邊緣葉腦炎的研究進展

邊緣葉腦炎的研究進展

20世紀60年代，bricenti等人首次報道了“主要影響邊緣葉區(qū)域的中小腦損傷性腦炎”。其中兩個可以找到腫瘤的證據(jù)（1分尸檢）。1968年,Corsellis等描述了1例短時記憶嚴重喪失和2例記憶喪失、癡呆伴支氣管腫瘤患者,這3例患者的顳葉灰質(zhì)均存在炎性和變性改變,結(jié)合對8個病例的回顧,他們首次確定了LE與全身性腫瘤的關(guān)系。其后20余年,LE被認為是一種總與腫瘤有關(guān)的罕見病。直到20世紀80~90年代,隨著神經(jīng)影像學(xué)的進步和幾種副腫瘤性抗體的發(fā)現(xiàn)人們才意識到其發(fā)病率被低估了。90年代后,直到人們確定了幾種臨床-免疫學(xué)的關(guān)聯(lián),如抗-Hu與小細胞肺癌(small-celllungcancer,SCLC)、抗-Ma2與睪丸生殖細胞瘤,才識別出一些有相似癥候群但沒有副腫瘤抗體或腫瘤的患者。目前研究顯示,許多患者確實存在抗神經(jīng)元細胞表面抗原的抗體,這些抗原在神經(jīng)系統(tǒng)中被廣泛表達,其中以海馬區(qū)最為明顯,它們包括電壓門控鉀通道(voltage-gatedpotassiumchannels,VGKC)、N-甲基-D-天門冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartatereceptors,NMDAR)以及其他特異性尚未確定的抗原。1le的概念及其與腫瘤的關(guān)系LE最初被認為是一種以迅速進展的精神錯亂、癲癇發(fā)作、短時記憶喪失為特點的副腫瘤綜合征。以往,人們認為LE總由腫瘤引起,最常為肺癌或睪丸癌,同時伴抗細胞內(nèi)神經(jīng)元抗原的抗體。神經(jīng)病理學(xué)研究顯示,其病理改變以腦實質(zhì)內(nèi)T細胞的浸潤為主,故推測LE是由T細胞介導(dǎo)引起的一種免疫性疾病。直到2004年,Vincent等報道LE患者伴VGKC抗體陽性的病例后,LE的概念才得到進一步拓展。這種VGKC抗體相關(guān)性腦炎是LE的一種變異型,很少與腫瘤有關(guān),因免疫治療有效,同時伴抗體滴度下降,故抗體可能為其病因。目前普遍認同的觀點是,LE是一種相對常見的自身免疫性疾病,常與腫瘤無關(guān),它有多種臨床和免疫學(xué)變異型,且免疫治療有效。LE主要以顳葉內(nèi)側(cè)受累為主,需要指出的是,從解剖學(xué)上將LE定義為一種病變局限于邊緣系統(tǒng)的炎性疾病并不準確,因絕大部分病理研究表明,當LE為副腫瘤的表現(xiàn)之一時這種炎癥反應(yīng)往往超出了邊緣系統(tǒng)。對這些患者仔細的臨床評估常能發(fā)現(xiàn)累及到神經(jīng)系統(tǒng)其他部分或輕或重的體征。如抗-Hu抗體陽性的患者就常發(fā)展為腦脊髓炎,同時伴后根神經(jīng)節(jié)炎。因此,LE并非一種局灶性病變,而是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)各層面均可有病理改變的一種疾病,其主要病理特征是邊緣葉深部灰質(zhì)結(jié)構(gòu)廣泛的神經(jīng)元缺失伴小膠質(zhì)細胞反應(yīng)性增生以及血管周圍淋巴細胞袖套狀浸潤。2csf-tg-b或典型LE的臨床表現(xiàn)包括快速進展的易激惹、抑郁、睡眠障礙、癲癇發(fā)作、幻覺及短時記憶缺失。大多數(shù)患者表現(xiàn)為一種近乎安靜的精神錯亂狀態(tài),機械地重復(fù)相同的問題,有時出現(xiàn)發(fā)作性凝視。癲癇以精神運動性或顳葉性發(fā)作較多,全面性發(fā)作較少見?；颊咦詡餍畔⒎矫娴挠洃浱卣餍缘乇槐Ａ?。短時記憶缺失,并在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)亞急性進展為本病的特征性表現(xiàn),但某些患者這一表現(xiàn)常因精神錯亂而被忽略,或被其他癥狀所掩蓋。偶爾,患者也表現(xiàn)為躁動,伴有妄想思維和偏執(zhí)性觀念。不論臨床表現(xiàn)以何種形式出現(xiàn),腦電圖檢查總能發(fā)現(xiàn)異常,表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)顳葉的癇性活動病灶,或出現(xiàn)局灶性或廣泛性的慢波。腦脊液(CSF)檢查80%患者淋巴細胞輕到中度增多,但白細胞總數(shù)通常不超過100個/μL,蛋白含量升高(常<150mg/dL),糖含量正常,常有免疫球蛋白(IgG)指數(shù)的升高和寡克隆帶的出現(xiàn)。部分患者,特別是那些VGKC抗體陽性的患者,CSF可以正常,或僅出現(xiàn)寡克隆帶而總蛋白正常。如果按診斷多發(fā)性硬化的方法進行評估,可能發(fā)現(xiàn)髓鞘堿性蛋白輕度升高,但其意義尚不清楚。在CSF有或無炎性改變的典型LE病例中,70%~80%患者在MRIFLAIR像或T2像上顯示顳葉內(nèi)側(cè)有高信號異常病灶,且常不對稱,時為單側(cè),少強化,但在所有LE的臨床-免疫變異型中可有強化。此外,其他部位尤其腦干也可受累。盡管病灶強化意味著血腦屏障功能障礙,CSF檢查呈炎性改變的可能性較高,但也存在有強化而CSF正常的病例?？傊?綜合臨床、EEG、MRI及常規(guī)CSF檢查可使大多數(shù)具典型表現(xiàn)的患者得到診斷,但卻不一定能明確病因。3影像學(xué)檢查標準目前,LE的診斷不再依靠邊緣系統(tǒng)炎癥改變的病理學(xué)證據(jù)。大多數(shù)研究中,診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)以及MRI、EEG顯示顳葉異常和CSF中的炎性改變?，F(xiàn)多采用Gultekin等于2000年提出的診斷標準,此標準為:⑴經(jīng)病理學(xué)證實的LE;或⑵具備以下4點:①存在短時記憶喪失、癇性發(fā)作,或有提示邊緣系統(tǒng)受累的精神癥狀;②首發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與腫瘤確診間的時間間隔<4年;③排外腫瘤轉(zhuǎn)移、感染、代謝和營養(yǎng)障礙、卒中以及治療引起的邊緣葉腦病;④至少具備以下一條:A.CSF有炎性表現(xiàn);B.MRIFLAIR像或T2像上有單側(cè)或雙側(cè)顳葉高信號表現(xiàn);C.EEG顯示顳葉受累的癇性放電或局灶性慢波。2004年,神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征歐洲工作網(wǎng)將上述標準進行修改,形成神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征歐洲工作網(wǎng)診斷標準,此標準為:①亞急性(數(shù)天或最長達12周)起病的癇性發(fā)作、短時記憶喪失、意識混亂和精神癥狀;②邊緣系統(tǒng)受累的神經(jīng)病理學(xué)證據(jù)或放射學(xué)證據(jù),如MRI、SPECT、PECT;③排外其他病因所致的邊緣葉功能障礙;④出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀5年內(nèi)證實腫瘤的診斷或出現(xiàn)邊緣葉功能障礙的典型癥狀時伴極具特征性的腫瘤抗體,如Hu、Ma2、CV2、amphiphysin、Ri。上述診斷標準包括了邊緣系統(tǒng)受累的病理學(xué)和放射學(xué)證據(jù)(如MRI、SPECT、PECT),雖有助于典型副腫瘤性LE的診斷,但卻未囊括實際工作中常見的非典型病例,如患者有LE典型臨床表現(xiàn)而MRI卻正常,或臨床表現(xiàn)不典型,MRI檢查卻有雙顳葉內(nèi)側(cè)異常表現(xiàn)者。此外還有40%~50%副腫瘤性LE患者,并不存在任何典型的副腫瘤性抗體或抗神經(jīng)元抗體,但許多這類患者卻存在抗神經(jīng)元細胞膜的抗體。4亞急性le-pcr檢測有LE臨床表現(xiàn)的患者首先要考慮3種疾病:①病毒性腦炎;②副腫瘤性腦炎;③VGKC抗體相關(guān)性腦炎(伴或不伴腫瘤)。其他還需考慮:人類皰疹病毒6腦炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腦炎、抗磷脂抗體綜合征等,但這些疾病少有LE的典型臨床及MRI表現(xiàn)。因這類患者不能排除單純皰疹病毒(herpessimplexvirus,HSV)性腦炎的可能性,所以,亞急性LE的大多數(shù)患者都要使用阿昔洛韋治療。盡管HSV性腦炎,CSFHSV-PCR檢查的敏感性和特異性高(94%和98%),但出現(xiàn)癥狀前72h內(nèi)可能為陰性。與大多數(shù)副腫瘤性或自身免疫性LE相比,HSV腦炎起病快,常伴進行性意識水平下降、局灶性神經(jīng)功能缺損和腦水腫,MRI和CSF檢查常有出血性腦炎證據(jù)。5抗原代的t細胞毒性t細胞毒性t細胞el-1,la就其與腫瘤的關(guān)系而言,LE分副腫瘤性與非副腫瘤性(或特發(fā)性)兩類。就免疫病理而言,LE分為與抗細胞內(nèi)抗原的抗體相關(guān)的LE和細胞膜或細胞外抗原的抗體相關(guān)的LE,前者由細胞毒性T細胞機制介導(dǎo)引起,抗原包括Hu、CV2/CRMP5、Ma2、amphiphysin和Ri,與腫瘤(如肺、睪丸、乳房)相關(guān),伴腦部細胞毒性T細胞浸潤,對治療反應(yīng)有限;后者為抗體介導(dǎo)的腦炎,抗原包括VGKC、NMDAR和表達于海馬與小腦的神經(jīng)氈抗原,很少與腫瘤(畸胎瘤和胸腺瘤)相關(guān),腦部炎性浸潤少見,免疫治療效果顯著。5.1葡萄糖小體和副腫瘤抗體的鑒別疑似LE的患者,排除病毒感染后需進一步確定其是否為副腫瘤性。二者鑒別有時較困難,因60%~70%副腫瘤患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀早于腫瘤的發(fā)現(xiàn),相反,即使患者臨床很典型,CSF和MRI也有相應(yīng)該變,但也可能與腫瘤無關(guān)。盡管胸、腹及骨盆CT掃描及18氟脫氧葡萄糖小體和副腫瘤抗體檢測對鑒別很有幫助,但至少40%的患者上述檢查為陰性。實際上,至今有多少患者的檢查為陰性仍不清楚,因大多數(shù)LE病例報道均排除了陰性診斷的病例。最近的研究顯示,許多患者的血漿和CSF中存在著抗細胞膜抗原的抗體,對這種與抗細胞膜抗原的抗體相關(guān)的LE進行治療常常是有效的。由于人們對于這些抗體的潛在臨床意義及其相應(yīng)抗原了解有限,故將其統(tǒng)稱為“抗海馬神經(jīng)氈抗體”,這提示其中可能有幾種自身抗原。Bataller等對39例LE患者研究發(fā)現(xiàn),17例(44%)存在抗海馬神經(jīng)氈的抗體,19例(49%)存在抗先前已知抗原的抗體,主要包括Hu、Ma2和VGKC。研究顯示有兩大類自身免疫性LE存在:一類與抗細胞內(nèi)神經(jīng)元抗原的抗體相關(guān),其中包括所有已知副腫瘤抗原;另一類與抗細胞膜抗原的抗體相關(guān),包括VGKC、NMDAR和其他特性尚未明確的抗原。5.2抗-cv2/mcp5與免疫介導(dǎo)性LE有關(guān)的細胞內(nèi)自身抗原主要是Hu和Ma2,其次為CV2/CRMP5和amphiphysin?？惯@些抗原的抗體不但與典型LE相關(guān),且每種抗體都有與其相關(guān)的特異性神經(jīng)組織和對應(yīng)的潛在腫瘤,如抗-Hu主要來自小細胞肺癌,常引起LE、腦脊髓炎;抗-Ma2主要來自睪丸的腫瘤,常引起邊緣葉、間腦和上部腦干腦炎;抗-CV2/CRMP5主要來自小細胞肺癌和胸腺瘤,常累及邊緣系統(tǒng)和紋狀體;抗-amphiphysin主要來自乳房和小細胞肺癌,常引起LE。這些抗體的主要致病機制與細胞毒性T細胞機制相關(guān)。5.3神經(jīng)氈免疫標記這是一組正被逐漸認識的腦炎,其相關(guān)抗體有致病作用。主要的細胞膜抗原包括VGKC、NMDAR和主要表達于神經(jīng)元細胞表面和其他突起的未知抗原。通過免疫組化,發(fā)現(xiàn)這些抗體上,海馬或小腦神經(jīng)氈的免疫標記尤為明顯,當然,很大程度上靶抗原性質(zhì)決定了這種高度特異性的表現(xiàn)。20%抗VGKC抗體與胸腺瘤相關(guān),少數(shù)與SCLC相關(guān),它主要引起兩種綜合征,一為有LE典型表現(xiàn)的腦炎,二為非局灶性腦炎,表現(xiàn)為精神癥狀、幻覺、睡眠障礙和周圍神經(jīng)過度興奮(即Morvan綜合征),對治療敏感?？筃MDAR抗體與卵巢畸胎瘤相關(guān),常見于年輕婦女,表現(xiàn)為一種復(fù)雜的臨床綜合征,包括前驅(qū)癥狀(發(fā)熱、頭痛、不適、疲勞)、精神癥狀(抑郁、行為障礙等)、無反應(yīng)狀態(tài)伴通氣不足、自主神經(jīng)不穩(wěn)定和運動障礙,其對治療也敏感。6t細胞毒性檢測LE患者發(fā)現(xiàn)相關(guān)腫瘤時切除腫瘤,無論對神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的改善還是病情的穩(wěn)定都是最重要的。當然,大部分細胞內(nèi)抗原相關(guān)性的LE在腫瘤切除和免疫治療后病情并未得到改善,最多控制癥狀,這類患者的最佳免疫治療目前尚不清楚。一些病例研究宣稱