注射用丙戊酸鈉說明書

注射用丙戊酸鈉下列內(nèi)容僅供參考，請以藥品包裝盒中的闡明書為準(zhǔn)。注射用丙戊酸鈉闡明書【闡明書修訂日期】核準(zhǔn)日期：3月10日

修改日期：4月16日

修改日期：12月9日

修改日期：11月10日

修改日期：12月13日

修改日期：1月17日

修改日期：7月4日

修改日期：7月21日

修改日期：12月10日

修改日期：3月29日【藥品名稱】注射用丙戊酸鈉【英文名稱】SodiumValproateforInjection【漢語拼音】ZhusheyongBingwusuanna【成分】化學(xué)名稱：2-丙基戊酸鈉；本品未使用輔料?！拘誀睢勘酒窞榘咨勰┗騼龈蓧K狀物?！具m應(yīng)癥】本品用于治療癲癇，在成人和小朋友中，當(dāng)臨時(shí)不能服用口服劑型時(shí)，用于替代口服劑型?！疽?guī)格】0.4g【使用方法用量】用于臨時(shí)替代時(shí)(例如等待手術(shù)時(shí))：

本品靜脈注射劑溶于0.9%生理鹽水，按照之前接受的治療劑量(普通平均劑量20-30mg/kg/日)，末次口服給藥4至6小時(shí)后靜脈給藥。

·或持續(xù)靜脈滴注24小時(shí)。

·或每日分四次靜脈滴注，每次時(shí)間需約一小時(shí)。

需要快速達(dá)成有效血藥濃度并維持時(shí)：

以15mg/kg劑量緩慢靜脈推注，持續(xù)最少5分鐘；然后以1mg/kg/hr的速度靜滴，使血漿丙戊酸濃度達(dá)成75mg/l，并根據(jù)臨床狀況調(diào)節(jié)靜滴速度。

一旦停止靜滴，需要立刻口服給藥，以補(bǔ)充有效成分?？诜┝磕軌蛴靡郧暗膭┝炕蛘{(diào)節(jié)后的劑量?；蜃襻t(yī)囑?！静涣挤从场坎涣挤从嘲l(fā)生率采用CIOMS頻率分級(jí)：

很常見≥10%；常見≥1且＜10%；少見≥0.1且＜1%；罕見≥0.01且＜0.1%；極罕見＜0.01%，未知(不能從現(xiàn)有的資料預(yù)計(jì))。

先天性與家族性/遺傳性異常。(見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)

血液和淋巴系統(tǒng)異常，(詳見【注意事項(xiàng)】)

多見血小板減少。

罕見(≥0.01%且＜0.1%)：全血細(xì)胞減少、貧血、白細(xì)胞減少。

骨髓衰竭，涉及單純紅細(xì)胞再生障礙。

粒細(xì)胞缺少癥

已有報(bào)告單純的纖維蛋白原減低和出血時(shí)間延長，普通不伴有臨床體征，且多發(fā)生于大劑量時(shí)(丙戊酸鈉對血小板聚集第二個(gè)階段有克制作用)。(見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)

神經(jīng)系統(tǒng)異常

少見(≥0.1%且＜1%)：共濟(jì)失調(diào)

極罕見(＜0.01%)：可逆性癡呆伴可逆性腦萎縮；

意識(shí)含糊：治療過程中，少數(shù)患者出現(xiàn)木僵或昏睡，有時(shí)造成一過性昏迷(腦病)；可單獨(dú)出現(xiàn)或與驚厥同時(shí)出現(xiàn)，終止治療或減少劑量后會(huì)減輕。這些病例報(bào)道多見于聯(lián)合治療(特別是與苯巴比妥或托吡酯聯(lián)用)或忽然增加丙戊酸劑量之后。

錐體外障礙可能是不可逆的，涉及可逆性帕金森癥。

一過性和/或劑量有關(guān)短暫細(xì)微的姿勢性震顫和嗜睡。

經(jīng)常出現(xiàn)孤立的中度高氨血癥而不伴有肝功效檢測成果變化，但不需要終止治療。亦有報(bào)道高氨血癥引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。這些病例應(yīng)考慮進(jìn)一步檢查。(見【注意事項(xiàng)】)

耳和迷路異常

罕見(≥0.01%且＜0.1%)：可逆性或不可逆性耳聾。

胃腸系統(tǒng)異常

惡心*、上腹痛、腹瀉，多出現(xiàn)在治療開始階段，但是不需停止治療，癥狀普通可在數(shù)天內(nèi)消失。

*：靜脈給藥后幾分鐘內(nèi)也有發(fā)生，幾分鐘內(nèi)自行消失。

極罕見(＜0.01%)：胰腺炎，有時(shí)造成死亡。(見【注意事項(xiàng)】)

腎臟和泌尿系統(tǒng)異常

極罕見(＜0.01%)：遺尿。

有單獨(dú)報(bào)道出現(xiàn)可逆性Fanconi氏綜合征，但其作用機(jī)理尚不明確。

皮膚和皮下組織異常：

極罕見(＜0.01%)：中毒性表皮壞死松解癥，Stevens-Johnson綜合征，多形性紅斑，皮疹。

常有一過性和(或)劑量有關(guān)的脫發(fā)報(bào)道。

代謝和營養(yǎng)異常：

極罕見(＜0.01%)：低鈉血癥

抗利尿激素分泌異常綜合征(SIADH)

血管異常：

脈管炎

全身異常和給藥部位狀況：

極罕見(＜0.01%)：非嚴(yán)重性外周水腫。

體重增加。體重增加是多囊卵巢綜合癥的危險(xiǎn)因素之一，應(yīng)予以監(jiān)測(見【注意事項(xiàng)】)。

靜脈內(nèi)予以德巴金，注射幾分鐘后可能會(huì)出現(xiàn)暈眩，此反映幾分鐘后會(huì)自然消失。

免疫系統(tǒng)異常：

血管性水腫、藥疹伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀(DRESS)、過敏反映

肝膽異常

罕見(≥0.01%且＜0.1%)：肝臟損傷(見【注意事項(xiàng)】)

生殖系統(tǒng)和哺乳異常

閉經(jīng)及痛經(jīng)

男性不育

精神障礙：

意識(shí)錯(cuò)亂【禁忌】-急性肝炎

-慢性肝炎

-有嚴(yán)重肝炎的病史或家族史，特別是與用藥有關(guān)的

-對丙戊酸鈉、雙丙戊酸鈉、丙戊酰胺過敏者

-肝卟啉

-合用甲氟喹，貫葉連翹提取物(St

John's

Wort)【注意事項(xiàng)】特殊警告

開始抗癲癇藥品治療時(shí)，除了某些特定癲癇類型會(huì)出現(xiàn)自發(fā)變化外，極少數(shù)病例還會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作增加或新的癲癇發(fā)作類型。這重要涉及合用其它抗癲癇藥品及藥代動(dòng)力學(xué)的互相影響(詳見藥品互相作用)，毒性反映(肝病或腦病，詳見警告和不良反映)，或藥品過量。

由于本品轉(zhuǎn)化為丙戊酸，因此，不得和其它含有相似轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的藥品合用以避免丙戊酸過量(如丙戊酸鹽、丙戊酰胺等)

局部組織壞死的危險(xiǎn)。

應(yīng)嚴(yán)格用靜脈給藥途徑，不可肌肉注射。

警告

嚴(yán)重肝損害

發(fā)生的條件：

有非常嚴(yán)重肝損害造成死亡的病例報(bào)告。經(jīng)驗(yàn)指出，風(fēng)險(xiǎn)最大的患者是嬰兒，特別是在接受多個(gè)抗驚厥藥品聯(lián)合治療的患者，不大于3歲并有嚴(yán)重癲癇發(fā)作的嬰幼兒，屬于高危人群,特別是那些同時(shí)伴有腦損害、智力缺點(diǎn)和/或先天代謝性或退行性疾病的患者。

3歲后來以上狀況發(fā)生明顯減少，并隨年紀(jì)逐步減少。

大多數(shù)病例中，這種肝臟損傷發(fā)生在治療的前6個(gè)月。

先兆癥狀：

臨床癥狀對早期診療是至關(guān)重要的。特別是在黃疸出現(xiàn)之前，出現(xiàn)下列狀況應(yīng)當(dāng)考慮有肝功效損害的可能，特別上述有風(fēng)險(xiǎn)的患者。

·非特異性癥狀：普通忽然發(fā)作，例如無力、厭食、虛弱感和嗜睡，有時(shí)伴有重復(fù)發(fā)作的嘔吐和腹痛。

·癲癇患者癥狀復(fù)發(fā)。

應(yīng)告知患者(或患兒的家眷)，一旦出現(xiàn)以上狀況，應(yīng)立刻報(bào)告醫(yī)生。應(yīng)立刻進(jìn)行檢查，涉及臨床體檢和肝功效的實(shí)驗(yàn)室檢查。

檢查：

應(yīng)在治療前測定肝臟功效，并在開始治療的前6個(gè)月內(nèi)定時(shí)監(jiān)測。

在常規(guī)檢查中，反映蛋白合成、特別是凝血酶原比率的檢測最為重要。

如果擬定存在異常低的凝血酶原比率、特別是合并有其它生物學(xué)異常(纖維蛋白原和凝血因子水平明顯減少；膽紅素濃度增加及轉(zhuǎn)氨酶升高)時(shí)，需要停止本品治療。

作為防止，如果合并使用水楊酸，由于與本品含有相似的代謝途徑，也應(yīng)停止水楊酸治療。

胰腺炎

有嚴(yán)重胰腺炎、甚至致命的極罕見報(bào)道。這種致命的危險(xiǎn)在小朋友中最高，但危險(xiǎn)隨著年紀(jì)增加而減少。嚴(yán)重的癲癇發(fā)作，神經(jīng)系統(tǒng)的損害或者抗癲癇治療可能是危險(xiǎn)因素。肝功效衰竭并發(fā)胰腺炎時(shí)，病死率升高。

對急性腹痛的患者應(yīng)予以快速的醫(yī)療檢查。若胰腺炎診療成立，丙戊酸應(yīng)立刻停用。

育齡婦女

這種藥不應(yīng)當(dāng)在育齡婦女中使用，除非明確需要(即在其它治療無效或不能耐受的狀況下)。這項(xiàng)評定要在第一次開本品的處方之前或者一種用本品進(jìn)行治療的育齡婦女計(jì)劃懷孕時(shí)進(jìn)行。育齡婦女必須在治療期間使用有效的避孕辦法。

自殺意圖及行為

曾有患者按照治療適應(yīng)癥接受抗癲癇治療后出現(xiàn)自殺意圖及行為的報(bào)道。一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對照的抗癲癇藥品實(shí)驗(yàn)的薈萃分析也顯示出自殺意圖及行為風(fēng)險(xiǎn)有輕度增加。這一作用機(jī)制尚不清晰。

因此，應(yīng)當(dāng)監(jiān)測患者的自殺意圖及行為的征兆，并考慮進(jìn)行適宜的治療。如果發(fā)現(xiàn)自殺意圖及行為征象，應(yīng)當(dāng)建議患者(患者看護(hù)人)立刻謀求醫(yī)療協(xié)助。

碳青霉烯類藥品

不建議同時(shí)使用丙戊酸鈉和碳青霉烯類藥品(見【藥品互相作用】)。

注意事項(xiàng)

-應(yīng)在治療前測定肝臟功效(見禁忌)，并在開始治療的前6個(gè)月內(nèi)定時(shí)監(jiān)測，特別對于危險(xiǎn)患者。(見【注意事項(xiàng)】中的特殊警告)。

就如大多數(shù)抗癲癇藥品，應(yīng)注意肝臟酶水平的輕微升高，特別在治療開始階段，但普通是一過性和獨(dú)立性的，無臨床征兆。

推薦在這些患者中進(jìn)行更進(jìn)一步的生物學(xué)檢查(涉及凝血酶原比率)；并考慮適時(shí)調(diào)節(jié)劑量，必要時(shí)復(fù)查。

-在治療前、手術(shù)前或者發(fā)生自發(fā)性淤傷或出血時(shí)，應(yīng)做血常規(guī)檢查(血細(xì)胞計(jì)數(shù)，涉及血小板計(jì)數(shù)、出血時(shí)間及凝集實(shí)驗(yàn))。(見【不良反映】)

-盡管在用藥過程中極少觀察到免疫學(xué)異常，對系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者應(yīng)權(quán)衡可能的益處和風(fēng)險(xiǎn)。

-由于丙戊酸有致高氨血癥的危險(xiǎn)，當(dāng)懷疑患者有尿素循環(huán)酶缺點(diǎn)時(shí)，在治療前應(yīng)作代謝方面的測查。

-應(yīng)警告患者在接受丙戊酸鈉治療開始時(shí)可能出現(xiàn)體重增加的風(fēng)險(xiǎn)，并采用適宜的方法來減少它的發(fā)生。(見【不良反映】)。

不建議在使用丙戊酸鹽進(jìn)行治療期間攝入酒精。

-小朋友：3歲下列的小朋友推薦使用本品單藥治療，但在這種患者開始治療前應(yīng)權(quán)衡潛在的益處與發(fā)生肝臟損害或胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)。

由于存在肝毒性風(fēng)險(xiǎn)，3歲下列小朋友應(yīng)避免合用水楊酸類藥品。

-腎功效不全的患者：可能需要減少劑量。由于血漿濃度監(jiān)測可能會(huì)造成誤導(dǎo)，應(yīng)根據(jù)臨床監(jiān)測調(diào)節(jié)劑量。

對駕駛及操作機(jī)器能力的影響

應(yīng)警告患者可能出現(xiàn)嗜睡的風(fēng)險(xiǎn)，特別在抗癲癇藥聯(lián)合治療或合用苯二氮卓時(shí)(見【藥品互相作用】)?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】育齡婦女

這種藥不應(yīng)當(dāng)在育齡婦女中使用，除非明確需要(即在其它治療無效或不能耐受的狀況下)。這項(xiàng)評定要在第一次開本品的處方之前或者一種用本品進(jìn)行治療的育齡婦女計(jì)劃懷孕時(shí)進(jìn)行。育齡婦女必須在治療期間使用有效的避孕辦法。

妊娠

·癲癇有關(guān)的危險(xiǎn)

在妊娠過程中，母親強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)引發(fā)的缺氧，可能增加母親和未出生嬰兒的死亡危險(xiǎn)。

·與本品有關(guān)的危險(xiǎn)

在動(dòng)物：已證明對小鼠、大鼠及兔有致畸胎作用。

在人體中：有數(shù)據(jù)顯示，與其它抗癲癇藥品相比，使用丙戊酸治療癲癇的母親所生下的嬰兒，輕度或重度畸形的發(fā)生率升高，特別是神經(jīng)管畸形、顱面缺損、四肢畸形、心血管畸形和多發(fā)異常涉及多系統(tǒng)畸形。

有數(shù)據(jù)顯示，相比使用丙戊酸單藥治療，聯(lián)合其它藥品進(jìn)行多藥品抗癲癇治療時(shí)，嬰兒畸形率增高。

有數(shù)據(jù)顯示，使用丙戊酸治療癲癇的母親所生下的嬰兒，出生前本品暴露與發(fā)育緩慢特別是語言智商發(fā)育緩慢有關(guān)。發(fā)育緩慢經(jīng)常伴有畸形和/或變形特性。但是難以擬定兩者的因果關(guān)系，由于還存在其它可能的混雜因素，如母親或父親低智商、其它遺傳、社會(huì)和環(huán)境因素，以及妊娠期間母親癲癇控制不良。

在子宮內(nèi)暴露于丙戊酸的小朋友中有報(bào)告自閉癥的譜群疾病。

-總而言之

應(yīng)當(dāng)考慮采用下列建議：這種藥品不應(yīng)當(dāng)在妊娠期間和育齡婦女中使用，除非明確需要(即在其它治療無效或不能耐受的狀況下)。這項(xiàng)評定要在第一次開本品的處方之前或者一種用本品進(jìn)行治療的育齡婦女計(jì)劃懷孕時(shí)進(jìn)行。育齡婦女必須在治療期間使用有效的避孕辦法。

應(yīng)告知育齡婦女妊娠期間使用丙戊酸的風(fēng)險(xiǎn)和利益的具體狀況。

如果一位婦女計(jì)劃妊娠，無論指征如何，都應(yīng)重新評定本品治療。

應(yīng)用于雙相情感障礙指征時(shí)，應(yīng)考慮停止使用本品治療。

在治療癲癇的過程中，不應(yīng)當(dāng)在未經(jīng)重新評定益處/風(fēng)險(xiǎn)的時(shí)候就終止丙戊酸鹽治療。如果進(jìn)一步的風(fēng)險(xiǎn)利益評定后繼續(xù)使用本品，應(yīng)使用每日最小有效劑量，分次服用。

另外，如果適宜，妊娠前應(yīng)開始補(bǔ)充葉酸，對應(yīng)的劑量(5mg每天)，因其能夠減少神經(jīng)管畸形的危險(xiǎn)。

應(yīng)進(jìn)行特殊的產(chǎn)前監(jiān)測，以檢出可能發(fā)生的神經(jīng)管畸形或其它畸形。

-新生兒風(fēng)險(xiǎn)

偶有報(bào)告母親妊娠期間使用丙戊酸鈉，新生兒發(fā)生出血綜合征。此種出血綜合征與纖維蛋白原缺少有關(guān)；纖維蛋白原缺少癥也曾有報(bào)道，并且可能致命。纖維蛋白原缺少癥可能與凝血因子減少有關(guān)。然而，這種綜合征必須與維生素K依賴的凝血因子減少相鑒別，后者是由苯巴比妥和酶誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)所致。

因此，新生兒應(yīng)檢查血小板計(jì)數(shù)、血漿纖維蛋白原水平、凝血實(shí)驗(yàn)和凝血因子。

已有新生兒低血糖的病例報(bào)告，他們的母親在妊娠末三個(gè)月期間服用了丙戊酸鹽。

哺乳：

乳汁中的丙戊酸濃度很低，濃度為母體血清濃度的1%到10%。基于文獻(xiàn)信息和臨床經(jīng)驗(yàn)，在考慮本品的安全性，特別是血液疾病的狀況下，能夠考慮母乳喂養(yǎng)。(見【不良反映】)【小朋友用藥】參見其它項(xiàng)下內(nèi)容，或遵醫(yī)囑?！纠夏暧盟帯繀⒁娖渌?xiàng)下內(nèi)容，或遵醫(yī)囑。【藥品互相作用】本品對其它藥品的作用：

-神經(jīng)阻滯劑單胺氧化酶克制劑，抗抑郁藥及苯二氮卓類藥

本品能夠增強(qiáng)其它精神藥品的藥效，如神經(jīng)阻滯劑，單胺氧化酶克制劑，抗抑郁藥及苯二氮卓類藥；因而建議作臨床監(jiān)控并適宜調(diào)節(jié)劑量。

-鋰

本品對血清鋰水平?jīng)]有影響。

-苯巴比妥

本品可提高苯巴比妥的血藥濃度(克制肝臟降解代謝所致)，并且會(huì)出現(xiàn)鎮(zhèn)靜作用，特別是小朋友。因而建議在聯(lián)合用藥的最初15天內(nèi)進(jìn)行臨床監(jiān)控，一旦出現(xiàn)了鎮(zhèn)靜現(xiàn)象，就應(yīng)立刻減少苯巴比妥劑量，并適時(shí)監(jiān)測苯巴比妥的血藥濃度。

-撲米酮

本品會(huì)提高撲米酮的血藥濃度，同時(shí)也加重它的不良反映(如鎮(zhèn)靜)；長久服用此種現(xiàn)象會(huì)消失。因而建議進(jìn)行臨床監(jiān)控，適時(shí)調(diào)節(jié)劑量，特別是在聯(lián)合治療的早期。

-苯妥因

本品會(huì)減少苯妥因的總血漿濃度。另外丙戊酸可提高游離形態(tài)的苯妥因的血漿濃度，并可能出現(xiàn)藥品過量的癥狀(丙戊酸從血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)上把苯妥因置換下來并減少它的肝臟代謝過程)。因而建議進(jìn)行臨床監(jiān)控；測定苯妥因的血漿濃度時(shí)，游離形態(tài)的苯妥因應(yīng)得到檢測。

-卡馬西平

已有丙戊酸與卡馬西平聯(lián)用時(shí)出現(xiàn)中毒的報(bào)道，由于丙戊酸可能引發(fā)卡馬西平的毒性反映。因而在聯(lián)合治療開始時(shí)應(yīng)進(jìn)行臨床監(jiān)測，并按需要適時(shí)調(diào)節(jié)劑量

-拉莫三嗪

本品減少了拉莫三嗪的代謝，并增加了拉莫三嗪近兩倍的平均半衰期。這種互相作用可能會(huì)造成拉莫三嗪毒性增加，特別是嚴(yán)重的皮疹。因此，建議進(jìn)行臨床監(jiān)測并且應(yīng)按需要適時(shí)調(diào)節(jié)劑量(減少拉莫三嗪的劑量)

-齊多夫定

丙戊酸可提高齊多夫定的血漿濃度，加強(qiáng)齊多夫定的毒性作用。

-非氨酯

丙戊酸可減少多達(dá)16%的非氨酯平均去除率。

其它藥品對丙戊酸的作用

有酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥品(如苯妥因、苯巴比妥、卡馬西平)會(huì)減少丙戊酸的血漿濃度。聯(lián)合治療時(shí)應(yīng)根據(jù)臨床反映和血藥濃度來調(diào)節(jié)藥品劑量。

另首先，非爾氨酯與丙戊酸鹽聯(lián)用，減少了丙戊酸22%至50%的去除率，并因此增加了丙戊酸的血藥濃度。應(yīng)監(jiān)控丙戊酸鹽的劑量。

甲氟喹會(huì)增加丙戊酸代謝，并有引發(fā)驚厥的作用；因此聯(lián)合治療時(shí)可出現(xiàn)癲癇發(fā)作。

丙戊酸與血漿蛋白結(jié)合力高的藥品(如阿斯匹林)合用時(shí)，游離形態(tài)的丙戊酸的血漿濃度會(huì)上升。

與依賴維生素K的抗凝藥合用時(shí)，要親密監(jiān)測凝血酶原比率。

與西米替丁或紅霉素合用時(shí)，丙戊酸的血漿濃度會(huì)上升(克制肝臟代謝的成果)。

碳青霉烯類(帕尼培南、美諾培南、亞胺培南……)：已有報(bào)告稱，當(dāng)與碳青霉烯類藥品共同服用時(shí)，可造成丙戊酸在血液中的水平減少，在兩天內(nèi)減少了60-100%，有時(shí)可能引發(fā)驚厥。由于發(fā)生快速和下降的程度，應(yīng)當(dāng)避免對丙戊酸水平穩(wěn)定的患者聯(lián)合使用碳青霉烯類藥品(見【注意事項(xiàng)】部分)。若不能避免使用這些抗生素進(jìn)行治療，應(yīng)親密監(jiān)測丙戊酸的血液中濃度。

利福平可能減少丙戊酸鹽的血液濃度，造成療效減少。因此，當(dāng)與利福平聯(lián)合使用時(shí)，有必要調(diào)節(jié)丙戊酸鹽的給藥劑量。

其它形式的互相作用：

同時(shí)服用丙戊酸鹽和托吡酯與腦病和或高氨血癥有關(guān)。應(yīng)當(dāng)嚴(yán)密監(jiān)測接受兩種藥品治療患者的高血氨性腦病的體征和癥狀。

丙戊酸鈉普通沒有肝藥酶誘導(dǎo)作用；因此，在接受激素避孕的婦女中，本品不會(huì)減少激素類避孕藥的療效。【藥品過量】體征和癥狀

當(dāng)急性超大劑量服藥時(shí)，普通出現(xiàn)的癥狀涉及伴有肌張力低下的昏迷、反射低下、瞳孔縮小、呼吸功效障礙、代謝性酸中毒。

過量給藥能夠造成死亡；但普通預(yù)后良好。

臨床癥狀能夠多變，有報(bào)道說血藥濃度過高時(shí)會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作。與腦水腫有關(guān)的顱內(nèi)高壓病例也曾報(bào)道