造血干細胞移植基礎(chǔ)知識

造血干細胞移植適應(yīng)癥造血干細胞移植迄今仍然是一種高風(fēng)險治療辦法，現(xiàn)在重要用于惡性血液疾病的治療，也試用于非惡性疾病和非血液系統(tǒng)疾病，如重癥難治本身免疫性疾病和實體瘤等?！?〕血液系統(tǒng)惡性腫瘤：慢性粒細胞白血病、急性髓細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征等?！?〕血液系統(tǒng)非惡性腫瘤：再生障礙性貧血、范可尼貧血、地中海貧血、鐮狀細胞貧血、骨髓纖維化、重型陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、無巨核細胞性血小板減少癥等。〔3〕其它實體瘤：乳腺癌、卵巢癌、睪丸癌、神經(jīng)母細胞瘤、小細胞肺癌等。〔4〕免疫系統(tǒng)疾?。褐匕Y聯(lián)合免疫缺點癥、嚴重本身免疫性疾病。由于移植存在致命性合并癥，因而非血液系統(tǒng)疾病的造血干細胞移植治療尚未被廣泛接受。分類〔1〕按照采集造血干細胞的來源不同分為：骨髓移植、臍血移植、外周血造血干細胞移植等?！?〕按照供體與受體的關(guān)系分為：自體骨髓移植/臍血移植/外周血造血干細胞移植、異體骨髓移植/臍血移植/外周血造血干細胞移植。異體移植又稱異基因移植，當(dāng)供者是同卵雙生供者時，又稱同基因移植?！?〕根據(jù)供者與受者HLA配型相合程度，異體骨髓移植/臍血移植/外周血造血干細胞移植分為：HLA全相合移植、不全相合移植、單倍體相合移植?！?〕根據(jù)供者與受者的血緣關(guān)系分為：血緣有關(guān)移植、非血緣移植即骨髓庫來源供者。〔5〕根據(jù)移植前的預(yù)解決方案強度可分為：清髓性造血干細胞移植和非清髓性造血干細胞移植〔減低預(yù)解決劑量的造血干細胞移植〕。普通根據(jù)患者的疾病種類、疾病狀態(tài)及預(yù)后、HLA配型成果及供者年紀等因素綜合考慮來選擇造血干細胞移植方式。現(xiàn)在異基因造血干細胞移植絕大多數(shù)為配型相似的同胞間、半相合父母與兒女間、不全相合同胞間的移植，而隨著全世界及我國骨髓庫的增加，非血緣供者的異基因造血干細胞移植數(shù)量也在不停增加。不同移植類型各自優(yōu)劣不同，自體造血干細胞移植的優(yōu)點在于不受供者的限制，移植后不發(fā)生移植物抗宿主病，不需要使用免疫克制劑，嚴重并發(fā)癥較少，費用較低，缺點是復(fù)發(fā)率高。異基因造血干細胞移植治療惡性疾病，植入的供者細胞有持久的抗腫瘤作用，復(fù)發(fā)率低，但嚴重并發(fā)癥多，費用相對較高。HLA配型與造血干細胞移植骨髓移植成敗的核心之一是人類白細胞抗原〔HLA〕配型問題，如果骨髓供者與患者(受者)的HLA不相合，便可能會發(fā)生嚴重的排異反映，甚至危及患者的生命。HLA遺傳方式是從父母各得到“一串基因”，現(xiàn)在實驗室常規(guī)進行檢測的為A、B、C、DRB1等基因。父親或母的兩串HLA基因可隨機分派給每一種兒女。因此從理論上講，父母和兒女之間均為HLA半相合或單倍體相合，而兒女之間1/4為全相合，1/2之間為半相合，1/4之間為不相合?，F(xiàn)在HLA配型在同胞之間HLA全相合為首選。但由于防治排異反映的藥品和辦法的不停完善，親屬之間HLA不全相合移植GVHD發(fā)生率和全相合移植已無明顯差別，親屬之間不完全相合〔半相合〕也能夠選擇。在無關(guān)人群之間，HLA相合的比例很低，普通數(shù)千分子一到數(shù)萬分子一，需要建立供者HLA資料庫，在大量的供者中去尋找。現(xiàn)在中華造血干細胞資料庫已有140萬人的HLA資料可供查詢，對于親屬之間不能找到適宜供者的患者約有60%以上可找到適宜的供者而進行無血緣關(guān)系造血干細胞移植。但無血緣關(guān)系造血干細胞移植供受者之間HLA配型相合程度規(guī)定很高，需要全相合或幾乎全相合的供者才干移植，否則可能會發(fā)生嚴重的排異反映而致生存質(zhì)量嚴重下降或死亡。對于臍血移植，由于新生兒免疫發(fā)育的不成熟，臍血移植HLA配型相合規(guī)定較低，普通4/6相合即可移植，但需要細胞數(shù)較多的臍血或雙份臍血同時移植。[2]造血干細胞移植前準備移植前患者的準備患者進入移植倉前，要進行全方面查體，以理解患者疾病緩和狀態(tài)、重要器官功效狀態(tài)、有無潛在感染灶。患者需要在層流干凈病房住1-1.5月，需準備在干凈室內(nèi)所用的生活用品，剃掉頭發(fā)。移植前供者的準備供者移植前需做全方面查體，以理解重要器官功效有無缺點、有無感染性疾病?，F(xiàn)在多數(shù)供者需要采集骨髓加外周血干細胞，因此采髓前2周供者需要自體備血400-800ml。造血干細胞移植的預(yù)解決在造血干細胞移植前，患者須接受一種療程的大劑量化療或聯(lián)合大劑量的放療，這種治療稱為預(yù)解決〔conditioning〕，這是造血干細胞移植的中心環(huán)節(jié)之一。預(yù)解決的重要目的為：(1)為造血干細胞的植入騰出必要的空間；(2)克制或摧毀體內(nèi)免疫系統(tǒng)，以免移植物被排斥；(3)盡量去除基礎(chǔ)疾病，減少復(fù)發(fā)。根據(jù)疾病和所進行的造血干細胞類型不同，所選擇的預(yù)解決方案的側(cè)重點各有不同。惡性血液病現(xiàn)在慣用的預(yù)解決方案有：①Cy/TBI(環(huán)磷酰胺+全身照射)；②Bu/Cy〔馬利蘭+環(huán)磷酰胺〕；③Bu/Flu〔馬利蘭+氟達拉賓〕等，尚可在這些基礎(chǔ)方案中增加藥品或調(diào)節(jié)用藥劑量。在HLA半相合或無關(guān)供者造血干細胞移植的預(yù)解決方案中普通加用抗胸腺細胞球蛋白或抗淋巴細胞球蛋白。再生障礙性貧血進行異基因造血干細胞移植的預(yù)解決方案多選擇大劑量環(huán)磷酰胺聯(lián)合抗胸腺細胞球蛋白。白血病自體造血干細胞移植可選用上述某種預(yù)解決方案，但惡性淋巴瘤自體移植慣用的預(yù)解決方案為CBV(環(huán)磷酰胺+卡莫司汀+依靠泊苷)或BEAM(卡莫司汀+依靠泊苷+阿糖胞苷+美法侖)。多發(fā)性骨髓瘤自體造血干細胞移植的預(yù)解決方案多選擇大劑量馬法蘭。根據(jù)預(yù)解決強度的不同，可分為清髓性預(yù)解決和減低劑量的預(yù)解決方案。清髓性方案重要通過聯(lián)合應(yīng)用多個化療藥品進行超大劑量的化療，有時配合以放療來達成預(yù)解決的目的。這種預(yù)解決方式能夠最大程度的去除體內(nèi)的殘留病灶以減少基礎(chǔ)疾病的復(fù)發(fā)，但由于毒性作用較大而增加移植有關(guān)死亡率。因此對于多數(shù)耐受性較好，特別是年輕的惡性疾病患者主張清髓性預(yù)解決方案進行造血干細胞移植。通過數(shù)年的不停改良，現(xiàn)在Cy/TBI和Bu/Cy成為臨床中最為典型的清髓性預(yù)解決方案，兩者在長久生存率方面沒有明顯的差別，對于急性淋巴細胞白血病患者推薦含有TBI的預(yù)解決方案。減低預(yù)解決劑量的預(yù)解決方案所應(yīng)用的化療和放療劑量都比較小，其重要目的是克制受者的免疫反映，便于供者的細胞植入，以形成供受者嵌合體，并通過供者淋巴細胞輸注逐步變?yōu)橥耆逗象w，發(fā)揮移植物抗腫瘤作用。此種預(yù)解決方案的毒性作用較小，受者內(nèi)臟器功效受損較少，重要合用于疾病進展緩慢、腫瘤負荷相對較小、年紀大或重要臟器功效異常而不適合常規(guī)移植的患者。減低預(yù)解決劑量的預(yù)解決方案中的化療藥品重要是免疫克制作用較強藥品，如氟達拉濱及抗胸腺細胞免疫球蛋白，放療劑量可低至2Gy。由于預(yù)解決后殘存的腫瘤細胞較多，免疫克制作用較弱，可能影響供者干細胞的植入，同時增加了移植后基礎(chǔ)疾病復(fù)發(fā)的時機。另外，移植后供者淋巴細胞輸注也可能給這類患者帶來更多的移植物抗宿主病等問題，還需要更進一步的探索。[3]造血干細胞的發(fā)動、采集與回輸骨髓采集-1升。由于采集的骨髓里有某些骨髓小顆粒，需要采用過濾并壓碎方法，以防骨髓血輸注時發(fā)生肺栓塞。慣用的過濾辦法涉及針頭過濾和不銹鋼網(wǎng)過濾。2〕血型不合骨髓的解決：①供者和受者ABO血型重要不合時〔即供者有受者不含有的血型抗原〕，采集的骨髓需應(yīng)用羥乙基淀粉等辦法進行去除紅細胞的解決，以免出現(xiàn)急性溶血反映。解決后所得血漿中富含骨髓細胞，而紅細胞輸回供者。②供者和患者ABO血型次要不合時〔即供者含有受者不含有的血型抗體〕，當(dāng)供者的血型抗體滴度高于1:256時，可能造成不同程度的溶血。此時最簡便的辦法是離心棄去部分血漿。③供者和受者ABO血型雙向不合時，按上述兩種辦法解決。3)骨髓輸注:上述骨髓血都有外周靜脈或中心靜脈輸入，所用輸血器中不應(yīng)有過濾網(wǎng)。異基因骨髓應(yīng)盡量在采集后6小時內(nèi)輸完，凍存的自體骨髓應(yīng)在40℃外周血造血干細胞采集在人體穩(wěn)態(tài)狀況下，外周血造血干細胞數(shù)量極少，不能采集到滿足造血干細胞移植所需的足量的造血干細胞。普通在大劑量化療后血象恢復(fù)期或體內(nèi)應(yīng)用細胞因子如G-CSF后外周血中可有高比例的造血干細胞，我們稱這一過程為“造血干細胞發(fā)動”，發(fā)動到外周血的造血干細胞通過血細胞別離機進行采集，可獲得足夠數(shù)量的造血干細胞，以滿足臨床移植所需。造血干細胞的采集在血液細胞別離室進行。采集外周血干細胞的技術(shù)人員普通在供者的肘靜脈處進針。靜脈血進入一次性使用的密閉別離管中，經(jīng)血細胞別離機，將需要的造血干細胞收集到貯血袋中，其它的血液成分經(jīng)另一血管回到供者體內(nèi)。每次采集過程普通需要4小時左右，醫(yī)生將根據(jù)每次采集的細胞數(shù)來決定采集次數(shù)。普通采集1-2次。1)自體外周血造血干細胞的采集g/kg，用5-7天或直至外周血干細胞采集終了。所得到的細胞加入冷凍保護液后程序降溫，于低溫保存，回輸時辦法同骨髓輸注。發(fā)動的方案重要有：①抗腫瘤化療藥：如大劑量Cy或大劑量阿糖胞苷；②多個重組人造血生長因子如G-CSF、GM-CSF等；③細胞毒藥品和造血刺激因子聯(lián)合應(yīng)用：這是現(xiàn)在臨床上最慣用的辦法。普通G-CSF或GM-CSF在大劑量化療結(jié)束后24-48小時或白細胞計數(shù)降至低谷時開始應(yīng)用，每日5-102〕

異基因外周血造血干細胞的采集與回輸g/kg，分兩次應(yīng)用；發(fā)動后的第5-7天進行采集，普通采集2-3次，采集單個核細胞應(yīng)在4-6x108/kg，CD34+細胞應(yīng)在2x106/kg以上。采集的造血干細胞應(yīng)盡快回輸或-80℃或液氮中保存。植活原則和植活鑒定植活原則：回輸造血干細胞后，血細胞持續(xù)下降然后再上升，當(dāng)中性粒細胞持續(xù)3天超出0.5×109/L，為白細胞植活；在不進行血小板輸注的狀況下，血小板計數(shù)持續(xù)7天不不大于20×109/L為血小板植活。植活鑒定：可根據(jù)供、受者之間性別、紅細胞血型和HLA的不同，分別通過細胞學(xué)和分子遺傳學(xué)〔FISH技術(shù)〕辦法、紅細胞及白細胞抗原轉(zhuǎn)化的實驗辦法獲得植活的實驗室證據(jù)。對于上述三項均相合者，則可采用短串聯(lián)重復(fù)序列〔STR〕、單核苷酸序列多態(tài)性〔SNP〕結(jié)合PCR技術(shù)分析取證。造血干細胞移植后的輸血為確保受者安全，應(yīng)維持血小板不低于20×109/L，對有活動性出血或需要進行有創(chuàng)性操作時，血小板應(yīng)維持在50×109/L以上。血紅蛋白應(yīng)維持在70g/L以上。最佳采用成分輸血。為避免輸血后的GvHD，全部血制品必須先進行放射〔15-20Gy〕以滅活T淋巴細胞，或用白細胞過濾器以去除淋巴細胞，這種做法同時能避免白細胞有關(guān)的輸血反映及減少巨細胞病毒傳輸?shù)奈ｋU性。對于ABO血型不合的患者，血型小不合，移植后可選用供者型或O型紅細胞及受者型血小板，直至血型轉(zhuǎn)為供者型。ABO血型大不合，移植后可選用受者型紅細胞和供者型血小板，直至血型轉(zhuǎn)化，也可全部輸O型紅細胞及AB型血小板。對于大小均不合的患者，可輸O型紅細胞和AB型血小板。移植物抗宿主病〔GVHD〕防止移植物抗宿主病〔GvHD〕是異基因造血干細胞移植術(shù)后的重要并發(fā)癥，是由供者T淋巴細胞受到受者抗原刺激后活化進而攻擊受者組織和器官而產(chǎn)生損傷，發(fā)生于100天以內(nèi)的為急性GVHD，超出100天后來發(fā)生的為慢性GVHD。GVHD的發(fā)生可嚴重影響患者的生存率和生存質(zhì)量，因此，主動的防止含有重要意義。①普通防止方法：選擇適宜的供者是防止GvHD的最基本方法。選用HLA相配的親屬供者、男性供者、年輕供者可減少GvHD發(fā)生率。同時，對于患者進行全環(huán)保也有助于減少GvHD的發(fā)生。②免疫克制劑的應(yīng)用：慣用的免疫克制劑涉及環(huán)孢霉素〔CsA〕、他克莫司〔FK506〕、甲氨蝶呤〔MTX〕、霉酚酸酯〔MMF〕、CD25單克隆抗體、腎上腺皮質(zhì)激素以及西羅莫司等?，F(xiàn)在，大部分移植中心采用聯(lián)合應(yīng)用鈣調(diào)蛋白拮抗劑〔CsA或FK506〕聯(lián)合短程小劑量MTX的方案進行GvHD的防止。對于GvHD高?；颊摺踩绨胂嗪瞎┱撸瑹o關(guān)供者等〕，可在上述基礎(chǔ)方案中加用MMF或西羅莫司等強化GVHD防止。③體外或體內(nèi)的移植物T細胞去除：對于進行半相合和無關(guān)供者造血干細胞移植的患者來說，普通需要應(yīng)用更強的GvHD防止方案。現(xiàn)在多采用在體內(nèi)或體外進行T淋巴細胞去除術(shù)來強化防止，前者慣用的辦法是在預(yù)解決方案中加用抗胸腺細胞免疫球蛋白〔ATG〕靜脈輸注，后者慣用的辦法涉及抗T細胞單克隆抗體+補體，抗T細胞單抗+免疫毒素等對骨髓或外周血干細胞進行解決，在體外去除T淋巴細胞。但有研究顯示，這些辦法可能會延遲免疫重建，從而加重感染，另外尚有可能減少移植物抗白血病〔GvL〕效應(yīng)，從而造成復(fù)發(fā)率身高。[4]造血干細胞移植術(shù)后的常見合并癥和治療移植術(shù)后早期并發(fā)癥〔<100天〕1〕預(yù)解決有關(guān)毒性及其防止預(yù)解決過程中大劑量的放化療對涉及心臟、肝臟、腎臟等多個器官造成毒性作用，根據(jù)其臨床體現(xiàn)和實驗室檢查按照Bearman等1988年提出的RRT分級原則共分為四級，對于這些毒性作用的防止可明顯減少患者的早期移植有關(guān)死亡率。①心臟毒性：現(xiàn)在認為，預(yù)解決中環(huán)磷酰胺是造成心臟毒性的重要因素，且是劑量依賴性的，多數(shù)可逆。選擇適宜的化療藥品劑量，控制液體入量，監(jiān)測患者中心靜脈壓、出入量以及體重等有助于減少和及時發(fā)現(xiàn)心臟毒性作用，另外，還能夠常規(guī)應(yīng)用保護心臟的藥品。②肺部毒性：肺部毒性反映重要是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎〔IPS〕、滲漏綜合癥或肺水腫、肺泡出血等，肺與TBI和環(huán)磷酰胺等化療藥品有關(guān)，控制肺部照射劑量在800cGy以內(nèi)可減少IPS的出現(xiàn)。③消化系統(tǒng)毒性1、

口腔黏膜炎預(yù)解決的放化療經(jīng)常造成口腔黏膜的損害，發(fā)生率超出90%，體現(xiàn)為疼痛、潰瘍，甚至引發(fā)感染。防止方法涉及加強每日的口腔清潔護理，造血生長因子、白介素-11、角質(zhì)細胞生長因子等多個細胞因子及生長因子都有有防止口腔黏膜炎的作用。根據(jù)狀況可予以局麻止痛治療，嚴重疼痛不能進食者可應(yīng)用全胃腸外營養(yǎng)支持。2、

肝臟毒性肝靜脈閉塞綜合征是預(yù)解決的TBI及大劑量化療造成的肝臟重要毒性損害，體現(xiàn)為體液儲留、痛性肝大、膽紅素升高，亦可有轉(zhuǎn)氨酶升高。最重要的致病因素是預(yù)解決方案，當(dāng)TBI劑量>1200cGy或用Bu/Cy預(yù)解決時發(fā)生率增加，其它危險因素涉及：移植前轉(zhuǎn)氨酶異常，移植前長久應(yīng)用無環(huán)鳥苷、萬古霉素治療，腹部放射治療，二次移植，HLA不合或無關(guān)供者移植。防止的方法涉及改善患者移植前肝功效狀況，選擇適宜的預(yù)解決方案，分次TBI，加強保肝治療，應(yīng)用前列腺素E以及減少肝毒性藥品的應(yīng)用等。據(jù)報道，應(yīng)用肝素或小劑量低分子肝素鈣防止有效。3、

其它大劑量化療和TBI可造成明顯的胃腸道損害，重要體現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，現(xiàn)在常在放化療前應(yīng)用5-羥色胺酸拮抗劑來防止，效果較好。另外，TBI后可能引發(fā)腮腺炎，于放療前予以地塞米松能減輕腮腺炎，少數(shù)出現(xiàn)者予以對癥治療，普通均可好轉(zhuǎn)。④泌尿系統(tǒng)毒性1、

腎臟毒性預(yù)解決中的化療藥品能夠造成不同程度的腎功效損害，多數(shù)為輕度可逆的。另外，TBI、腫瘤溶解綜合征、血容量局限性及腎毒性藥品的應(yīng)用都可能造成不同程度的腎功效損害。防止方法涉及加強補液、堿化尿液、別嘌呤醇應(yīng)用、避免腎毒性藥品的聯(lián)合應(yīng)用等。2、

出血性膀胱炎出血性膀胱炎是預(yù)解決后較常見的毒性反映，重要與應(yīng)用大劑量的環(huán)磷酰胺有關(guān)，其代謝產(chǎn)物丙烯醛從尿中排出，引發(fā)膀胱黏膜的充血、潰瘍，進而造成出血、局部壞死。另外，馬利蘭可能會增加出血性膀胱炎的發(fā)生率及嚴重程度。慣用的防止辦法涉及加強水化的同時強制性的利尿，美司鈉的應(yīng)用，堿化尿液等。⑤神經(jīng)系統(tǒng)毒性白質(zhì)腦病是放化療所致的腦組織退行性病變，常見于移植后接受放療或鞘內(nèi)化療的患者，因此對于白質(zhì)腦病高危的患者能夠不用TBI。大劑量馬利蘭可能造成癲癇發(fā)作，同時應(yīng)用抗癲癇藥如苯妥英鈉能夠防止。⑥皮膚、毛發(fā)毒性采用TBI、Bu等預(yù)解決方案的患者都有全身性皮膚色素從容。預(yù)解決后90%以上的患者出現(xiàn)脫發(fā)，大多數(shù)多能再生。2〕感染：感染貫穿造血干細胞移植整個過程，但多發(fā)生于移植早期。感染是造血干細胞移植后特別是異基因造血干細胞移植后死亡的重要因素，重要是細菌，病毒及真菌感染，多見混合感染。異基因造血干細胞移植預(yù)解決后到免疫完全恢復(fù)的一段時間內(nèi)所發(fā)生的感染可分為三個時期：早期是預(yù)解決開始至中性粒細胞恢復(fù)期，易發(fā)生感染的因素為中性粒細胞缺少和預(yù)解決所至皮膚粘膜屏障損傷，此期重要是細菌感染和真菌感染〔多為曲霉菌感染〕和單純皰疹病毒感染。中期是移植物植入至移植后3-4個月，此期病毒感染最常見的是巨細胞病毒，另首先有腺病毒、腸道及呼吸道病毒。此期還是真菌感染的第二個高峰。該階段易發(fā)生感染的因素多為GVHD發(fā)生和有關(guān)治療，不利于免疫恢復(fù)。移植晚期即移植4個月后來，大部分患者有免疫球蛋白缺點，此期患者感染有莢膜的細菌是最危險，如肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌，臨床上發(fā)熱與肺炎是感染的兩大特性。約50%的發(fā)熱患者找不到明確的病原學(xué)證據(jù)，僅15%-20%的患者能找到明確的細菌〔真菌〕感染，重要靠通過支氣管纖維鏡及支氣管肺泡灌洗液檢查，血、痰、大便培養(yǎng)或其它臨床及微生物學(xué)辦法來證明感染的存在。大部分病例均必須使用經(jīng)驗性抗感染治療。常先經(jīng)驗性的使用廣譜抗生素，待有病原報告時再選用特定的抗生素。抗生素?zé)o效時應(yīng)考慮真菌和病毒感染，及時對癥治療。除細菌、真菌和病毒感染外，造血干細胞移植后還可有結(jié)核桿菌、伊氏肺孢子菌及弓形蟲等感染。3〕急性移植物抗宿主病〔aGVHD〕：GVHD是造血干細胞移植的重要并發(fā)癥和造成死亡的重要因素之一。GVHD是由于造血干細胞移植后，供、受體之間存在免疫遺傳學(xué)差別，植入的免疫活性細胞〔重要是T細胞〕被受體抗原致敏而增殖分化，直接或間接地攻擊受體細胞，對受體身體產(chǎn)生有害反映的一種全身性疾病。普通認為，在移植后100天以內(nèi)發(fā)生的GVHD稱為aGVHD，其重要病變是皮膚、肝臟和消化道粘膜上皮細胞炎癥和壞死，嚴重時可引發(fā)廣泛的腸道粘膜和皮膚脫落，對真菌和細菌感染的易感性增高，從而發(fā)生致病性感染。aGVHD的發(fā)生機制可用“細胞因子風(fēng)暴”學(xué)說解釋。重度aGVHD亦可影響造血系統(tǒng)，發(fā)生貧血、血小板減少及白細胞減少等。嚴重的GVHD一旦發(fā)生，治療往往困難，因此強調(diào)aGVHD防止的重要性。中重度aGVHD治療至關(guān)重要，初始治療甲基潑尼松龍〔MP〕是首選治療，慣用劑量是1-2mg/(kg.d)，3天無改善可考慮二線治療。二線治療涉及調(diào)節(jié)免疫克制劑、使用多個單克隆抗體〔如抗OKT3單抗、抗腫瘤壞死因子α單抗、CD25單克隆抗體〕等，ATG對激素耐藥的病例也有一定的療效。4〕特發(fā)性肺炎綜合征〔Idiopathicpneumoniasyndrome，IPS〕是由于移植前及預(yù)解決時放化療造成肺間質(zhì)損傷，免疫細胞也參加該病的發(fā)生，但也不排除某些其它未知的病原體。IPS的診療原則是①異基因造血干細胞移植患者；②含有肺部疾病的非特異性癥狀和體征〔呼吸困難、咳嗽咳痰、缺氧、體征多有體溫升高>38℃，肺底濕羅音、呼吸次數(shù)增加〕；③廣泛肺泡損傷的證據(jù)；④含有肺功效異常的證據(jù)，涉及肺泡分壓梯度增加、限制性通氣功效障礙等；⑤無活動性下支氣管感染的證據(jù)；⑥非感染的證據(jù)涉及支氣管肺泡灌洗液和經(jīng)支氣管肺活檢培養(yǎng)和細胞學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)細菌、真菌、病毒，并且在2-14天后復(fù)查仍為陰性，或抗生素治療無效。治療涉及支持治療，必要時機械通氣、加用甲基潑尼松龍、CsA、抗TNF藥品等。癥狀出現(xiàn)早、早期診療且未合并感染者，經(jīng)激素治療，50%-70%患者可治愈。就診時出現(xiàn)較重的呼吸道癥狀、血氣分析示低氧血癥、肺功效檢查明顯異常、影像學(xué)檢查呈彌漫性間質(zhì)變化的并繼發(fā)肺部感染者預(yù)后不佳。5〕植入失敗根據(jù)發(fā)生的時間分為早期及晚期兩種類型，發(fā)生率約為5%。早期植入失敗是指未解決的造血干細胞移植后+21天〔最遲28天〕，中性粒細胞絕對計數(shù)仍未能>0.2×109/L。晚期植入失敗是指最初獲得造血重建后再次出現(xiàn)全血細胞減少外，還可通過骨髓穿刺或骨髓活檢發(fā)現(xiàn)骨髓空虛、增生減低且無粒系、紅系及巨核系前體細胞。自體造血干細胞移植失敗與移植前的多周期化療和放療對采集的干細胞造成損傷有關(guān)，多因素分析提示發(fā)動前接受6周期以上的化療預(yù)示著CD34+細胞采集數(shù)低。異基因造血干細胞移植中移植失敗的發(fā)生與供受者間HLA不相合的程度、移植前輸血次數(shù)多、去除T細胞的移植方式、回輸?shù)募毎蠧D34+細胞低、非清髓性移植以及移植后病毒感染及藥品對造血的克制作用有關(guān)。自體移植失敗的解決涉及造血生長因子如G-CSF或GM-CSF的應(yīng)用、輸血支持及停用骨髓克制性藥品。對于異基因移植失敗仍伴有供者嵌合，在停用骨髓克制性藥品后可予造血生長因子如G-CSF或GM-CSF刺激中性粒細胞恢復(fù)，如無效，可輸注供者骨髓或G-CSF發(fā)動的供者外周血干細胞。而對于嵌合狀態(tài)為完全受者型的患者必要時可考慮二次移植。移植術(shù)后晚期并發(fā)癥〔>100天〕1〕慢性移植物抗宿主病〔cGVHD〕cGVHD普通發(fā)生在骨髓移植3個月后，甚至6-12月后來才出現(xiàn)，能夠是aGVHD直接轉(zhuǎn)為慢性，或從未發(fā)生過aGVHD而于骨髓移植3個月后出現(xiàn)cGVHD。cGVHD發(fā)生的根本因素仍然是供受者之間的組織相容性抗原的不同，其誘因常是aGVHD。cGVHD是一種全身性器官損傷性疾病，重要病變?yōu)槭芾燮鞴俚睦w維化和萎縮，常與本身免疫性疾病的體現(xiàn)很相似，臨床體現(xiàn)為硬皮膚樣皮膚疾病、干燥綜合征〔Sjǒgren綜合征〕、膠原血管病、慢性肝病以及感染等。cGVHD在外周血干細胞移植中發(fā)生多于骨髓移植。cGVHD根據(jù)受累部位可分為局限性cGVHD和廣泛性cGVHD。局限性cGVHD的患者普通不需要治療而只需親密觀察，而廣泛性cGVHD能夠使用強的松、CsA或硫唑嘌呤等藥，多個免疫克制劑合并應(yīng)用對cGVHD的治療是有益的，如抗CD20單抗與抗CD25單抗合并使用對cGVHD的治療效果較好。另外對cGVHD的治療時間較長，在此期間增加營養(yǎng)支持及防止和治療多個病原體的感染是很重要的。cGVHD含有明顯的抗白血病效應(yīng)，因而cGVHD的存在，白血病的復(fù)發(fā)機率大為減少，因此維持輕度的cGVHD對患者有一定的好處。2〕慢性阻塞性肺部疾患多發(fā)生于移植后3-12個月。發(fā)病多與cGVHD有關(guān)，其它潛在的危險因素涉及全身照射〔TBI〕、低丙種球蛋白血癥、MTX方案防止GVHD及既往有細菌感染史。典型的臨床體現(xiàn)為進行性呼吸困難和干咳。大部分患者的胸片正常，但高分辨CT可顯示非特異性異常。免疫克制劑治療有效率約50%。對肺功效檢查異常但無癥狀的患者應(yīng)親密監(jiān)測，方便及早發(fā)現(xiàn)，在其可逆階段進行治療。3〕繼發(fā)性惡性腫瘤按發(fā)生時間的先后次序普通分為移植后淋巴增殖性疾病〔Posttransplantlymphoproliferativedisorders，PTLD〕、骨髓增生異常綜合征〔MDS〕、白血病、實體瘤、黑色素瘤、腦瘤和口腔癌等。PTLD是移植后的嚴重并發(fā)癥之一。根據(jù)器官移植的類型、患者的個體特點和免疫克制劑的應(yīng)用狀況，PTLD的發(fā)病率不同。低危移植(HLA相合親緣移植)PTLD的發(fā)生率為1%—5%，高危移植〔去T淋巴細胞移植，HLA半相合移植)的發(fā)生率為10%—30%，自體骨髓移植(ABMT)的發(fā)生率較低，僅1%?—2%。在異基因造血干細胞移植中發(fā)生PTLD的危險因素涉及：(1)去除T淋巴細胞的造血干細胞移植；(2)HLA不完全相合〔親屬供者或無關(guān)供者〕；(3)抗淋巴細胞抗體的使用；(4)原發(fā)病是免疫缺點病。〔5)移植后1年以上發(fā)生PTLD的高危因素是慢性GVHD。PTLD絕大多數(shù)來源于B細胞，僅少數(shù)來源于T細胞。由于EBV感染在大多數(shù)PTLD的發(fā)生中起核心作用，故現(xiàn)在多采用聚合酶鏈反映(PCR)檢測外周血單個核細胞中EBV-DNA負荷的辦法進行PTLD發(fā)生的預(yù)測、早期診療及療效監(jiān)測。臨床上對于PTLD往往采用綜合治療?，F(xiàn)在慣用的重要治療辦法有下列幾個：(1)免疫克制劑的減量或停藥，這往往是控制PTLD的首要選擇。(2)抗病毒治療，慣用更昔洛韋和阿昔洛韋，可與免疫球蛋白合用，但療效有限。(3)抗B淋巴細胞單克隆抗體的應(yīng)用，在免疫克制劑減量后,輸注人源化抗CD20單克隆抗體的效率為83%。(4)特異性免疫治療，由于EBV有關(guān)的PTLD患者體內(nèi)EBV特異性的細胞毒性T細胞(cytotoxicTcells,CTLs)受克制，故可通過輸入EBV特異性CTLs來控制EBV感染的B細胞增殖?！?)還能夠考慮使用化療〔方案類似于非霍奇金淋巴瘤，如CHOP方案、ProMACE-CytaBOM方案等〕。其它繼發(fā)腫瘤采用對應(yīng)的治療。4〕白內(nèi)障是移植后常見的眼部并發(fā)癥。其與預(yù)解決中TBI照射使用的總劑量、照射劑量率、類固醇用藥的劑量及持續(xù)的時間、移植前疾病有關(guān)。發(fā)生的時間TBI為2～6年，分次照射比一次照射發(fā)生白內(nèi)障的時機減少10%～20%，因此為減少白內(nèi)障的發(fā)生，應(yīng)減少晶體所受的照射劑量及采用分次照射。5〕白血病復(fù)發(fā)是影響移植療效的重要因素之一。移植后白血病的復(fù)發(fā)率為20%-30%，絕大多數(shù)〔>95%〕均為受者型復(fù)發(fā)。發(fā)生白血病復(fù)發(fā)的因素重要是與移植時白血病細胞的去除不徹底，即體內(nèi)殘留白血病細胞較多、移植后后移植物抗白血病作用不強有關(guān)?，F(xiàn)在可通過移植后微小殘留病的檢測,進行白血病復(fù)發(fā)預(yù)測。異基因造血干細胞移植后白血病復(fù)發(fā)可采用下列方法：停用免疫克制劑、供者淋巴細胞輸注或G-CSF發(fā)動后的供者外周血干細胞及淋巴細胞輸注、化學(xué)藥品再誘導(dǎo)治療、免疫調(diào)節(jié)治療〔如干擾素、IL-2等〕、二次移植。在移植后白血病復(fù)發(fā)的治療中，對于急性白血病普通首先爭取通過化療再次誘導(dǎo)緩和后進行第二次移植。對某些病例也可不需誘導(dǎo)緩和，直接進行第二次移植。對某些狀況較差，預(yù)計不能耐受第二次移植治療的患者，則只能做支持治療和對癥治療。對于慢性粒細胞白血病移植后復(fù)發(fā)患者的治療，采用輸注供者淋巴細胞結(jié)合格列衛(wèi)治療,可使部分患者達成治愈。另外，與急性白血病相似，同樣可采用第二次移植治療。6