第三節(jié)腎上腺髓質(zhì)素與臨床

第三節(jié)腎上腺髓質(zhì)素腎上腺髓質(zhì)素在體內(nèi)的分布腎上腺髓質(zhì)素的受體腎上腺髓質(zhì)素受體的信號轉(zhuǎn)導機制

腎上腺髓質(zhì)素的生物學效應腎上腺髓質(zhì)素與疾病

一、腎上腺髓質(zhì)素在體內(nèi)的分布

腎上腺髓質(zhì)素（adrenomedulin,Adm）是Kitamura等在1993年首次從人腎上腺嗜鉻細胞瘤組織提取物中得到的一種新的生物活性肽。人的Adm由52個氨基酸殘基組成。最初發(fā)現(xiàn)Adm能夠顯著提高大鼠血小板cAMP含量，顯著降低血壓，隨后發(fā)現(xiàn)Adm參與多種生理動能的調(diào)節(jié)。AdmmRNA及蛋白質(zhì)已被發(fā)現(xiàn)存在于多個組織中，如腎上腺髓質(zhì)、腸道、心臟、主動脈、骨骼肌、腎臟及肺臟。

盡管腎上腺、腎臟及心臟細胞含有高濃度的AdmmRNA，但這些器官并不是血液循環(huán)中Adm的主要來源。動物實驗表明，血管內(nèi)皮細胞Adm基因轉(zhuǎn)錄水平遠遠高于腎上腺、肺及心臟，這些部位產(chǎn)生的Adm一方面在局部發(fā)揮作用，另一方面釋放入血，構(gòu)成血液循環(huán)中Adm的主要來源。二、腎上腺髓質(zhì)素的受體

分析Adm的結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，Adm與降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、胰腺淀粉樣肽的結(jié)構(gòu)類似，并且Adm與CGRP的氨基酸序列也有一定的同源性，故將Adm歸入CGRP家族。Adm可以和兩種受體結(jié)合，一是CGRP受體，一是Adm受體。1994年Ishizaka等首先發(fā)現(xiàn)Adm特異受體的存在，他們在培養(yǎng)大鼠血管平滑肌細胞(VSMC)中加入Adm，發(fā)現(xiàn)cAMP增高，通過大量實驗證明，認為在VSMC上存在Adm特異的受體。也有人發(fā)現(xiàn)在內(nèi)皮細胞上也存在Adm特異受體。Adm可以和CGRP及其特異受體結(jié)合。

Adm特異受體屬于G蛋白耦聯(lián)受體超家族，分子量為4.5kD。

三、腎上腺髓質(zhì)素受體的信號轉(zhuǎn)導機制Adm的生理功能是通過受體介導的，其中Adm受體的作用是G蛋白耦聯(lián)受體，激活G蛋白使腺苷酸環(huán)化酶活性增加，促進cAMP生成，激活PKA，實現(xiàn)其功能。在牛的主動脈內(nèi)皮細胞，Adm還可激活磷脂酶C，促進IP3的生成，調(diào)節(jié)胞內(nèi)Ca2+的釋放和Ca2+濃度，導致cNOS的激活。因此，Adm擴張血管的作用是通過兩種不同的機制，即一是通過刺激Adm受體增加細胞內(nèi)cAMP直接對血管平滑肌細胞起作用；另一種是增加內(nèi)皮衍生的NO的釋放的間接作用。Adm可以抑制腎系膜細胞和血管內(nèi)皮細胞等的增殖。其機制是Adm與其受體結(jié)合后，促進細胞內(nèi)cAMP的形成，激活PKA，后者磷酸化Raf-1的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域，使其蛋白激酶活性下降，從而抑制絲裂素活化蛋白激酶(MAPK)信號轉(zhuǎn)導通路，抑制細胞增殖。四、腎上腺髓質(zhì)素的生物學效應

(一)舒張血管的作用在正常生理狀態(tài)下，Adm與體內(nèi)其他生物活性物質(zhì)如前列環(huán)素(PGI2)、一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素(ET)共同調(diào)節(jié)基礎(chǔ)血管張力。外源性Adm對全身血管具有強大的擴張作用。如綿羊在給予Adm后，冠脈血流增加，外周血管阻力降低。Adm也增加大鼠心臟、肺臟、腎臟和小腸血流量，并有降低血管阻力的作用。Adm的舒張血管作用可能與以下機制有關(guān)：①作用于血管內(nèi)皮細胞，通過磷脂酶C(PLC)活化及三磷酸肌醇的形成，激活NO合成