經(jīng)尿道膀胱壁逼尿肌a型肉毒毒素重復(fù)注射治療脊髓損傷

經(jīng)尿道膀胱壁逼尿肌a型肉毒毒素重復(fù)注射治療脊髓損傷

在尿肌強(qiáng)化和尿肌肉毒素注射的基礎(chǔ)上，側(cè)尿肌肉毒素注射液是近年來(lái)開發(fā)的一種治療方法，允許尿肌反射細(xì)胞并生成神經(jīng)源性尿失禁。我們于2002年9月首先在國(guó)內(nèi)開展此技術(shù)治療脊髓損傷后逼尿肌反射亢進(jìn)和神經(jīng)源性尿失禁?，F(xiàn)6例患者已重復(fù)注射3次,結(jié)果如下。1影像尿動(dòng)力學(xué)檢查及預(yù)防感染方案1.1臨床資料損傷平面在骶髓以上的完全性脊髓損傷患者6例,男5例,女1例。年齡35~46歲,平均40歲。其中胸段損傷5例,頸段損傷1例,平均病程(4.29±1.32)年。患者均表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)腎積水,嚴(yán)重尿失禁,口服抗膽堿藥物托特羅定治療效果不佳?；颊咧委熐昂缶涗?周的排尿日記,并行影像尿動(dòng)力學(xué)檢查。排尿日記使用國(guó)際尿失禁咨詢委員會(huì)推薦的短版本,內(nèi)容包括間歇導(dǎo)尿次數(shù)、導(dǎo)尿量、尿失禁次數(shù)、尿失禁量(尿墊試驗(yàn))、飲水量等。影像尿動(dòng)力學(xué)測(cè)定參數(shù)包括最大膀胱測(cè)壓容積、最大逼尿肌反射收縮幅度、充盈末逼尿肌壓力、充盈期膀胱順應(yīng)性。1.2手術(shù)方法A型肉毒桿菌毒素由蘭州生物制品研究所提供,劑型為100U/支?；颊呷坎捎媒厥?在局麻或局麻+靜脈麻醉下行經(jīng)尿道膀胱鏡下A型肉毒毒素膀胱壁注射:常規(guī)插入F21膀胱操作鏡,將300UA型肉毒毒素用15ml生理鹽水稀釋,經(jīng)膀胱鏡插入F6膀胱注射針,分別注射于膀胱底部、頂部、兩側(cè)壁,共30點(diǎn),每點(diǎn)0.5ml,約10U肉毒桿菌毒素,盡量避開膀胱三角區(qū)和膀胱頸;注射深度為膀胱壁淺肌層,避免穿透膀胱壁。術(shù)后常規(guī)留置尿管1~3d,口服抗生素預(yù)防感染。血尿消失后拔除尿管,恢復(fù)間歇導(dǎo)尿,持續(xù)記錄1周排尿日記,療效穩(wěn)定后再行影像尿動(dòng)力學(xué)檢查。1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理對(duì)治療前后排尿日記及尿動(dòng)力學(xué)各參數(shù)進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)方法。2尿失禁患者的尿動(dòng)力學(xué)變化6例患者均重復(fù)注射3次,3次平均起效時(shí)間10.5d(5~21d);3次注射間隔時(shí)間分別平均為8.9個(gè)月和5.8個(gè)月。3次注射后,所有患者平均尿失禁次數(shù)、平均導(dǎo)尿量均有改善(P<0.05)。尿動(dòng)力學(xué)測(cè)定顯示,增加了平均最大膀胱測(cè)壓容積、降低了平均充盈末逼尿肌壓力(P<0.05)。見表1。3月后,17%(1/6)患者因癥狀改善有所恢復(fù)而同時(shí)服用托特羅定推薦劑量治療。所有患者隨訪6個(gè)月,未觀察到明顯毒副作用。有3例患者在第3次注射術(shù)中取膀胱壁組織活檢,病理回報(bào)為乳頭狀膀胱炎和息肉狀膀胱炎。3肉毒素肌肉注射給予大鼠睪丸后的毒性作用骶髓以上的脊髓損傷尿動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)多數(shù)為逼尿肌反射亢進(jìn)、膀胱順應(yīng)性下降、膀胱測(cè)壓容積減小、反射性尿失禁、膀胱內(nèi)持續(xù)高壓、儲(chǔ)尿期逼尿肌壓力>40cmH2O,可導(dǎo)致膀胱輸尿管返流,以至腎盂積水、腎功能損害。所以臨床上治療逼尿肌反射亢進(jìn)的原則為降低膀胱內(nèi)壓力,增加膀胱容量,實(shí)現(xiàn)低壓儲(chǔ)尿、低壓排尿,以減少對(duì)上尿路損害。目前的治療主要依賴于抗膽堿能藥物來(lái)部分阻斷逼尿肌副交感傳出纖維,拮抗外周M受體、盆神經(jīng)節(jié)內(nèi)N1受體及中樞膽堿能受體而抑制膀胱收縮。但是這類藥物有一定的副作用,并且在一些癥狀嚴(yán)重的患者中不能達(dá)到足夠的重建儲(chǔ)尿功能的療效。膀胱擴(kuò)大成形術(shù)(乙狀結(jié)腸或回腸膀胱擴(kuò)大術(shù))雖然可以治療脊髓損傷后低順應(yīng)性、小容量膀胱,但是其創(chuàng)傷性往往不能被脊髓損傷患者所接受。于是相繼出現(xiàn)了新的微創(chuàng)治療方法,如辣椒辣素膀胱內(nèi)灌注、膀胱壁肉毒毒素注射、陰部神經(jīng)調(diào)節(jié)、S3骶神經(jīng)調(diào)節(jié)等。近年來(lái),隨著人們對(duì)肉毒桿菌毒素認(rèn)識(shí)的增加,其應(yīng)用范圍也越來(lái)越廣泛。肉毒桿菌毒素(botulinumtoxins,BTX)根據(jù)抗原性的不同,可分為A、B、C、D、E、F、G7型,是目前自然界中所知道的細(xì)菌毒性最強(qiáng)的嗜神經(jīng)毒毒素。BTX的不同血清型有著不同的蛋白結(jié)構(gòu)、復(fù)合類型、活化階段以及細(xì)胞間不同的靶蛋白。其中BTX-A是泌尿科中應(yīng)用、研究得最廣泛的肉毒毒素類型。BTX能夠抑制膽堿能神經(jīng)末梢去極化時(shí)乙酰膽堿的釋放,使其不能由運(yùn)動(dòng)神經(jīng)進(jìn)入神經(jīng)肌肉接頭的突觸結(jié)構(gòu)。當(dāng)肉毒素肌肉內(nèi)注射后,與神經(jīng)突觸前膜產(chǎn)生強(qiáng)親和作用,使肌肉產(chǎn)生暫時(shí)化學(xué)性去神經(jīng)支配,出現(xiàn)肌張力降低,從而發(fā)揮使肌肉癱瘓的作用,在肌肉痙攣狀態(tài)下可直接降低神經(jīng)的活性。骨骼肌的暫時(shí)松弛和化學(xué)性去神經(jīng)支配效果一般持續(xù)3~6個(gè)月,而在平滑肌中注射,這種效果應(yīng)該能持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間。Schurch等首次報(bào)道將BTX-A注射入人類逼尿肌是松弛脊髓損傷患者反射亢進(jìn)逼尿肌的有效方法,可以抑制膀胱過(guò)度活動(dòng)、增加膀胱容積;治療后患者膀胱測(cè)壓容積和最大容積明顯增加,療效可持續(xù)6~12個(gè)月。與我們的結(jié)果一致。本次研究中,所有患者均重復(fù)注射3次。從表中可以看到,每次注射前各項(xiàng)數(shù)據(jù)均相似,說(shuō)明BTX-A具有使肌肉暫時(shí)性的化學(xué)性去神經(jīng)支配特點(diǎn),隨著時(shí)間的推移,運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞軸突的新芽生長(zhǎng),并形成新的運(yùn)動(dòng)終板,當(dāng)最初的運(yùn)動(dòng)終板被重建時(shí),又恢復(fù)到原有的支配肌肉特性,因此會(huì)再次出現(xiàn)肌痙攣癥狀。這時(shí)再次注射一般仍可出現(xiàn)效果。由于重復(fù)注射BTX導(dǎo)致膀胱壁特性的遠(yuǎn)期改變,目前還沒有文獻(xiàn)報(bào)道。Cayan等在老鼠膀胱逼尿肌中注射BTX,研究在化學(xué)性膀胱炎老鼠模型中,肉毒素改善膀胱功能的效果和組織學(xué)改變。他們發(fā)現(xiàn),在治療組和對(duì)照組的老鼠逼尿肌中,肥大細(xì)胞計(jì)數(shù)和白細(xì)胞浸潤(rùn)沒有差別。本組3例患者在第3次注射中取膀胱壁組織活檢,光鏡下為粘膜下層毛細(xì)血管擴(kuò)張,肌層有肥大細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn),只具有一般膀胱炎癥表現(xiàn)。所以重復(fù)注射肉毒素后膀胱壁組織是否會(huì)有形態(tài)學(xué)改變,還需要我們長(zhǎng)期進(jìn)一步觀察。所有患者在為期6個(gè)月的隨訪過(guò)程中,未觀察到明顯毒副作用。這主要考慮為BTX注入肌肉后,與突觸前膜有很強(qiáng)的親和作用,毒素很少有機(jī)會(huì)進(jìn)入血液或通過(guò)血腦屏障,故不產(chǎn)生系統(tǒng)性或全身的毒副作用有關(guān)。多年來(lái),接受肉毒素成功治療的患者都沒有快速抗藥反應(yīng)或增加藥物劑量。在一些BTX應(yīng)用的慢性疾病中,有報(bào)道產(chǎn)生了中和抗體,這些抗體可以妨礙BTX的治療效果,但是沒有給患者造成安全隱患。我們注意到,3次重復(fù)注射間療效持續(xù)時(shí)間似有縮短的傾向,這是否和機(jī)體內(nèi)有中和抗體形成有關(guān),還需我們進(jìn)一步