靜息態(tài)腦功能成像的研究進(jìn)展

靜息態(tài)腦功能成像的研究進(jìn)展

腦功能成像技術(shù)是一項非常重要的神經(jīng)成像方法。常規(guī)腦功能成像技術(shù)采集實驗任務(wù)實施過程中的T2*影像,以反映神經(jīng)元活動導(dǎo)致的耗氧量增加,通過對比“基線”狀態(tài)的影像來觀察任務(wù)相關(guān)性腦功能活動。采用信號變化分?jǐn)?shù)和負(fù)性激活手段進(jìn)行的研究對這種“基線”假設(shè)進(jìn)行了質(zhì)疑,所謂的“基線”狀態(tài)是執(zhí)行對照任務(wù),而非真正的空白基線(靜息狀態(tài)),因此“基線”沒有明確定義,生理機(jī)制不明。在執(zhí)行特定試驗任務(wù)時,腦代謝僅有0.5%~1%的變化,即沒有特定任務(wù)的空白基線狀態(tài),即靜息狀態(tài)仍維持相似的腦代謝,讓人疑問“靜息態(tài)”時,腦是否靜息了。執(zhí)行給定任務(wù)時,相關(guān)皮質(zhì)不到10%的神經(jīng)突觸傳遞的是任務(wù)相關(guān)信息,其主要活動仍然是靜息狀態(tài)活動。1995年Biswal首先證實了靜息狀態(tài)下腦功能活動的生理意義。無論這種靜息態(tài)神經(jīng)活動是在易化對外界刺激的響應(yīng),還是加工保持信息,或主動對外界信息進(jìn)行響應(yīng),都具有非常重要的臨床研究和應(yīng)用價值,由于不需要實施任務(wù)刺激,實用性和依從性也更好。本文就具有臨床應(yīng)用潛力的常用靜息態(tài)腦功能成像技術(shù)及臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。1靜息態(tài)腦功能影像腦功能磁共振成像(functionalmagneticresonanceimaging,fMRI)相對于核醫(yī)學(xué)方法具有更高的時間分辨力,但用于反映神經(jīng)元電生理活動的情況仍然是不夠的。在腦功能磁共振成像中,重復(fù)時間(repetitiontime,TR)越短,采樣準(zhǔn)確率越高,在能夠覆蓋全腦的情況下,應(yīng)當(dāng)盡量縮短TR時間。靜息態(tài)腦功能成像的具體影像采集參數(shù)和任務(wù)腦功能成像相同,目前常用TR時間1500~3000ms,回波時間28ms,翻轉(zhuǎn)角89°,層內(nèi)空間分辨力3mm×3mm,層數(shù)20~34,幀數(shù)120~240的橫斷面圖像,采集時間沒有固定限制,只要超過4min以上均可。受試者頭部進(jìn)行適當(dāng)固定,大多數(shù)研究要求病人閉目,放松平躺,保持清醒即可,不要想或思考特別的問題,也有的研究讓受試者睜眼,睜眼狀態(tài)會有明顯的視覺相關(guān)皮質(zhì)的靜息態(tài)腦功能活動。靜息態(tài)腦功能影像的前半部分預(yù)處理步驟和任務(wù)腦功能成像相同,包括時間點校正、頭動校正、圖像配準(zhǔn)、圖像標(biāo)準(zhǔn)化、平滑運(yùn)算。本文不再詳述每一個環(huán)節(jié),僅對平滑運(yùn)算降噪進(jìn)展進(jìn)行簡單介紹。目前應(yīng)用最廣泛的是基于各向同性擴(kuò)散(isotropicdiffusion,ISD)的高斯核平滑算法,優(yōu)勢是易于實現(xiàn),效率高,缺點是會造成邊界、局部結(jié)構(gòu)和層次的模糊;另外兩種方法是各向異性擴(kuò)散(anisotropicdiffusion,ASD)和非局部性擴(kuò)散(no-localdiffusion,NLD)方法。其中NLD圖像處理結(jié)果最佳,擁有更佳的灰白質(zhì)對比和圖像細(xì)節(jié)。ISD和ASD方法獲得的噪聲圖像中均含有結(jié)構(gòu)和圖像對比信息,NLD方法的噪聲圖像中不再包含以上信息,因此NLD法去除噪聲的圖像失真最小。使用這三種平滑算法進(jìn)行腦組織提取、分隔和配準(zhǔn),計算靜息態(tài)腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)時,基于NLD的空間平滑算法可以更有效可靠地提高預(yù)處理圖像和默認(rèn)腦功能網(wǎng)絡(luò)圖像質(zhì)量,是一種非常有價值的結(jié)構(gòu)平滑算法。靜息態(tài)腦功能成像圖像預(yù)處理的后半部分操作則根據(jù)具體的參數(shù)圖像有所不同,包括去線性漂移和濾波處理。經(jīng)過預(yù)處理之后,可以通過各種不同的靜息態(tài)腦功能數(shù)據(jù)分析方法獲得不同的參數(shù)圖像,從不同的角度觀察靜息態(tài)腦功能活動的特點。2功能連接的相關(guān)性分析獨立成分分析可以根據(jù)預(yù)先估計或假設(shè)的因素數(shù)量,將原圖像分解成不同的成分圖像(部分成分圖像屬于噪聲或殘差信號),用以描述不同模式的功能連接圖像,然后根據(jù)已知的功能連接圖進(jìn)行相關(guān)性分析(目前已知的成人功能連接圖像有10個),尋找目的功能連接圖像,最后通過閱片確認(rèn)分析結(jié)果。獨立成分分析屬于基于數(shù)據(jù)的探索性數(shù)據(jù)挖掘技術(shù),優(yōu)點是不依賴?yán)碚摷僭O(shè)模型,從數(shù)據(jù)本身特點出發(fā),根據(jù)信號的空間和時間特征發(fā)現(xiàn)不同的信號變化規(guī)律。缺點是需要預(yù)先估計成分?jǐn)?shù)量,根據(jù)假設(shè)值,將圖像分解成若干成分,假設(shè)的成分?jǐn)?shù)量不同,結(jié)果可以迥然不同,不論過多的估計,還是過少的估計,結(jié)果都不會理想。但是很多情況下,分解成多少成分,本身就存在很大的爭議。對于目前了解不充分、不能準(zhǔn)確預(yù)測的數(shù)據(jù),采用獨立成分分析方法是非常有價值的,但是對獨立成分分析結(jié)果的解讀,則是需要非常慎重的。獨立成分分析的數(shù)據(jù)驅(qū)動和盲分割分析特點,尤其適合靜息態(tài)功能鏈接分析,根據(jù)數(shù)據(jù)本身的特點提取信息,可以獲得常規(guī)數(shù)據(jù)處理方法無法觀察到的結(jié)果。在不同腦區(qū)之間存在功能連接,同一個腦區(qū)可以參與不同的功能連接,靜息態(tài)腦功能活動是這些功能連接復(fù)合在一起的總體效果,獨立成分分析可以根據(jù)數(shù)據(jù)的時間變化特點,分割出各個腦功能連接對應(yīng)的成分及噪聲、殘差成分。缺點在于僅僅顯示功能連接網(wǎng)絡(luò)的空間分布,不能評價不同腦區(qū)之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。這一點可以通過種子區(qū)之間的相關(guān)性分析進(jìn)行補(bǔ)充。獨立成分分析和相關(guān)性分析具有各自的優(yōu)缺點,兩者可以聯(lián)合應(yīng)用。將獨立成分分析發(fā)現(xiàn)的腦功能連接網(wǎng)絡(luò)作為感興趣區(qū),進(jìn)行相關(guān)性分析,這樣可以同時兼顧腦功能連接的空間分布和關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。獨立成分分析方法已經(jīng)應(yīng)用在阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)、輕度認(rèn)知功能障礙(mildcognitiveimpairment,MCI)、癲和肝性腦病等病的研究。與AD疾病有關(guān)的基因型中,ε2等位基因為保護(hù)性因素,ε4則為危險因素。Westlye等提出APOE4攜帶者的ε4等位基因可導(dǎo)致雙側(cè)海馬功能聯(lián)動,使海馬的總體代謝水平增高,從而增加了認(rèn)知功能損害和AD發(fā)病風(fēng)險。但在正常認(rèn)知功能的成年人中,相對于ε3純合子受試者,ε4和ε2攜帶者在記憶和非記憶任務(wù)中具有幾乎相同的腦激活模式。受APOE基因型影響的4個靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)中(前海馬網(wǎng)絡(luò)、后海馬網(wǎng)絡(luò)、聽覺網(wǎng)絡(luò)和左側(cè)額頂葉網(wǎng)絡(luò)),ε2和ε4攜帶者均顯示了相似范圍的功能連接改變,且改變方向相同,ε2和ε4攜帶者的任務(wù)和靜息態(tài)腦功能成像表明APOE對腦功能的影響和APOE對AD發(fā)病風(fēng)險的影響并不平行。這對于腦功能成像篩查高危人群來講,不是一個好消息。而且ε2和ε4攜帶者前海馬網(wǎng)絡(luò)和前部腦區(qū)功能連接增高,后海馬網(wǎng)絡(luò)和很多的后部腦區(qū)功能連接降低,即ε2和ε4攜帶者的前海馬網(wǎng)絡(luò)和后海馬網(wǎng)絡(luò)表現(xiàn)出不同的功能連接改變方向,提示ε2和ε4有可能在功能連接發(fā)育過程中具有相似的內(nèi)源性作用機(jī)制,這方面的研究有可能加深A(yù)POE基因型與AD關(guān)系的認(rèn)識。AD前期表現(xiàn)為AD型MCI,并與正常對照組顳葉容積無顯著差別時,就出現(xiàn)腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的異常,并與記憶評分呈負(fù)相關(guān)關(guān)系,說明靜息態(tài)腦功能成像的敏感性要優(yōu)于形態(tài)學(xué)成像。Petrella等采用獨立成分分析方法進(jìn)行診斷學(xué)評價時,以正常認(rèn)知功能的老年人腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)圖像制作模板,獲得MCI病人和AD病人的擬合分?jǐn)?shù),正常人擬合分?jǐn)?shù)最高,MCI病人中等,AD病人最低,基線擬合分?jǐn)?shù)與認(rèn)知功能量表具有相關(guān)性,在診斷預(yù)測模型中對MCI癡呆轉(zhuǎn)化的預(yù)測具有顯著性,能夠鑒別穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性MCI,預(yù)測不同的轉(zhuǎn)化率,是靜息態(tài)腦功能成像的臨床應(yīng)用的成功嘗試。在AD病人中,功能磁共振獨立成分組分析工具包(GroupICAoffMRIToolbox,GIFT)獨立成分分析方法發(fā)現(xiàn)AD病人后扣帶回、內(nèi)側(cè)前額葉、頂葉下部皮質(zhì)、顳葉下部皮質(zhì)和海馬的靜息態(tài)腦功能連接降低,貝葉斯網(wǎng)絡(luò)方法發(fā)現(xiàn)AD病人左海馬到左下頂葉皮質(zhì),左下顳葉皮質(zhì)到右海馬,右海馬到左下頂葉皮質(zhì)、內(nèi)側(cè)前額葉、后扣帶回的有效連接丟失,右海馬和左海馬間、左海馬和左下顳葉皮質(zhì)間、右下頂葉皮質(zhì)和右下顳葉皮質(zhì)間的連接方向與正常人相反,右海馬與其他腦區(qū)(不包括左海馬)沒有有效連接,提示右海馬病生理和功能異常,有可能成為潛在的影像學(xué)標(biāo)記物,這與擴(kuò)散張量成像研究的結(jié)果相符。海馬硬化癲研究中,雖然左右側(cè)海馬硬化病人均具有背內(nèi)側(cè)前額葉、內(nèi)側(cè)顳葉和顳下極的功能連接降低,但只有右側(cè)海馬硬化病人顯示了雙側(cè)顳葉腦功能連接減低和后扣帶回腦功能連接增高,提示后扣帶回只在右側(cè)顳葉癲病人中具有代償功能,左右側(cè)顳葉癲具有不同的病理機(jī)制。癲和AD病理過程不同,癲灶的異常高強(qiáng)度放電對其他節(jié)點形成抑制,并形成自身異常功能連接,當(dāng)一個功能連接網(wǎng)絡(luò)異常時,其他所有的功能連接網(wǎng)絡(luò)都會發(fā)生相應(yīng)改變;而AD則是一個節(jié)點的病變,導(dǎo)致該節(jié)點參與的一個或幾個功能連接網(wǎng)絡(luò)活動性減低,其他節(jié)點會產(chǎn)生代償和重塑,這兩者是不同的演變過程。肝性腦病的腦功能成像研究相對比較少,張等采用獨立成分分析方法分析肝性腦病病人和正常對照組的腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò),肝性腦病病人右側(cè)額中回和左側(cè)扣帶回后部功能連接降低,靜脈血氨水平和左側(cè)角回腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)參數(shù)圖具有負(fù)相關(guān)關(guān)系。3功能連接異常功能連接影像可以通過獨立成分分析方法獲得,也可以通過相關(guān)性分析獲得。相關(guān)性分析方法也是常用的靜息態(tài)腦功能成像功能連接分析方法,其統(tǒng)計學(xué)基礎(chǔ)是相關(guān)分析,通過相關(guān)系數(shù)描述兩個變量間的線性關(guān)系和密切程度。腦的高級認(rèn)知功能有賴于各個腦區(qū)的配合和協(xié)作。不同的腦區(qū)具有各自的功能,同時又作為一個有機(jī)的整體相互配合。存在功能連接的腦區(qū)之間存在同步性血氧水平依賴(bloodoxygenationleveldependent,BOLD)信號改變,因此時間序列的相關(guān)性分析可以揭示不同腦區(qū)之間的功能連接,描述不同腦區(qū)的配合協(xié)作模式。選定感興趣區(qū)(regionofinterest,ROI)種子點,根據(jù)預(yù)設(shè)的閾值獲得與該種子點具有相關(guān)關(guān)系的腦區(qū),就可以認(rèn)為這些腦區(qū)和種子點存在功能連接。種子點一般根據(jù)激活圖或解剖知識選擇,可以顯示未知的腦功能連接,也可以觀察兩個興趣區(qū)之間的功能連接。種子點法的缺陷在于獲得的功能連接影像取決于預(yù)設(shè)的種子區(qū),難以同時進(jìn)行多系統(tǒng)研究,獲得的數(shù)據(jù)不一定是獨立變量,這些固有缺陷可以通過前面討論的獨立成分分析方法進(jìn)行補(bǔ)充。基于后扣帶回ROI的功能連接分析中,MCI病人后扣帶回和雙側(cè)額葉眶回、右側(cè)額中回、左側(cè)殼核、右側(cè)尾狀核、左側(cè)顳上回、右側(cè)扣帶回后部功能連接降低,與右側(cè)額下回、正常梭狀回、左側(cè)直回和正常中央前回的功能連接增高,各個腦區(qū)的功能連接值與情景記憶、信息處理速度具有相關(guān)性,功能連接異?？煞从矨D前期病理改變和AD發(fā)病風(fēng)險。顳葉癲病人和正常人語言任務(wù)fMRI結(jié)果非常類似,但語言功能區(qū)種子點與其他語言功能區(qū)之間的功能連接減少,反映了語言網(wǎng)絡(luò)異常,解釋了部分病人的語言功能受損。單側(cè)海馬硬化的內(nèi)側(cè)顳葉癲研究中,由于語言的左側(cè)半球優(yōu)勢,左側(cè)海馬硬化對腦功能連接的損害大于右側(cè),這是海馬硬化的形態(tài)學(xué)研究不能獲得的信息。將內(nèi)側(cè)顳葉癲容易累及的10個ROI采用正常人相關(guān)系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)化之后,顳葉癲病人雙側(cè)大腦半球均可見靜息態(tài)腦功能連接降低,癲側(cè)降低更明顯;如果存在功能連接增高,且僅出現(xiàn)于健康側(cè),對癲灶定側(cè)的特異度非常高,達(dá)到91%(敏感度為64%)。對于全面性強(qiáng)直痙攣癲病人,異常功能活動的腦區(qū)有丘腦、上位腦干、內(nèi)側(cè)前額葉和后部腦區(qū)及外側(cè)頂葉皮質(zhì),與腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)部分重疊,腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接則顯著性降低,一些腦區(qū)的平均連接也降低,包括內(nèi)側(cè)前額葉、雙側(cè)額上回和扣帶回后部。創(chuàng)傷應(yīng)激綜合征的任務(wù)fMRI特征性改變是異常的杏仁核激活和皮質(zhì)-邊緣葉環(huán)路的功能異常,在ROI和全腦的功能連接影像上,創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合征病人杏仁核和島葉之間功能連接增高,說明任務(wù)fMRI上杏仁核和島葉激活的機(jī)制是杏仁核和島葉之間的功能連接增強(qiáng),這時即使沒有外在實際威脅,病人也會處于一種高度緊張防衛(wèi)的緊張狀態(tài)之下。4mci和ad病人的reho指數(shù)變化Zang等提出的局部一致性(regionalhomogeneity,ReHo)技術(shù),通過計算鄰近幾個體素之間的肯德爾諧和系數(shù)或Cohen相關(guān)指數(shù),可以觀察任務(wù)和靜息狀態(tài)下的腦功能活動,反映局部腦組織的同步性活動,用于任務(wù)相關(guān)、靜息狀態(tài),乃至藥物、康復(fù)等過程中采集的數(shù)據(jù)。不過雖然ReHo結(jié)果和正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像(positronemissiontomography,PET)研究結(jié)果一致,腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)ReHo指數(shù)高于全腦平均水平,但本質(zhì)上講,ReHo反映的是體素間時間序列的相似性大小,不是活動強(qiáng)度的高低。MCI病人左側(cè)頂下小葉的ReHo指數(shù)增高是獨特的,提示MCI病人存在代償機(jī)制,AD病人內(nèi)側(cè)前額葉、雙側(cè)后扣帶回和楔前葉、左側(cè)頂下小葉的靜息態(tài)腦功能活動顯著低于正常人和MCI病人,相關(guān)性分析也發(fā)現(xiàn)MCI、AD病人的記憶和其他認(rèn)知功能下降與ReHo指數(shù)存在相關(guān)性,探索性聚類分析顯示ReHo診斷MCI和AD的準(zhǔn)確率為71.4%,提示ReHo指數(shù)可以作為MCI和AD鑒別診斷的指標(biāo)。癲的本質(zhì)是神經(jīng)元的異常同步性放電,ReHo作為評價鄰近位置體素的同步性電活動指標(biāo),在癲評價中具有一定的優(yōu)勢。在ReHo影像上,顳葉癲病人海馬旁回、丘腦和頂葉的ReHo增高,小腦后葉ReHo降低,與腦電圖fMRI研究結(jié)果類似,是比較可靠的方法,由于ReHo方法簡單易行,不需要在MR掃描間放置腦電圖機(jī)器進(jìn)行腦電監(jiān)測,實用性更佳。全面性強(qiáng)直痙攣發(fā)作癲病人在發(fā)病間期也存在皮質(zhì)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的雙側(cè)對稱性ReHo改變,丘腦、島葉和腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)的ReHo值與癲病程呈高度負(fù)相關(guān),提示ReHo方法有可能成為癲病人的理想靜息態(tài)腦功能成像方法之一。在肝硬化輕微性肝性腦病病人的ReHo研究中,楔葉和楔前葉、左側(cè)頂下小葉的ReHo值降低,左側(cè)海馬旁回、右側(cè)小腦蚓部、雙側(cè)小腦前葉ReHo值增高,楔葉和楔前葉平均ReHo值與數(shù)字符號實驗成績具有相關(guān)性,說明采用ReHo方法評價輕微性肝性腦病病人可以提供更多信息。長期吸煙者的總體認(rèn)知功能和任務(wù)相關(guān)腦激活均有降低,采用ReHo方法可以觀察到長期吸煙者前額葉ReHo值降低,島葉和后扣帶回的ReHo值增高。5振蕩信號的選擇低頻振幅影像計算每一個體素在0.01~0.08Hz之間的信號振蕩平均強(qiáng)度,直接反映神經(jīng)元自發(fā)活動的強(qiáng)度。為了去除側(cè)腦室和腦溝裂內(nèi)腦脊液、靜脈竇內(nèi)靜脈血信號污染,低頻振幅分?jǐn)?shù)影像采用0.01~0.08Hz之間的信號振蕩平均強(qiáng)度和整個頻段的振蕩信號比值,雖然腦脊液、靜脈血竇和大靜脈在0.01~0.08Hz也可以表現(xiàn)出較高的低頻振蕩信號強(qiáng)度,和真正的神經(jīng)元活動無法區(qū)分,但是在整個頻譜上,腦脊液、靜脈血竇和動靜脈在0.01~0.08Hz波段的信號強(qiáng)度只占很小的比例,利用這一點,可以很好地將真正的神經(jīng)元活動信息與腦脊液、靜脈血竇和動靜脈的噪聲信號進(jìn)行分離。Zhu等采用低頻振幅方法,觀察到海馬硬化顳葉癲病人邊緣系統(tǒng),包括海馬、杏仁核、扣帶回及第1軀體運(yùn)動皮質(zhì)和顳葉皮質(zhì)等皮質(zhì)腦功能活動強(qiáng)度增高,包括前扣帶回和前內(nèi)側(cè)額葉的腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)腦功能活動強(qiáng)度降低,代表了癲灶活動及其異常傳播,對鄰近結(jié)構(gòu)腦功能活動的抑制,尤其是對腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)活動的抑制。6異常腦功能偏誤犯罪的臨床應(yīng)用時間簇分析法根據(jù)BOLD信號本身的變化尋找腦中發(fā)生的最大強(qiáng)度信號作為內(nèi)隱任務(wù),利用最大強(qiáng)度自發(fā)性腦功能活動的出現(xiàn)和持續(xù)時間,進(jìn)行任務(wù)設(shè)計方式的數(shù)據(jù)處理,不需要外界刺激和腦電監(jiān)護(hù),操作簡單、算法簡單,結(jié)果具有明確的生理意義,克服了腦電監(jiān)護(hù)fMRI研究操作復(fù)雜、頭皮腦電不能監(jiān)測深部異常放電的缺點,尤其適用于癲腦功能成像。其原理在于所有的fMRI數(shù)據(jù)都使用矩陣進(jìn)行描述,在靜息態(tài)fMRI采集過程中,每一個體素均經(jīng)歷各自的時間信號變化,正常情況下,該體素任意時刻的信號值均在平均值上下波動,癲發(fā)作累及的體素可以發(fā)生較大幅度的信號偏移,明顯大于正常隨機(jī)波動,在同一時間點上,一幀圖像內(nèi)可以因為隨機(jī)誤差出現(xiàn)少量體素偏離平均值,如果一幀圖像中偏離平均值的體素數(shù)量明顯增多時,即意味著一次癲發(fā)作,通過大量偏離平均值的體素出現(xiàn)和持續(xù)的時間(也就是時間簇)可以計算異常腦功能活動的開始和持續(xù)時間。使用該方法研究癲病人,確定的異常腦功能活動和腦電圖(electroencephalogram,EEG)結(jié)果具有較高的一致性,在明確癲灶方面具有很大的價值。任務(wù)相關(guān)fMRI采集過程中,受試者