體的存在可產(chǎn)生干擾，尤其對(duì)第一法（轉(zhuǎn)籃法）的測(cè)定結(jié)果