第十四章 骨關(guān)節(jié)疾病

第十四章骨關(guān)節(jié)疾病吉林大學(xué)藥學(xué)院骨的基本知識(shí)骨骼系統(tǒng)的作用骨及關(guān)節(jié)是運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的主要組成成分構(gòu)成并保持體形，支撐體重，保護(hù)臟器主要造血器官鈣磷的代謝和調(diào)節(jié)典型長骨的結(jié)構(gòu)人和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物之間骨組織形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)無明顯差異骨的基本知識(shí)骨是一種特殊的結(jié)締組織，由多種細(xì)胞和細(xì)胞間的骨基質(zhì)組成。其中有機(jī)質(zhì)占35%，無機(jī)質(zhì)占65%。無機(jī)質(zhì)—羥磷灰石[Ca10(PO4)6(OH)2]賦予骨強(qiáng)度和硬度含有體內(nèi)鈣99%、磷85%、鈉和鎂65%骨的基本知識(shí)有機(jī)質(zhì)包括細(xì)胞成分和基質(zhì)蛋白：基質(zhì)蛋白膠原纖維：約占90％；主要是I型膠原；非膠原蛋白：主要來源于成骨細(xì)胞骨的基本知識(shí)骨的細(xì)胞成分：骨祖細(xì)胞成骨細(xì)胞破骨細(xì)胞骨細(xì)胞骨祖細(xì)胞和成骨細(xì)胞骨祖細(xì)胞位于所有的骨表面附近，是多潛能基質(zhì)干細(xì)胞，受到適當(dāng)刺激時(shí)可分化為成骨細(xì)胞。激活的成骨細(xì)胞合成骨基質(zhì)蛋白并可啟動(dòng)骨的礦化。成骨細(xì)胞的結(jié)局為自身所合成和分泌的的骨基質(zhì)包圍，變?yōu)楣羌?xì)胞（osteocyte）；停留在骨小梁表面，細(xì)胞扁平，成為骨襯細(xì)胞（liningcell）；凋亡。破骨細(xì)胞（osteoclast）破骨細(xì)胞目前已知體內(nèi)溶解結(jié)晶羥磷灰石和降解骨、軟骨、牙本質(zhì)中的有機(jī)基質(zhì)的唯一細(xì)胞。破骨細(xì)胞編織骨和板層骨交織骨（Wovedbone）：發(fā)生在胚胎骨,骨折愈合,異位骨化等，新骨總以此形式出現(xiàn)，然后被吸收而為板層骨取代。膠原纖維束粗大，交織排列；骨細(xì)胞在基質(zhì)內(nèi)雜亂分布；板層骨（Lamellarbone):哈佛氏系統(tǒng)。編織骨和板層骨板層骨的結(jié)構(gòu)骺板軟骨靜止區(qū)增殖區(qū)肥大區(qū)鈣化區(qū)成骨區(qū)骨折動(dòng)物模型骨折是指骨完整性的破壞或連續(xù)性的中斷。按骨折處是否與外界相通將骨折分為閉合性骨折和開放性骨折；按骨折程度及形態(tài)可分為不完全骨折和完全骨折；按骨折復(fù)位后的穩(wěn)定程度分為穩(wěn)定性骨折和不穩(wěn)定性骨折。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物大鼠、家兔、小鼠犬、羊、豬

一般采用四肢長管狀骨復(fù)制骨折動(dòng)物模型。一、手術(shù)造成家兔橈骨骨折模型[造模原理]

家兔橈骨與尺骨間有較強(qiáng)的骨間膜支持，可以起到穩(wěn)定骨折斷端的作用，而不必再用外固定，增加動(dòng)物的依從性，便于對各時(shí)間點(diǎn)骨折愈合的藥效觀察?？捎孟嗤穸鹊亩堂荦X鋼鋸鋸出相同距離的骨缺損。

[模型評價(jià)]

1．本模型重復(fù)性好，*曾被衛(wèi)生部定為標(biāo)準(zhǔn)骨折模型，并將此模型推薦于各種骨折治療研究中，此后的許多骨折模型均由此引伸而來。2．旋前圓肌止點(diǎn)下方*可用相同厚度的短密齒鋼鋸鋸出相同距離的骨缺損，手術(shù)操作造成的實(shí)驗(yàn)誤差小，而且3mm的骨缺損又可以觀察骨痂生長過程的各個(gè)階段。3．由于尺骨與橈骨間的骨間膜可以將兩斷端穩(wěn)固固定，*免去應(yīng)用外固定。4．除家兔外，還可以在犬、羊、猴等大動(dòng)物復(fù)制此模型。二、家兔閉合性骨折模型[造模原理]利用外部重力的作用，造成動(dòng)物的下肢骨折（股骨或脛骨）。[模型評價(jià)與注意事項(xiàng)]本模型由外力造成的骨斷裂可以出現(xiàn)各種不同的形式，故*不能稱為標(biāo)準(zhǔn)骨折模型，但此種模型可以造成較大的血腫，特別*適合于消除血腫藥物的療效觀察。

三、大鼠橈骨骨折模型[模型評價(jià)]由于大鼠體型小，無法用鋸鋸出骨缺損。本模型雖為標(biāo)準(zhǔn)骨折，但沒有骨折斷端的缺損，不利于觀察骨痂生長的變化過程，而適合于生物力學(xué)實(shí)驗(yàn)，尤其*在藥物篩選實(shí)驗(yàn)時(shí)采用，可以縮短藥物開發(fā)周期，節(jié)約開支。骨折愈合過程的病變特點(diǎn)骨折愈合是骨的生長（growth）、塑建（modeling）、再建（remodeling）等生理機(jī)能的特殊組合。骨折后固定與否及固定是否牢固，對其病變的發(fā)展影響極大。骨折修復(fù)的形式自然修復(fù)絕對固定接觸修復(fù)縫隙修復(fù)非絕對固定自然修復(fù)不固定條件下的修復(fù),過程緩慢,骨痂多.*自然修復(fù)骨折后血管斷裂出血，血腫形成；近骨折線處有死骨形成。纖維性骨痂形成。骨性骨痂形成。骨痂改建或再塑。編織骨—板層骨多余骨痂吸收海綿骨—密質(zhì)骨絕對固定接觸修復(fù)縫隙修復(fù)絕對固定—接觸修復(fù)接觸修復(fù)（contacthealing）無骨痂形成骨再建單元（boneremodelingunit，BRU）絕對固定--縫隙修復(fù)縫隙修復(fù)（gaphealing）縫隙中有新形成的板層骨充填。非絕對固定修復(fù)過程基本同自然修復(fù)，出血、骨痂形成和軟骨不明顯。*骨折修復(fù)動(dòng)物模型注意事項(xiàng)*骨折的固定與否以及截骨造成骨缺損的長短對骨折愈合過程影響甚大。截骨如很短，固定堅(jiān)固，則骨痂生成很少；截骨過長（例如骨缺損超過1cm）且不做固定，則將發(fā)生骨不連。應(yīng)視實(shí)驗(yàn)?zāi)康膩頉Q定適當(dāng)?shù)男g(shù)式。

骨愈合圖解骨質(zhì)疏松癥

骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松指單位體積內(nèi)正常鈣化的骨量減少、骨的微觀結(jié)構(gòu)退化、骨脆性增加以至易發(fā)生骨折為特點(diǎn)的一種代謝性骨病。病理改變(human)主要病理變化是骨量的減少。1長骨和椎骨的切面可見骨皮質(zhì)變??；2骨小梁數(shù)量減少，體積變??；3骨髓腔擴(kuò)大，被造血組織和脂肪組織填充；4骨基質(zhì)減少。骨質(zhì)疏松椎骨骨質(zhì)疏松的分類原發(fā)性骨質(zhì)疏松I型--絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松II型--老年性骨質(zhì)疏松繼發(fā)性骨質(zhì)疏松特發(fā)性骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松動(dòng)物模型復(fù)制卵巢切除法（去勢法）維甲酸法糖皮質(zhì)激素法接骨板內(nèi)固定法

卵巢切除法*造模機(jī)制切除卵巢引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)雌激素分泌下降，使骨代謝呈負(fù)平衡，即骨吸收增強(qiáng)，骨量丟失增多，造成骨質(zhì)疏松，與人類女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松類似。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物常用3~10月齡雌性大鼠。操作步驟

（1）腹側(cè)入路：仰臥位固定，于下腹部正中切口約2cm，打開腹腔，順著子宮、輸卵管即可使埋于脂肪中的兩側(cè)卵巢暴露。操作步驟

（2）背側(cè)入路：俯臥位固定，在大鼠髂嵴頂部上方、腰椎骶棘肌兩側(cè)各切口約1.5cm，切開背肌，可見乳白色發(fā)亮的脂肪中包埋的深粉紅色顆粒狀的卵巢。病變特點(diǎn)

去勢大鼠一般在術(shù)后8~12周或更長時(shí)間出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。病變特點(diǎn)大鼠骨質(zhì)疏松在長骨干骺端表現(xiàn)較明顯，即*小梁骨丟失多于皮質(zhì)骨。其形態(tài)學(xué)表現(xiàn)在松質(zhì)骨為骨小梁纖細(xì)，排列稀疏，小梁間連接減少，破骨細(xì)胞輕度增多；在密質(zhì)骨可見哈佛管擴(kuò)大，血管周圍間隙增寬，但通常程度較輕。也可見管狀骨的骨皮質(zhì)變薄。卵巢切除法復(fù)制骨質(zhì)疏松模型松質(zhì)骨骨小梁病變特點(diǎn)正常骨質(zhì)疏松其他檢測指標(biāo)

除進(jìn)行一般形態(tài)學(xué)觀察外，可用圖像分析系統(tǒng)測定干骺端骨小梁平均寬度、干骺端骨小梁占視域面積以及骨干部骨皮質(zhì)平均厚度等計(jì)量指標(biāo)；或用骨礦物質(zhì)測量儀測定骨密度。也可進(jìn)行破骨細(xì)胞計(jì)數(shù)。*模型評價(jià)*此模型已被FDA規(guī)定為治療婦女絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松藥物的臨床前研究模型。FDA規(guī)定復(fù)制此模型在大鼠實(shí)驗(yàn)時(shí)間不得少于12個(gè)月，并要求有組織學(xué)結(jié)果。此外，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物不僅需要檢測骨密度和骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)，而且要求同時(shí)檢測骨骼的生物力學(xué)強(qiáng)度。骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)：

骨合成血清骨鈣素、ALP、I型前膠原羧基端前肽

骨吸收血尿羥脯氨酸、骨I型膠原降解產(chǎn)物生物力學(xué)強(qiáng)度指標(biāo)：拉伸、彎曲、壓縮、扭曲、抗疲勞維甲酸法

復(fù)制骨質(zhì)疏松模型造模機(jī)制維甲酸是維生素A的一類衍生物，臨床用于治療腫瘤和銀屑病等，但具有致骨質(zhì)疏松的副作用。病變特點(diǎn)與去卵巢模型基本相同。但維甲酸模型骨小梁周圍的成骨細(xì)胞增生、肥大常較明顯；破骨細(xì)胞數(shù)也較多，即呈現(xiàn)成骨活動(dòng)與破骨活動(dòng)均較活躍的骨轉(zhuǎn)換增高狀態(tài)。模型評價(jià)維甲酸模型造模時(shí)間短，病變明顯，適用于研究骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制或抗骨質(zhì)疏松藥物的效果觀察。維甲酸對大鼠有一定毒副作用，投藥后進(jìn)食減少，反應(yīng)遲鈍，體毛枯疏，有的可見結(jié)膜充血或