鈣離子與信號傳導(dǎo)

第八章鈣離子與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)1．掌握質(zhì)膜上的鈣轉(zhuǎn)移系統(tǒng)；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌質(zhì)網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)移系統(tǒng)；鈣調(diào)素及膜聯(lián)蛋白家族的概念。2．熟悉細(xì)胞鈣的分布；鈣調(diào)素的結(jié)構(gòu)；鈣調(diào)素的活化及作用方式?！灸康囊蟆緾a2＋作為細(xì)胞信使的基礎(chǔ)是胞漿Ca2＋與胞內(nèi)鈣庫或胞外Ca2＋之間存在濃度梯度。當(dāng)某種刺激使胞內(nèi)Ca2＋濃度大幅度增加時，就起到傳遞信號的作用。Ca2＋本身的特性更有利于和靶蛋白結(jié)合，從而傳遞信息。一、細(xì)胞總鈣

（一）細(xì)胞鈣的分布結(jié)合鈣：與儲鈣蛋白結(jié)合的鈣。占99.9%，主要分布在細(xì)胞核、線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌質(zhì)網(wǎng)和質(zhì)膜；游離鈣：0.1

mol/L。

儲鈣蛋白：肌細(xì)胞中主要有集鈣蛋白（CSQ），還有小清蛋白（parvalbumin）和鈣結(jié)合蛋白（calbindin）；非肌細(xì)胞中主要是鈣網(wǎng)蛋白（calreticulin），還有二硫異構(gòu)酶、免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白（BIP）和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)素（endoplasmin）等。

細(xì)胞鈣的分布及平衡

（二）質(zhì)膜上的鈣轉(zhuǎn)移系統(tǒng)

cytosol

1.質(zhì)膜鈣泵（plasmamembranecalciumpump，PMCA）（Ca2＋-ATP酶）12345678910活性中心CaM結(jié)合位點磷酸化位點N端C端

高親和力低容量，在調(diào)節(jié)胞內(nèi)Ca2＋穩(wěn)態(tài)上起微調(diào)作用。質(zhì)膜Ca2＋泵的調(diào)控機(jī)制：

①CaM的激活Ca2＋↑→Ca2＋-CaM→與鈣泵C端結(jié)合→鈣泵活化

②PIP2水解的雙重效應(yīng)

③有限水解胰蛋白酶切去鈣泵C端的抑制肽。

④PKC和PKA的磷酸化Ca2＋PIP2水解PIP2鈣泵活性IP3鈣泵活性

2.Na＋-

Ca2＋交換器（Sodium-CalciumExchanger，NCE

）利用Na＋的電化學(xué)梯度從胞內(nèi)排出Ca2＋。

低親和力高容量，在調(diào)節(jié)胞內(nèi)Ca2＋穩(wěn)態(tài)上起主導(dǎo)作用。主要用于興奮性細(xì)胞受到刺激后從胞內(nèi)除去大量的Ca2＋。

3.鈣離子通道（1）電壓門控性Ca2＋通道（voltage-gatedCa2＋channel，VGCC）：受控于膜電壓的變化。除極時，Ca2＋通道打開，胞外Ca2＋內(nèi)流。

VGCC有6種亞型：T型：又稱低電壓激活的Ca2＋通道，激活后可迅速失活。L、N、P、Q、R型：又稱高電壓激活的Ca2＋通道，激活后可緩慢失活。

L型Ca2＋通道的組成

激動劑-受體門控性Ca2＋通道（receptor-gatedCa2＋channel）：配體結(jié)合于受體后激活。如：NMDA受體是Ca2＋進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞的通道；ATP受體調(diào)節(jié)Ca2＋通道，是Ca2＋進(jìn)入平滑肌的通道。

機(jī)械操縱型Ca2＋通道：對機(jī)械牽張敏感。主要與血管內(nèi)皮細(xì)胞感受血液壓力、分泌相關(guān)因子以影響血管緊張狀態(tài)有關(guān)。

（三）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌質(zhì)網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)移系統(tǒng)細(xì)胞內(nèi)膜鈣轉(zhuǎn)移系統(tǒng)：表面積大；耗能少。

1.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌質(zhì)網(wǎng)（ER/SR）鈣泵2.ER/SR鈣離子通道RyR和IP3R：咖啡因、腺苷酸、Ca2＋及低濃度的Ryanodine促進(jìn)通道開放；Mg2＋、過高濃度的Ca2＋、鈣紅、CaM等抑制其開放。RyR的真正激活劑是cADPR。

cADPRNAD+ADPRCcGMP

cGMP-cADPR促進(jìn)鈣釋放Ca2＋信號基本單位：單個鈣通道開放記錄到的鈣信號為反射脈沖（blip）和夸克（quark）；一組鈣通道開放記錄到的鈣信號為鈣火花（spark）和鈣泡（puff）；鈣團(tuán)。

基本單位Ca2＋信號共同特點：鈣通道開放時，Ca2＋濃度快速上升并擴(kuò)散形成梯度；鈣通道關(guān)閉時，緩慢復(fù)原。鈣信號由組成各自相對獨立的Ca2＋信號的基本單位所產(chǎn)生。3.線粒體鈣轉(zhuǎn)移系統(tǒng)線粒體對細(xì)胞內(nèi)Ca2＋起著持久的、大容量的調(diào)節(jié)作用?？煞乐辜?xì)胞內(nèi)Ca2＋大幅度波動。線粒體存在鈣的單向轉(zhuǎn)運體，能量來自呼吸代謝形成的膜內(nèi)的負(fù)電位，使鈣向內(nèi)移動。它對鈣的親和力很低，但運送鈣的量很大。線粒體內(nèi)的HPO42

－對Ca2＋起緩沖作用。線粒體還存在鈣的運送器，進(jìn)行Na＋－Ca2＋交換，可緩慢釋放鈣。二、鈣信號的產(chǎn)生、終止及傳遞途徑（一）鈣信號的產(chǎn)生與終止鈣信號產(chǎn)生：質(zhì)膜Ca2＋通道開放鈣庫Ca2＋通道開放Ca2＋濃度升高

鈣信號終止：胞質(zhì)中Ca2＋結(jié)合蛋白對鈣的緩沖質(zhì)膜Ca2＋泵SERCACa2＋濃度下降

（二）鈣信號的時空性鈣信號的時空模型：在反應(yīng)的初始階段和持續(xù)階段，Ca2＋信號作用的空間區(qū)域不一樣；在持續(xù)反應(yīng)中，Ca2＋內(nèi)流與外流形成的循環(huán)起基本作用；Ca2＋和其他信使一起通過激活PKC等，完成持續(xù)反應(yīng)。

鈣通道分布不平衡：是胞內(nèi)Ca2＋濃度升高呈不均一分布的一個主要因素；鈣信號的時間形式：是指Ca2＋信號的不應(yīng)期、傳播速度和頻率，這取決于鈣庫重充盈至可再次發(fā)生反應(yīng)所需的時間。

Ca2＋CaMK瞬時反應(yīng)PKC持續(xù)反應(yīng)CaMDAG

（三）鈣信號的傳遞途徑Ca2＋信使的靶分子是鈣結(jié)合蛋白和Ca2＋調(diào)節(jié)蛋白。鈣信號的傳遞是通過鈣結(jié)合蛋白介導(dǎo)的。

鈣結(jié)合蛋白的分類：

①與Ca2＋結(jié)合后構(gòu)象改變，再激活其他酶；②本身是一種調(diào)節(jié)酶；③與Ca2＋結(jié)合后參與其他離子通道的調(diào)節(jié)；