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第二篇外周神經(jīng)系統(tǒng)藥理神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)外周神經(jīng)系統(tǒng)腦脊髓傳入神經(jīng)系統(tǒng)傳出神經(jīng)系統(tǒng)因此外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物包括作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的藥物和作用于傳入神經(jīng)的局麻藥。前者影響傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)、受體、神經(jīng),而后者能可逆地阻斷感覺神經(jīng)沖動(dòng)的發(fā)生與傳導(dǎo)。第二篇外周神經(jīng)系統(tǒng)藥理第五章傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論第六章膽堿受體激動(dòng)藥和作用于膽堿酯酶藥第七章膽堿受體阻斷藥第八章腎上腺受體激動(dòng)藥第九章腎上腺受體阻斷藥第十章局部麻醉藥第五章
傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論
傳出神經(jīng)系統(tǒng)的藥物,通過擬似或拮抗傳出神經(jīng)的功能,從而改變內(nèi)臟器官或骨骼肌的功能。傳出神經(jīng)系統(tǒng)的解剖學(xué)分類傳出神經(jīng)自主神經(jīng)(植物神經(jīng))Autonomicnerve非自主神經(jīng)(運(yùn)動(dòng)神經(jīng))Somaticmotornerve交感神經(jīng)Sympatheticnerve副交感神經(jīng)Parasympatheticnerve自主神經(jīng)系統(tǒng)主要支配心肌、平滑肌和腺體等效應(yīng)器(effector)以及影響能量代謝。它們從中樞發(fā)出后,都要經(jīng)過神經(jīng)節(jié)(ganglion),更換神經(jīng)元,然后才到達(dá)效應(yīng)器。所以自主神經(jīng)有節(jié)前纖維和節(jié)后纖維之分。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)支配骨骼肌,運(yùn)動(dòng)神經(jīng)自中樞發(fā)出后,中途不換N元,直接到達(dá)骨骼肌。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)無節(jié)前和節(jié)后纖維之分。腸神經(jīng)系統(tǒng)由腸壁內(nèi)大量密集的神經(jīng)元組成,它與自主神經(jīng)系統(tǒng)的節(jié)后纖維聯(lián)系,并接受腸感覺神經(jīng)傳入。主要支配腸肌,維持腸肌收縮舒張等生理功能。該系統(tǒng)常被看成是自主神經(jīng)系統(tǒng)的一部分。突觸(synapse),遞質(zhì)(transmitter)神經(jīng)元與神經(jīng)元或效應(yīng)器之間的信號(hào)傳導(dǎo)是通過突觸進(jìn)行的。神經(jīng)細(xì)胞膜構(gòu)成突觸前膜;效應(yīng)器或次一級(jí)神經(jīng)元鄰近部分的細(xì)胞膜構(gòu)成突觸后膜;突觸前后膜之間有一間隙,稱為突觸間隙。在近突觸前膜的神經(jīng)纖維內(nèi),有一些亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)負(fù)責(zé)合成、貯存一些用于信號(hào)傳導(dǎo)的特殊化學(xué)物質(zhì)-遞質(zhì)。傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)
遞質(zhì)(transmitter)
當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)末梢時(shí),從末梢釋放的一種化學(xué)傳遞物稱為遞質(zhì)。
遞質(zhì)是在神經(jīng)末梢膨體內(nèi)合成、貯存、前膜釋放,釋放的遞質(zhì)與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng),或被酶所滅活。
第二節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)與受體神經(jīng)沖動(dòng)→突觸→突觸前膜興奮→釋放遞質(zhì)→突觸間隙→突觸后膜→后膜興奮→完成信號(hào)傳導(dǎo)。傳導(dǎo)的核心是神經(jīng)遞質(zhì)(neuro-transmitter)。傳出神經(jīng)系統(tǒng)的主要遞質(zhì)是:乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)和去甲腎上腺素(noradrenaline,NA)。其它:多巴胺(dopamine,DA),三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate,ATP)一、傳出神經(jīng)系統(tǒng)按所釋放神經(jīng)遞質(zhì)分類(一)膽堿能神經(jīng)Cholinergicnerve1.全部交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)節(jié)前纖維2.全部副交感神經(jīng)節(jié)后纖維3.運(yùn)動(dòng)神經(jīng)4.極少數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維(sweatglands)如支配汗腺分泌的神經(jīng)和骨骼肌血管舒張的神經(jīng)。(二)腎上腺素能神經(jīng)Adrenergicnerve大部分交感神經(jīng)節(jié)后纖維(幾乎全部)(三)其它傳出神經(jīng)多巴胺能神經(jīng)(dopaminergicnerve)支配腎血管的交感神經(jīng)節(jié)后纖維,神經(jīng)末梢釋放多巴胺(Dopamine),使腎血管擴(kuò)張。非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)(nonadrenergicnoncholinergicneurons):屬腸神經(jīng)系統(tǒng),末梢釋放肽類和嘌呤類。這些遞質(zhì)又稱共遞質(zhì)(cotransmitters)(一)乙酰膽堿合成部位:膽堿能神經(jīng)末梢膽堿+乙酰輔酶A乙酰膽堿
貯存:Ach生成后即轉(zhuǎn)運(yùn)至囊泡,以高濃度貯存于囊泡內(nèi)釋放:胞裂外排(需Ca2+參與)消失:Ach膽堿+乙酸 膽堿乙?;改憠A酯酶二、遞質(zhì)的合成、釋放和消除膽堿被重新攝取利用合成部位:主要在去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢內(nèi)N末梢:酪氨酸多巴多巴胺NA
1酪氨酸羥化酶(限速酶)2多巴脫羧酶3
多巴胺β羥化酶腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞中:NAAdr123苯乙胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶(二)去甲腎上腺素NA的貯存與釋放NA貯存于囊泡中,大囊泡含量高,小囊泡含量低,生理狀態(tài)下,NA的釋放是以小囊泡為主,而應(yīng)急狀態(tài)時(shí)以大囊泡為主。胞裂外排(exocytosis):N沖動(dòng)→N末梢→膜去極化→Ca2+內(nèi)流→胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度升高→囊泡與突觸前膜融合→NA(或Ach)、ATP、肽類等外排→突觸后膜受體→發(fā)揮生理作用。NA的消除攝取1(uptake1):突觸前膜將NA重?cái)z取進(jìn)入神經(jīng)末梢內(nèi),終止NA的作用。攝取1是一種稱為胺泵(aminepump)的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制,能逆濃度梯度而攝取遞質(zhì)。其攝取量為釋放量的75%~95%,攝取入的NA還可以被攝取入囊泡,貯存起來以供下次釋放。未進(jìn)入囊泡的NA可被胞質(zhì)中線粒體膜上的MAO(monoamineoxidase)破壞。NA的消除攝取2(uptake2):非神經(jīng)組織如心肌、平滑肌等攝取NA。被細(xì)胞內(nèi)的兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-O-methyltransferase,COMT)和MAO所破壞。尚有小部分NA釋放后從突觸間隙擴(kuò)散到血液中,而被肝、腎等處的COMT和MAO所破壞。傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體膽堿受體(acetylcholinereceptor)
能選擇性與Ach相結(jié)合的受體。
腎上腺素受體(adrenoceptor)
能選擇性與NA、AD相結(jié)合的受體。
1、膽堿受體
M膽堿受體(毒蕈堿受體,Muscarinereceptor)
用藥理學(xué)方法,以配體對(duì)不同組織M受體相對(duì)親和力不同,將M受體分為五種亞型,稱為M1、M2、M3、M4、M5。而用分子生物基因技術(shù)發(fā)現(xiàn)M受體也有五種亞型,分別用m1、m2、m3、m4、m5命名。這兩種亞型M受體的分布、效應(yīng)基本相對(duì)應(yīng)。
M膽堿受體N膽堿受體M1:自主神經(jīng)節(jié):神經(jīng)節(jié)去極化
中樞皮質(zhì)、海馬:中樞興奮
突觸前膜:激動(dòng)時(shí)抑制Ach釋放
胃粘膜壁細(xì)胞:胃酸分泌;胃腸活動(dòng)。
瞳孔括約肌收縮、睫狀肌收縮。M2:心臟:激動(dòng)時(shí)心臟抑制
竇房結(jié):減慢自發(fā)性除極,竇性心率減慢
心房:縮短動(dòng)作電位時(shí)程,降低收縮強(qiáng)度
房室結(jié):減慢傳導(dǎo)速度
心室:降低收縮力M3:外分泌腺:汗腺、唾液腺分泌增加
平滑?。何改c平滑肌、支氣管平滑肌、膀胱逼尿肌興奮收縮。
血管平滑肌:血管擴(kuò)張
M4:外分泌腺、平滑肌
M5:中樞神經(jīng)N膽堿受體(煙堿受體,Nicotinereceptor)
N1(NN)受體:自主神經(jīng)節(jié)、腎上腺髓質(zhì)N2(NM)受體:骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭
2、腎上腺素受體
能與腎上腺素或去甲腎上腺素結(jié)合的受體稱為腎上腺素受體,分為α,β兩型。α受體又分為α1和α2
在突觸前膜的α2興奮時(shí),抑制遞質(zhì)釋放(負(fù)反饋)
β受體又分為β1和β2
在突觸前膜的β2興奮時(shí),促進(jìn)遞質(zhì)釋放(正反饋)
a受體
a1受體:皮膚、粘膜血管收縮,內(nèi)臟血管收縮,冠狀血管收縮,胃、腸平滑肌松弛。
a2受體:突觸前膜(80%):激動(dòng)時(shí)負(fù)反饋抑制NA的釋放;突觸后膜(20%):皮膚、粘膜血管收縮,胃、腸平滑肌松弛,脂肪分解。β受體
β1受體:心臟,β1受體激動(dòng)時(shí)心臟興奮性增加,心收縮力加強(qiáng),傳導(dǎo)加快,心率加快,心輸出量增加。
β2受體:支氣管平滑肌血管、冠狀血管、骨骼肌血管的β2受體激動(dòng)時(shí)均表現(xiàn)為擴(kuò)張,骨骼肌收縮,糖原分解、糖異生、脂肪分解。
β3受體:脂肪組織,脂肪分解。
突觸前膜β2受體:激動(dòng)時(shí)促進(jìn)NA釋放。
中樞β受體:激動(dòng)時(shí)交感神經(jīng)活性增加。3、多巴胺(DA)受體
中樞DA受體
外周DA受體:腸系膜血管、腎血管、心(冠狀血管)、腦血管擴(kuò)張。心血管方面腎上腺素受體占優(yōu)勢(shì),平滑肌、腺體方面膽堿能受體占優(yōu)勢(shì)。4、突觸前膜受體突觸前膜與突觸后膜受體對(duì)藥物的親和力、敏感性和生理功能不同。突觸前膜可同時(shí)存在多種受體,功能是通過反饋機(jī)制增加或減少遞質(zhì)的釋放,間接影響效應(yīng)器官的反應(yīng),調(diào)節(jié)神經(jīng)和組織的反應(yīng)。釋放的遞質(zhì)除了作用于釋放部位的突觸前膜外,還影響周圍其它突觸的突觸前膜。如:NA和Ach。交感神經(jīng)興奮引起的生理效應(yīng)除NA自身的效應(yīng)外,副交感神經(jīng)的抑制也是一個(gè)原因,反之亦然5、同一組織多種受體的共存膽堿受體與腎上腺素受體在許多組織中共存。在胃腸道平滑肌、血管和肝細(xì)胞等組織中α和β受體共存。許多器官組織可有幾種腎上腺素受體亞型存在,但數(shù)量有主次之分。心臟:β1占80%,β2占20%;支氣管平滑肌β2占85.3%,β1占14.7%。第三節(jié)傳出神經(jīng)受體的生物效應(yīng)及機(jī)制一、傳出神經(jīng)的生物效應(yīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)→骨骼肌收縮NA能N興奮,有利于機(jī)體的運(yùn)動(dòng)、觀察、應(yīng)急等,表現(xiàn)為:心臟興奮、血管收縮、血壓上升、支氣管和胃腸道平滑肌松弛、瞳孔擴(kuò)大等。膽堿能N興奮,使機(jī)體對(duì)外界的反應(yīng)下降,進(jìn)行休整和積蓄能量,表現(xiàn)為:心臟抑制,血管擴(kuò)張、血壓下降、支氣管和胃腸道平滑肌收縮、瞳孔縮小等。NA能N和膽堿能N受CNS和自身的調(diào)節(jié)。
傳出神經(jīng)受體的生物效應(yīng)去甲腎上腺素能N興奮膽堿能N興奮去甲腎上腺素能神經(jīng)興奮興奮心血管抑制平滑肌腺體泌稠液散瞳睫松弛多符此規(guī)律肝冠骨括異膽堿能神經(jīng)興奮抑制心血管興奮平滑肌促進(jìn)腺分泌縮瞳睫痙攣多符此規(guī)律唯有括約?。?)M-R:屬于G蛋
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