Nicofluprole的專利申請和保護現(xiàn)狀

Nicofluprole是由德國拜耳公司開發(fā)的一種含吡啶基的芳基吡唑類含氟殺蟲劑，其借鑒了氟蟲腈和雙酰胺類殺蟲劑的吡唑片段，并且結(jié)構(gòu)中含有七氟異丙基，氟原子質(zhì)量分數(shù)為22.55%。Nicofluprole的研發(fā)代號為BCSCY39089，CAS登記號為1771741-86-6，2020年獲得ISO通用名稱?；瘜W(xué)名稱為N-甲基-N-環(huán)丙基-2-氯-5-[1-(2,6-二氯-4-七氟異丙基苯基)-吡唑-4-基]煙酰胺，英文名稱為2-chloro-N-cyclopropyl-5-[1-{2,6-dichloro-4-[1,

2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluoromethyl)ethyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-yl]-N-methylpyridine-3-carboxamide，分子式為C22H14Cl3F7N4O，相對分子質(zhì)量為589.72。Nicofluprole可用于防治農(nóng)業(yè)害蟲、寵物體外寄生蟲和公共衛(wèi)生害蟲。在農(nóng)業(yè)害蟲方面，以500g/hm2的劑量施用nicofluprole，對桃蚜(6d)、二斑葉螨(6d)、辣根猿葉甲(7d)、草地貪夜蛾(7d)的殺滅率均可達到100%。以10mg/L的質(zhì)量濃度施用nicofluprole，對小菜蛾、黏蟲和朱砂葉螨的致死率均可達到100%。在動物保健方面，以5μg/cm2(500g/hm2)的劑量體外施用或以100mg/L的劑量口服施用nicofluprole，對貓櫛頭蚤(Ctenocephalidesfeli)的殺滅率均可達到100%；以100mg/L的質(zhì)量濃度浸泡希伯來鈍眼蜱(Amblyommahebaraeum)，殺滅率為100%；以20μg/動物的劑量注射到微小牛蜱(Boophilusmicroplus)的腹腔中或以100mg/L的質(zhì)量濃度浸泡微小牛蜱，7d后調(diào)查產(chǎn)卵情況，抑制率均可達到100%。在公共衛(wèi)生害蟲方面，以100mg/L的質(zhì)量濃度飼喂銅綠蠅(Luciliacuprina)，2d后100%殺滅；以100mg/L施用，2d后對家蠅(Muscadomestica)的殺滅率達100%；以20mg/m2施用，對岡比亞按蚊、催命按蚊、埃及伊蚊的1d后殺滅率均可達到100%。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用效果推測，nicofluprole的作用靶標(biāo)被認為是γ-氨基丁酸門控氯離子通道(GABA-Cl)受體，與現(xiàn)有的氟蟲腈等殺蟲劑無交互抗性。對抗性的微小牛蜱的生測結(jié)果表明，nicofluprole也可能存在新的作用方式。

01全球?qū)＠暾堈w情況本文利用IncoPat數(shù)據(jù)庫和STN數(shù)據(jù)庫對涉及nicofluprole的專利申請進行檢索，檢索截至日期為2022年11月7日，對經(jīng)同族合并和篩選后得到的專利進行統(tǒng)計分析。從圖1中可以看出：自2014年拜耳公司提出nicofluprole的化合物專利以來，全球累計共提出150件涉及nicofluprole的專利。其中，2014—2019年專利申請數(shù)量較少，且申請人均為原研企業(yè)拜耳公司。自2020年起，申請量大幅提高，2020年的申請量達到39件。2021—2022年的部分專利尚未公開，數(shù)量上未得到完整體現(xiàn)，但仍分別達到67、37件。

圖2列出了申請量在2件以上的申請人，從中可以看出：申請量排名第1、2位的公司分別是先正達和日本住友，分別達到了43、38件；原研企業(yè)拜耳的申請量位列第3位，為24件；印度企業(yè)Rajdhni的申請量為11件，位列第4；第5、6位為2家日本農(nóng)藥企業(yè)，分別是日本農(nóng)藥和組合化學(xué)。先正達、住友并非原研企業(yè)，但申請量明顯高于拜耳，這主要是由于這些申請人在撰寫申請文件時，在列舉現(xiàn)有農(nóng)用活性成分時提及了nicofluprole，而發(fā)明的核心構(gòu)思并未涉及nicofluprole。日本農(nóng)藥的JP特開2022-21624A列舉了大量含nicofluprole的二元或三元活性成分組合，但并未具體驗證這些組合是否具有協(xié)同增效等效果。我國的申請人利民化學(xué)和青島海利爾的申請量均為2件，CN113749100A、CN113615704A、CN113615702A、CN112042675A分別請求保護nicofluprole與氟氯蟲雙酰胺、噻蟲啉、阿維菌素、蘇云金桿菌的二元增效組合物。Makhteshim公司針對其早先開發(fā)的苯甲酰脲類生長作用抑制劑氟酰脲(novaluron)于2021年布局了組合物發(fā)明WO2022208504A1，并考察了氟酰脲與包括nicofluprole在內(nèi)的大量活性成分的聯(lián)合作用。

02重點專利布局情況原研企業(yè)拜耳公司圍繞nicofluprole重點布局了10件專利，經(jīng)分析，可將這10件專利分為2類。圖3中時間軸上方的7件PCT申請，地域上，這些PCT申請進入了更多的國家和地區(qū)，以在更廣闊的目標(biāo)市場獲得專利權(quán)保護為目的；可專利性上，這些PCT申請的說明書中記載了更多的實驗數(shù)據(jù)，技術(shù)效果得到了更充分的驗證；保護力度上，部分PCT申請存在保護范圍重疊的情況，以期獲得更強的保護力度。圖3中時間軸下方的3件專利申請，更像是防御性公開，同族專利數(shù)量較少，2件歐洲專利甚至沒有其他同族專利申請。2.1化合物專利拜耳公司首先布局的是2件申請日均為2014年11月5日的化合物專利WO2015067646A1和WO2015067647A1(見表1)，上述專利申請文件中披露了范圍寬泛的馬庫什通式化合物、至少400個表格化合物以及大量具體化合物的生物測定效果實施例，優(yōu)選的化合物nicofluprole隱藏在大量的表格化合物中，即表I-T3中編號為I-T3-100的化合物。這2件PCT申請要求了2件相同的在先申請的優(yōu)先權(quán)，說明書記載的內(nèi)容也完全相同，但均各自進入了中國、美國、歐洲、日本、韓國等主要的國家或地區(qū)，并以不同的保護范圍獲得了授權(quán)，目前狀態(tài)均為有效。

表1中各授權(quán)專利保護的主題均為馬庫什化合物，也就是說，原研企業(yè)為保護核心化合物提出了多件化合物專利申請，以便在授權(quán)程序中可采用不同的修改方向，也為確權(quán)程序中預(yù)留出了更多的修改余地，為權(quán)利要求與核心化合物之間提供了更大范圍的緩沖。如此布局之所以可行，是因為無論在授權(quán)或確權(quán)階段，馬庫什權(quán)利要求通常被視為馬庫什要素的集合，即視為一個整體，因此，在2件專利申請中，在馬庫什通式均涵蓋了核心化合物的基礎(chǔ)上，將通式結(jié)構(gòu)中的個別基團作出不同的基團定義，便可合理規(guī)避專利法第9條有關(guān)重復(fù)授權(quán)的規(guī)定。以CN105873906B和CN106103414B為例，2者均保護式Ia″所示的化合物，但對各取代基進行了不同的定義，例如包含D1～D5的五元環(huán)對應(yīng)nicofluprole中的吡唑環(huán)，各取代基定義見表2。

2.2制備方法專利原研企業(yè)隨后布局的是2件化合物制備方法專利WO2018104214A1和WO2019243243A1；前者進入的主要國家和地區(qū)包括：CN110049975A(審查中)、US10981888B2(授權(quán)有效)、EP3551616A1(審查中)、JP7038122B2(授權(quán)有效)、KR20190091323A(審查中)；后者進入的主要國家和地區(qū)包括：CN112334457A(審查中)、US2021269414A1(審查中)、EP3810585A1(審查中)、JP2021527691A(審查中)、KR20210022681A(審查中)。由圖4的合成路線圖可以看出：路線1采用原料取代苯胺(a)經(jīng)“一鍋法”反應(yīng)制得中間體d，不必分離或純化取代苯肼中間體b，將幾個合成轉(zhuǎn)化和成鍵步驟在一個反應(yīng)器中進行，避免了繁雜的純化步驟。但是，該路線中采用吡唑硼酸或相應(yīng)的芳基硼酸類化合物，通過Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)制備目標(biāo)化合物，其中使用了昂貴且載量高的鈀催化劑，并且硼酸衍生物的制備和分離技術(shù)復(fù)雜。為此，拜耳公司提出了路線2，其使用格氏試劑和鋅試劑制備反應(yīng)中間體，克服了鈀催化劑負載率高和硼酸衍生物難分離的缺陷。2.3制劑專利制劑才是農(nóng)藥活性成分的最終使用形式，其質(zhì)量和性能對藥效的發(fā)揮至關(guān)重要，研發(fā)企業(yè)通常非常重視對制劑的專利保護。拜耳公司布局了3件制劑PCT專利申請：WO2020126648A1(制劑專利1)、WO2020126649A1(制劑專利2)、WO2021151963A1(制劑專利3)，其中制劑專利1和2于2019年提出，制劑專利3于2021年提出。制劑專利1和2屬于同一發(fā)明構(gòu)思，均采用了固體分散技術(shù)。具體而言，由于nicofluprole具有較高的熔點(173℃)和分子量，使得其傾向于形成難溶的高度結(jié)晶結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致在與害蟲接觸時，難以進入害蟲體內(nèi)，同時，也難以加工成懸浮劑。將nicofluprole與棕櫚蠟(制劑專利1)或樹脂基質(zhì)(具體實施了NovaresCA100，制劑專利2)混合，在130℃下攪拌將2者混勻，冷卻至室溫，研磨成顆粒，并采用常規(guī)方法制成懸浮劑。制劑專利3采用不同的思路，由于發(fā)現(xiàn)異丙醇或乙醇與碳酸亞丙酯的混合溶劑對nicofluprole具有較好的溶解性，可將nicofluprole配制成獸藥以防治動物寄生蟲。制劑專利1的同族專利包括CN113242693A、US20220030854A1、EP3897131A1、JP2022513965A、KR1020210104794A，目前均未審結(jié)。制劑專利2的同族專利包括CN113365497A、US20210378237A1、EP3897132A1、JP2022513968A、KR1020210104795A，目前也均未審結(jié)。制劑專利3的同族專利較少，目前公開的包括CN115190794A，尚未開始實質(zhì)審查。2.4組合物專利和晶型專利大型農(nóng)藥企業(yè)在開發(fā)出活性成分后，通常會研究其復(fù)配組合物，并布局組合物外圍專利。但基于目前的檢索結(jié)果看，拜耳并未圍繞nicofluprole的復(fù)配研究單獨提出專利申請。于2016年提出的WO2016174052A1更像是一種防御性公開，該專利未進入任何主要的目標(biāo)市場國家或地區(qū)，申請文件中也僅泛泛提及囊括nicofluprole在內(nèi)的通式化合物可以與殺體表寄生蟲劑、驅(qū)腸蟲劑或抗病原蟲試劑組合使用，用于動物保健領(lǐng)域，但并未披露任何具體的活性成分組合及相應(yīng)的效果試驗數(shù)據(jù)。類似地，2019年提出的EP3586630A1雖公開了nicofluprole可以與大量已知殺蟲劑、殺真菌劑或生物防治劑組合使用，也未披露具體的活性成分組合及效果試驗數(shù)據(jù)。在農(nóng)藥或醫(yī)藥領(lǐng)域，晶型專利是原研藥企延續(xù)化合物的商業(yè)壽命的常用手段。拜耳公司針對農(nóng)藥活性成分nicoflurprole也提出了一件專利申請EP4001271A1，但無任何同族申請，目前尚未審結(jié)。

03小結(jié)本文通過對核心專利的分析，介紹了拜耳公司對nicofluprole的研發(fā)過程和專利布局情況?；衔飳＠暾堊钤?，其采用了雙申請策略，以較高的成本換取較大力度的專利保護，并在化合物專利的申請文件中適度公開化合物的制備方法，為后續(xù)的制備方法專利預(yù)留授權(quán)空間。在常規(guī)合成路徑的基礎(chǔ)上尋求技術(shù)突破點，并基于改進之處構(gòu)建制備方法權(quán)利要求，可鞏固化合物專利產(chǎn)品權(quán)利要求的