精神障礙患者靜息態(tài)腦結(jié)構(gòu)及腦功能異常的研究進(jìn)展

精神障礙患者靜息態(tài)腦結(jié)構(gòu)及腦功能異常的研究進(jìn)展

“通用模式網(wǎng)絡(luò)（mn）”的概念由2001年提出。近年來(lái),關(guān)于默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的功能影像學(xué)研究得到了較大的發(fā)展,也有越來(lái)越多的研究者探索臨床疾病與腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)異常之間的關(guān)系。本文簡(jiǎn)要介紹DMN的相關(guān)概念、目前的研究分析方式,并對(duì)DMN在常見(jiàn)精神障礙中的研究進(jìn)展做一綜述。1默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)理論的介紹1.1靜息狀態(tài)下的激活與負(fù)激活“默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)”是Raichle基于正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)及功能性磁共振(fMRI)的研究下提出的,在此簡(jiǎn)要介紹學(xué)說(shuō)涉及的重要概念及默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的主要特點(diǎn)?！办o息態(tài)”(restingstate):1995年由Biswal提出,指的是相對(duì)于任務(wù)態(tài)的非任務(wù)狀態(tài)。現(xiàn)已有研究表明,大腦在靜息狀態(tài)下存在部分腦區(qū)處于自發(fā)持續(xù)激活狀態(tài),提示這些腦區(qū)在靜息時(shí)也在處理重要的功能信息。DMN的一大特性即是該網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)在靜息狀態(tài)就存在主動(dòng)活動(dòng),執(zhí)行特定功能,而在任務(wù)指向活動(dòng)時(shí)反而表現(xiàn)受到抑制。激活(activation)與負(fù)激活(deactivation):腦激活一般是指相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)隨著特定任務(wù)的出現(xiàn)而出現(xiàn)局部腦組織血流增加以及伴隨血氧水平變化。DMN的特點(diǎn)為在靜息狀態(tài)下腦區(qū)處于“激活”狀態(tài),而在任務(wù)狀態(tài)下特定腦區(qū)反而出現(xiàn)功能活動(dòng)的下降,即“負(fù)激活”。負(fù)激活可分為任務(wù)依賴性負(fù)激活(task-dependentdecrease)和非任務(wù)依賴性負(fù)激活(task-independentdecrease)。DMN的特性為其相關(guān)腦區(qū)的負(fù)激活是非任務(wù)依賴性的,即在不同任務(wù)刺激下,這些特定腦區(qū)均出現(xiàn)負(fù)激活,且隨著任務(wù)難度的提高而出現(xiàn)負(fù)激活的增強(qiáng)。BOLD信號(hào)(BloodOxygenLevelDependent,BOLD):由S.Ogawa等發(fā)現(xiàn)的BOLD效應(yīng),指的是血氧水平依賴性改變使磁共振信號(hào)發(fā)生改變的效應(yīng),是BOLD-fMRI成像的基礎(chǔ)。當(dāng)腦神經(jīng)元活動(dòng)時(shí),活動(dòng)區(qū)的毛細(xì)血管床和靜脈血氧合血紅蛋白量多于非活動(dòng)區(qū),即活動(dòng)區(qū)的信號(hào)強(qiáng)度高于非活動(dòng)區(qū)的信號(hào)強(qiáng)度。BOLD效應(yīng)直接反映的是腦神經(jīng)活動(dòng)所引起的局部血流和代謝變化。許多研究者發(fā)現(xiàn)DMN特定腦區(qū)在任務(wù)狀態(tài)下BOLD信號(hào)反而出現(xiàn)降低,且這些區(qū)域的BOLD信號(hào)的低頻振幅呈現(xiàn)一致性和動(dòng)態(tài)相關(guān),并且隨著年齡的增長(zhǎng),這種自發(fā)低頻信號(hào)活動(dòng)逐漸趨于成熟。1.2dmn結(jié)構(gòu)及功能Shulman首先通過(guò)PET發(fā)現(xiàn)某些腦區(qū)存在非任務(wù)依賴性負(fù)激活,這些腦區(qū)包括:扣帶回后部、楔前葉、左側(cè)及右側(cè)下小葉、左額葉背外側(cè)、左額下回外側(cè)面、左顳下回、前額葉中部腹側(cè)及背側(cè)腦區(qū)以及右側(cè)杏仁核等共9個(gè)主要腦區(qū)。Gusnard與Raichle等根據(jù)解剖位置的不同將DMN結(jié)構(gòu)分成四個(gè)部分:(1)中后部腦皮層區(qū):主要包括后扣帶回、楔前葉、胼胝體部;(2)側(cè)后部腦皮層區(qū):主要包括Brodman分區(qū)中雙側(cè)的頂下小葉、顳葉及枕葉等;(3)前額葉腹內(nèi)側(cè)皮層:此區(qū)在處理內(nèi)外環(huán)境信息及情感體驗(yàn)上具有重要功能;(4)前額葉中背側(cè)皮層:與自發(fā)思維的產(chǎn)生密切相關(guān)。2003年Greicius等基于fMRI的研究結(jié)果與之前Shulman等的極為一致,并認(rèn)為后扣帶回起著最關(guān)鍵的作用。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)具體功能究竟如何,目前尚未完全明確。但根據(jù)現(xiàn)有研究認(rèn)為可能具有以下功能:監(jiān)測(cè)外界環(huán)境與維持自我意識(shí)、產(chǎn)生自發(fā)性思維,對(duì)情景記憶、認(rèn)知、情緒的加工等。2默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)研究的方法論2.1認(rèn)同網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建自2001年默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(shuō)提出以來(lái),基于fMRI對(duì)人腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的研究已發(fā)展出多種分析方法,最為常見(jiàn)的是基于功能連接的方法。功能連接定義為兩個(gè)空間上遠(yuǎn)離的腦區(qū)具有時(shí)域相關(guān)性。一般選擇一個(gè)或幾個(gè)體素作為種子區(qū)(感興趣區(qū)),如有腦區(qū)與“種子”腦區(qū)顯示出高度時(shí)域一致性,則認(rèn)為這些腦區(qū)與“種子”腦區(qū)共同構(gòu)成了一個(gè)與某功能相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)。在做默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)分析時(shí),一般會(huì)選擇在不同任務(wù)狀態(tài)下均為負(fù)激活的腦區(qū)作為種子區(qū)(如選擇前額葉、后扣帶回等),通過(guò)計(jì)算種子區(qū)與全腦每個(gè)體素間BOLD信號(hào)時(shí)間序列的相關(guān)性來(lái)提取整個(gè)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)。其他常用的方法還有等級(jí)聚類法、獨(dú)立成分分析、基于局部一致性、低頻振幅波動(dòng)方法,以及最近興起的基于Granger因果檢驗(yàn)方法、動(dòng)態(tài)因果模型等。2.2eeg與fmri、電盡管BOLD-fMRI成像在腦網(wǎng)絡(luò)研究中已經(jīng)得到較為廣泛的應(yīng)用,但仍未明確網(wǎng)絡(luò)連接異常與神經(jīng)元活動(dòng)之間的關(guān)系。神經(jīng)元活動(dòng)中的血流動(dòng)力學(xué)和電生理信號(hào)之間可能存在一定程度的不一致性。相比較fMRI的高空間分辨率,EEG具有高時(shí)間分辨率的特點(diǎn),在分析神經(jīng)元自發(fā)低頻活動(dòng)產(chǎn)生的電生理信號(hào)上具有明顯的優(yōu)勢(shì)。目前已發(fā)現(xiàn)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的電活動(dòng)位于腦電波的基本波段,尤其是屬于低頻慢波。Chen等將一組具有區(qū)域特異和頻率特異的電活動(dòng)定義為“默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)電波(EEG-DMN)”。鑒于BOLD和EEG信號(hào)之間可能的不一致性,有人提出了結(jié)合fMRI與EEG技術(shù)來(lái)同時(shí)記錄默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)的方法,EEG-fMRI允許經(jīng)驗(yàn)上的BOLD與EEG之間的重疊與失調(diào),不失為記錄DMN電活動(dòng)的一個(gè)好方法。2.3腦磁圖技術(shù)的應(yīng)用是一種對(duì)腦內(nèi)產(chǎn)生的極其微弱的生物磁場(chǎng)信號(hào)進(jìn)行探測(cè)的腦功能圖像檢測(cè)技術(shù)。通過(guò)腦磁圖技術(shù)可以很好地把包括低頻振蕩在內(nèi)的DMN活動(dòng)記錄下來(lái)。腦磁圖作為直接對(duì)神經(jīng)元活動(dòng)進(jìn)行探測(cè)的工具具有很好的時(shí)間和空間分辨特性。已有少數(shù)研究者開(kāi)展靜息態(tài)的腦磁圖記錄,為腦磁圖記錄DMN活動(dòng)研究打下基礎(chǔ)。2.4兩組患者的網(wǎng)絡(luò)功能異常與解剖結(jié)構(gòu)相關(guān)性研究是一種新型磁共振技術(shù),能夠測(cè)量白質(zhì)纖維束的走行方向和結(jié)構(gòu)完整性,從而說(shuō)明皮層之間解剖連接是否存在異常?，F(xiàn)有研究者采用兩技術(shù)相結(jié)合探究精神障礙患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能異常與解剖結(jié)構(gòu)上的關(guān)系。研究功能結(jié)構(gòu)相關(guān)性以及兩種成像方式結(jié)合分析,可能會(huì)有助于我們更好地了解各種腦功能異常的發(fā)生機(jī)制。3神經(jīng)精神疾病目前已發(fā)現(xiàn)許多精神障礙的產(chǎn)生存在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)連接上的異?！，F(xiàn)已知做過(guò)腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)研究的神經(jīng)精神疾病有:阿爾茨海默病、精神分裂癥、癲癇、帕金森病、自閉癥譜系障礙、抑郁癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥、兒童注意缺陷與多動(dòng)障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、酒精依賴、藥物成癮、青少年網(wǎng)絡(luò)成癮等。本文簡(jiǎn)要介紹DMN在幾個(gè)常見(jiàn)精神疾病中的研究進(jìn)展。3.1靜息態(tài)dmn功能連接的改善和重建關(guān)于DMN連接功能的老化與認(rèn)知功能異常,尤其是工作記憶方面的關(guān)系,越來(lái)越得到研究者的重視。Greicius等研究提示AD患者的DMN活動(dòng)明顯低于健康老年人,特別是后扣帶回和內(nèi)側(cè)顳葉(尤其是海馬),這些部位的連接失調(diào)可能是導(dǎo)致記憶等功能下降的原因。一項(xiàng)大型研究(N=764)以PET、sMRI(structureMRI,結(jié)構(gòu)磁共振)與fMRI數(shù)據(jù)比較了AD患者和青壯年組靜息態(tài)和工作記憶任務(wù)期間的DMN活動(dòng)數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)AD組靜息態(tài)下DMN區(qū)的BOLD信號(hào)較青年組明顯衰減,而DMN的功能區(qū)出現(xiàn)淀粉樣蛋白沉積與AD患者呈正相關(guān)。LorenziM等研究發(fā)現(xiàn)美金剛治療中重度AD患者6個(gè)月后癥狀的好轉(zhuǎn)與靜息態(tài)DMN功能連接的改善尤其是楔前葉區(qū)域的功能活動(dòng)有關(guān)。越來(lái)越多的證據(jù)顯示對(duì)DMN腦區(qū)的相關(guān)研究,將對(duì)AD、認(rèn)知障礙患者及可能患上AD的風(fēng)險(xiǎn)人群提供一個(gè)臨床鑒別手段。3.2后扣帶回功能連接異常多數(shù)研究認(rèn)為精神分裂癥患者靜息狀態(tài)下DMN腦區(qū)功能存在明顯增強(qiáng),并認(rèn)為增加的功能活動(dòng)與精神分裂癥癥狀相關(guān)。Bluhm等發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的DMN區(qū)域內(nèi)后扣帶回、外側(cè)頂葉、前額葉內(nèi)側(cè)和小腦的自發(fā)低頻活動(dòng)相關(guān)性明顯下降,后扣帶回的功能連接與精神分裂癥的陽(yáng)性和陰性癥狀相關(guān)。JangJH等進(jìn)行的一項(xiàng)遺傳影像學(xué)研究認(rèn)為,默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接異常具有精神分裂癥高風(fēng)險(xiǎn)遺傳意義,前扣帶皮層和楔前葉的功能障礙可能與精神分裂癥的遺傳危險(xiǎn)有關(guān)。精神分裂癥患者的妄想、內(nèi)向性思維、思維破裂等癥狀與自發(fā)性思維有密切關(guān)系,而自發(fā)性思維與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)程度有關(guān),因此理論上可以認(rèn)為默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)水平與精神分裂癥發(fā)病之間存在一定的聯(lián)系,有待進(jìn)一步開(kāi)展這方面的深入研究以明確兩者間的關(guān)系。3.3dmn腦功能連接Drevets首先發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者從左腹外側(cè)前額葉皮質(zhì)到內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)表面的區(qū)域和杏仁核的腦血流量增加,而且在研究中發(fā)現(xiàn)只有在抑郁發(fā)作期才有上述表現(xiàn),在緩解期則未觀察到。Anand等發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者前扣帶回與邊緣系統(tǒng)(杏仁核、蒼白球和丘腦)間功能連接降低,雙側(cè)前額中部與楔前葉、雙側(cè)后扣帶回與前額中部、右后扣帶回與楔前葉、雙側(cè)前扣帶回腹側(cè)與前額中部的功能連接減低,抑郁癥患者靜息態(tài)DMN腦區(qū)間的連接效能存在異常。Greieius等報(bào)道抑郁癥人群中默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的膝下扣帶回功能連接增加。國(guó)內(nèi)陸續(xù)有人做過(guò)抑郁癥治療前后的fMRI研究,認(rèn)為經(jīng)治療后默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)部位BOLD信號(hào)普遍升高。近年我國(guó)有研究者發(fā)現(xiàn)首發(fā)未服藥抑郁癥患者的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)呈現(xiàn)前部升高后部降低的模式:即背部額內(nèi)側(cè)回、腹部額內(nèi)側(cè)回和腹部前扣帶回功能連接升高,楔前葉和后扣帶回、角回功能連接減低。目前抑郁癥DNM報(bào)道的部位不盡相同,但根據(jù)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(shuō)理論來(lái)看,抑郁癥的DMN異常可能集中在前額葉、扣帶回、海馬等部位。3.4組患者adhd功能相關(guān)性分析兒童ADHD主要表現(xiàn)為長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)的注意力不集中、沖動(dòng)控制差和活動(dòng)過(guò)度。Tian等首次報(bào)道了用靜息態(tài)功能連接的方法對(duì)兒童患者進(jìn)行研究,顯示患者DMN腦區(qū)的背外側(cè)前扣帶回與其他腦區(qū)的功能連接明顯增強(qiáng),提示其自控能力存在異常情況。與之不同的是,Castellanos報(bào)道了成人ADHD中背外側(cè)前扣帶回與楔前葉的功能相關(guān)性下降,對(duì)此我國(guó)研究者也有類似的報(bào)道,SUNL等研究發(fā)現(xiàn)成人ADHD及正常兒童存在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)背側(cè)前扣帶回皮層功能活動(dòng)下降,而此特點(diǎn)不存在于兒童ADHD患者。Uddin等一項(xiàng)對(duì)網(wǎng)絡(luò)同質(zhì)性研究發(fā)現(xiàn),默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)尤其是楔前葉存在同質(zhì)性下降,并認(rèn)為就目前的研究來(lái)看,多動(dòng)癥可能與額葉-紋狀體-小腦異常通路有關(guān),DMN功能連接的改變引起了相關(guān)的注意缺陷、工作記憶障礙。3.5靜息狀態(tài)下dmn連接功能變化有研究者認(rèn)為靜息狀態(tài)下的DMN激活程度下降是自閉癥的主要特征,且其癥狀發(fā)生在靜息狀態(tài)下要多于活動(dòng)時(shí)刻。但也有人報(bào)告自閉癥患者與對(duì)照組靜息狀態(tài)下DMN活動(dòng)并無(wú)明顯差異。有研究發(fā)現(xiàn)自閉癥患者在靜息狀態(tài)下DMN連接功能下降,尤其是內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和左側(cè)角回,但在任務(wù)激活網(wǎng)絡(luò)功能未見(jiàn)異常,且兩網(wǎng)絡(luò)之間缺乏反相關(guān)性。綜合現(xiàn)有的研究認(rèn)為,自閉癥的靜息態(tài)DMN功能連接下降,而其任務(wù)激活網(wǎng)絡(luò)表現(xiàn)正常,兩者之間缺乏反相關(guān)性,表明這些網(wǎng)絡(luò)間可能存在轉(zhuǎn)換失衡,這些功能上的失調(diào)會(huì)表現(xiàn)在處理自我與他人的關(guān)系上。3.6網(wǎng)絡(luò)模型的連接成癮行為主要涉及腦內(nèi)的犒賞系統(tǒng),包括杏仁核、尾狀核、海馬、伏核、前額葉和腹側(cè)被蓋區(qū)等。Hong等對(duì)尼古丁成癮者的研究顯示其成癮的程度與扣帶回和紋狀體環(huán)路網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)成負(fù)性相關(guān)。Gu等對(duì)可卡因成癮者與對(duì)照組進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)前額葉中部、后扣帶回等腦區(qū)的功能連接存在顯著差異。Qin等對(duì)青少年網(wǎng)絡(luò)成癮的靜息態(tài)fMRI研究發(fā)現(xiàn)腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與正常對(duì)照組存在差異,信號(hào)降低的腦區(qū)包括右側(cè)海馬旁