下肢曲張靜脈的結(jié)構(gòu)改變

下肢曲張靜脈的結(jié)構(gòu)改變

20世紀(jì)80年代初，一些科學(xué)家提出了相反重力的作用，放松和伸直瓣膜遠(yuǎn)離邊緣，導(dǎo)致下肢深靜脈和扁平靜脈的瓣膜關(guān)閉不全。以后又有學(xué)者指出,靜脈管壁強(qiáng)度減弱是靜脈曲張的發(fā)病因素。但是對(duì)管壁和瓣膜的改變,究竟是下肢靜脈曲張的原因還是其后果未能取得共識(shí)。近年來,在有關(guān)的基礎(chǔ)研究方面又有了一些新的認(rèn)識(shí)。1曲張靜脈熱管內(nèi)膠原組織變化2002年,Michiels等報(bào)道曲張靜脈的大體改變是擴(kuò)張、扭曲和伸長(zhǎng),失去正常的機(jī)械性特征,有些部位呈明顯的片狀增厚。另一些管壁則變薄和塌陷,增厚的范圍可延及內(nèi)膜和中膜深處。新生內(nèi)膜的分布并不均勻,可見機(jī)化不良并含大量多層和成束彈力纖維的結(jié)締組織聚集在平滑肌細(xì)胞(SMC)間;內(nèi)彈力層斷裂成碎片狀,將新生內(nèi)膜與中層隔開。在電鏡下,可見新生內(nèi)膜中大多數(shù)SMC呈現(xiàn)增生和有分泌活性細(xì)胞與具收縮力型之間的中間表型,其中部分SMC已回復(fù)為后者,說明新生內(nèi)膜是曲張靜脈管壁在慢性病變過程中,SMC增生并遷徙入內(nèi)膜所造成的后果。在管壁中層,也可見SMC增生和細(xì)胞外基質(zhì)的沉積。Travers等報(bào)告在曲張靜脈管壁內(nèi)膠原組織明顯增多。2000年,Badier-Commander等發(fā)現(xiàn)金屬蛋白酶和其抑制物的比值增高,可使細(xì)胞外基質(zhì)大量積聚。2002年,Wali等通過對(duì)下肢近側(cè)段和遠(yuǎn)側(cè)段曲張靜脈的組織學(xué)研究,發(fā)現(xiàn)兩者的病理改變相同,主要為膠原組織侵入內(nèi)膜和中層,替代SMC并使其裂開;中層內(nèi)膠原纖維明顯增多,使呈規(guī)則片狀排列的環(huán)狀SMC破裂分解;正常的內(nèi)彈力層消失,彈力纖維分散沉積于內(nèi)膜、中層和外膜之間。正常大隱靜脈在內(nèi)膜和中層間,內(nèi)彈力層清晰可見,細(xì)胞外的彈力纖維甚少,平均分布于內(nèi)膜下層。在曲張的靜脈管壁內(nèi),內(nèi)彈力層消失,彈力纖維失去正常時(shí)規(guī)則的束狀排列,在內(nèi)膜下可見含有類脂物質(zhì)呈螺旋狀的彈力纖維;在內(nèi)膜的有些部位則有彈力纖維和鈣化彈力纖維碎片堆聚;在電鏡視野內(nèi)多可見到在膠原纖維束或蛋白樣物質(zhì)間的彈力纖維碎片,或者被它們所包繞。彈力纖維與膠原纖維的比值降低;在有些部位的內(nèi)膜中,彈力纖維分裂成大量小碎片,分散在膠原纖維間,這兩者的密度無明顯差異。由于內(nèi)膜的上皮細(xì)胞脫落失去內(nèi)膜屏障,彈力纖維碎片可于鄰近管腔的內(nèi)膜下見到,并且有規(guī)則和鈣化的彈力纖維落入管腔中。在正常大隱靜脈,可見排列整齊,并與管壁其它成分成比例的膠原纖維。在內(nèi)膜下結(jié)締組織中,成束的膠原纖維不論于縱切或橫切面,均呈正常的規(guī)則性排列。在曲張的靜脈中,膠原纖維顯著增多,失去正常規(guī)則的束狀排列和均勻的厚度,碎裂和未成熟的原纖維隨處可見。在被分裂的正常膠原纖維和裂解纖維間有巨大膠原纖維出現(xiàn),其橫斷面呈不規(guī)則的花瓣樣外形。還可見到刺狀膠原纖維?？傊?曲張靜脈管壁失去正常膠原和彈力纖維的規(guī)則結(jié)構(gòu)。2003年,Wali等報(bào)道在下肢各個(gè)不同部位的曲張靜脈中,都因纖維組織浸潤(rùn)、局部肌肉層變薄、內(nèi)膜和中層SMC減少,使內(nèi)膜明顯增生,彈力纖維稀少,正常的彈力/膠原網(wǎng)絡(luò)格局散在消失,并且肌肉/膠原和彈力/膠原比值均降低,從而使靜脈管壁在正常壓力和壓力增高時(shí),都發(fā)生管壁張力大幅度減退,終至引起管壁擴(kuò)張。2靜脈郁血和靜脈壁的關(guān)系靜脈曲張主要的原因是管壁中結(jié)締組織異常以及SMC分化不良,失去正常的收縮能力,造成靜脈內(nèi)郁血、壓力升高、液體外滲和缺氧等病理變化。學(xué)者們?cè)缫颜J(rèn)識(shí)到,靜脈內(nèi)膜并非是血液和組織間一個(gè)被動(dòng)的屏障,而是對(duì)靜脈管壁的各種功能,包括SMC收縮能力(部分受腎上腺交感素控制)和增生等起重要的調(diào)控作用。內(nèi)膜能合成多種中介物質(zhì)作用于SMC、血小板、白細(xì)胞等,以調(diào)控凝血、血栓形成或炎癥等生理性反應(yīng),因此,內(nèi)皮細(xì)胞代謝障礙即可使靜脈管壁的功能和組織結(jié)構(gòu)發(fā)生病理改變。早在20世紀(jì)80年代,Ross等已發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈內(nèi)膜的輕微損傷,即可引發(fā)管壁硬化性病變。靜脈的情況也是如此,靜脈郁血可引起組織缺氧,長(zhǎng)期或反復(fù)發(fā)生的氧分壓下降,即能導(dǎo)致靜脈壁的病變,從而使靜脈曲張。近來據(jù)Mildenberger等報(bào)道,當(dāng)靜脈內(nèi)氧分壓(PO2)低于25mmHg時(shí),即可激活內(nèi)膜,發(fā)生白細(xì)胞粘附等一系列有害的生物學(xué)反應(yīng)。白細(xì)胞粘附于內(nèi)膜是其滲入有損傷或感染組織的第一步,其整個(gè)過程均為炎性反應(yīng)。粘附于缺氧內(nèi)膜的白細(xì)胞受刺激后,釋出氧自由基、蛋白酶和白細(xì)胞三烯類B4等炎癥中介物。這些物質(zhì)進(jìn)入靜脈管壁后,即可破壞細(xì)胞外基質(zhì),在此處可發(fā)現(xiàn)水解酶和可溶性膠原組織。學(xué)者們觀察到,在靜脈郁血時(shí),白細(xì)胞的流變學(xué)失常,出現(xiàn)白細(xì)胞“嵌陷”現(xiàn)象。同時(shí),內(nèi)皮細(xì)胞合成白細(xì)胞趨化因子,以及炎癥中介物如前列腺素和血小板活化因子等。這些反應(yīng)都是因一些離子泵的代謝變化和功能障礙引起的。除有炎性反應(yīng)外,還可釋出促有絲分裂因子作用于SMC。正常SMC排列成規(guī)則的束狀,呈有收縮功能的表型分化。但各種生長(zhǎng)因子如堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)等,可使SMC增生,去分化為“合成的”表現(xiàn)型,失去收縮能力,并合成大量細(xì)胞外基質(zhì)。這些生長(zhǎng)因子具有向化性的特征,被內(nèi)膜釋出后可使SMC從中層進(jìn)入內(nèi)膜。Michiels等報(bào)道,內(nèi)膜在體外缺氧狀態(tài)下,可釋出促有絲分裂因子,包括bFGF、前列腺素2α等作用于SMC。在體內(nèi)也觀察到bFGF和β型轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β)在曲張靜脈管壁和下肢靜脈曲張患者的皮膚內(nèi)均明顯增多。在靜脈郁血時(shí),內(nèi)膜釋出的向化性和促有絲分裂因子,可使SMC移行入內(nèi)膜、增生和合成細(xì)胞外基質(zhì),終于導(dǎo)致新生內(nèi)膜形成和中層增厚。這個(gè)病理過程的持續(xù)和不斷重復(fù),以及白細(xì)胞浸潤(rùn)引發(fā)細(xì)胞外基質(zhì)的改變,最后因管壁的變化而造成靜脈曲張。除靜脈血流遲緩引起的局部缺氧的原因外,導(dǎo)致靜脈曲張的因素還包括靜脈高壓、切應(yīng)力和激素的變化等。3下肢含血壓tgf-血小板應(yīng)激狀態(tài)1的變化2002年,Coleridge-Smith指出,下肢靜脈曲張患者踝部潰瘍形成的病因遠(yuǎn)較單純局部缺氧的傳統(tǒng)說法復(fù)雜得多。他認(rèn)為,對(duì)人體具防護(hù)作用的白細(xì)胞,可被激活以殺傷體內(nèi)的細(xì)菌或異物,但在組織缺氧的條件下,白細(xì)胞可釋出各種酶和氧自由基等,反而對(duì)組織產(chǎn)生損害作用。靜脈壓升高時(shí),大量白細(xì)胞粘附于毛細(xì)血管后微小靜脈的內(nèi)膜上,對(duì)此學(xué)者們已通過血樣和免疫-組織化學(xué)檢查作了深入的研究。Guimaraes等首先使下肢靜脈曲張患者在平臥時(shí)抽取股靜脈和上肢靜脈血液,然后使患足處于下垂45°,平臥30min后再同樣抽血,結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)患足下垂引發(fā)患肢靜脈高壓后,白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降27%。血漿中血栓烷B2增加158%。本實(shí)驗(yàn)說明,發(fā)生靜脈高壓時(shí)細(xì)胞迅速“嵌陷”于小靜脈內(nèi),并且被激活釋出一些炎癥中介物質(zhì)。此時(shí)在血液中還可檢出白細(xì)胞的碎屑如彈性蛋白酶和乳鐵蛋白等。這些現(xiàn)象在下肢靜脈曲張伴有或不伴有并發(fā)癥時(shí)都可見到。Pappas等報(bào)道,下肢靜脈曲張單核細(xì)胞的功能減退。Powell等發(fā)現(xiàn)下肢靜脈曲張患者血液中單核細(xì)胞-血小板復(fù)合物增多(對(duì)照組為8%,曲張組為29%),同樣白細(xì)胞-血小板復(fù)合物也由對(duì)照組的3.6%增為曲張組的7.2%。這個(gè)情況在下肢靜脈曲張的各個(gè)時(shí)期均被發(fā)現(xiàn)。因此學(xué)者們推測(cè),血小板在發(fā)病中也起著重要的作用,這至少是表明體內(nèi)有炎癥反應(yīng)的病變存在。Coleridge-smith等報(bào)道,于患肢踝部皮膚病變處的乳頭狀真皮的毛細(xì)血管內(nèi),細(xì)胞間粘附分子-1(ICAM-1)表達(dá)增高,并且在其周圍有T-淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等浸潤(rùn)。有些學(xué)者在潰瘍的組織中也有同樣發(fā)現(xiàn)。下肢靜脈曲張皮膚病變部位有顯著纖維化改變。近年內(nèi)發(fā)現(xiàn),此處TGF-β1的基因表達(dá)和生成量均顯著增高,它是導(dǎo)致纖維化的主要因素之一。因此學(xué)者們認(rèn)為,被激活的白細(xì)胞從毛細(xì)血管進(jìn)入有脂類硬化性病變的皮膚,刺激成纖維細(xì)胞生成,造成嚴(yán)重的組織纖維化,進(jìn)而減少踝部血液灌注,終至發(fā)生潰瘍形成。Coleridge-Smith綜合文獻(xiàn)報(bào)道指出,下肢靜脈曲張CEAP3級(jí)和4級(jí)患者中,血漿中血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)于平臥時(shí)平均為81pg/ml,直立30min后升至98pg/ml,而無下肢靜脈曲張病變者平臥時(shí)為52pg/ml,直立30min后為60pg/ml。因此他們推測(cè),VEGF也可能與靜脈曲張和潰瘍