第三章藥物工藝路線反應(yīng)條件研究

第三章

藥物工藝路線反應(yīng)條件研究1Youalwayssaytimechangesthings,butyouactuallyhavetochangethemyourself.你總說明間會改變一切，但實際上你需要自己努力去改變。2上一章：討論了藥物合成工藝路線的確定（包括設(shè)計、選擇、優(yōu)化等）。本章：主要研究反應(yīng)物分子到產(chǎn)物分子的反應(yīng)過程，深入討論藥物的化學(xué)合成工藝中的具體問題和相關(guān)理論。3化學(xué)反應(yīng)的內(nèi)因和外因一個化學(xué)反應(yīng)能否順利進行或發(fā)生，由它的內(nèi)因和外因所決定?；瘜W(xué)反應(yīng)的內(nèi)因：主要指參與反應(yīng)的分子中原子的結(jié)合狀態(tài)、鍵的性質(zhì)、立體異構(gòu)現(xiàn)象、功能基團活性、各種原子和功能基團之間的相互影響及物理性質(zhì)等，內(nèi)因是設(shè)計和選擇合成路線的理論依據(jù)。4化學(xué)反應(yīng)的外因：包括反應(yīng)的配料比、濃度、溶解度、催化劑、pH值、壓力、反應(yīng)物濃度、反應(yīng)時間、反應(yīng)終點控制、設(shè)備狀況、生成物的后處理及質(zhì)量檢查等。5藥物生產(chǎn)工藝研究的七個重大課題：1)配料比參與反應(yīng)的各物料相互間物質(zhì)量的比例稱為配料比。通常物料以摩爾為單位，則稱為投料的摩爾比。?2)溶劑化學(xué)反應(yīng)的介質(zhì)、溶劑化作用?3)溫度和壓力化學(xué)反應(yīng)需要熱、光、攪拌等能量的傳輸和轉(zhuǎn)換等。64)催化劑酸堿催化、金屬催化、相轉(zhuǎn)移催化、酶催化等，加速化學(xué)反應(yīng)、縮短生產(chǎn)周期、提高產(chǎn)品的純度和收率。5)反應(yīng)時間及其監(jiān)控適時地控制反應(yīng)終點。可使獲得的生成物純度高、收率高。76)后處理蒸餾、過濾、萃取、重結(jié)晶、干燥等分離技術(shù)。7)產(chǎn)品的純化和檢驗化學(xué)原料藥的最后工序（精制、干燥、包裝）必須在符合GMP規(guī)定的條件下進行。8第一節(jié)反應(yīng)條件與影響因素基元反應(yīng)—凡反應(yīng)物分子在碰撞中一步直接轉(zhuǎn)化為生成物分子的反應(yīng)稱為基元反應(yīng)。非基元反應(yīng)—凡反應(yīng)物分子要經(jīng)過若干步，即若干個基元反應(yīng)才能轉(zhuǎn)化為生成物的反應(yīng)，稱為非基元反應(yīng)。第一節(jié)反應(yīng)物的濃度與配料比9伯鹵代烷的水解：對于任何基元反應(yīng)，反應(yīng)速度總是與它的反應(yīng)物濃度的乘積成正比。10叔鹵代烷的堿性水解111、化學(xué)反應(yīng)過程按化學(xué)反應(yīng)進行的過程來看：簡單反應(yīng)—由一個基元反應(yīng)組成的化學(xué)反應(yīng)，稱為簡單反應(yīng)。復(fù)雜反應(yīng)—兩個或以上基元反應(yīng)構(gòu)成的化學(xué)反應(yīng)則稱為復(fù)雜反應(yīng)。如可逆反應(yīng)、平行反應(yīng)和連續(xù)反應(yīng)等。12質(zhì)量作用定律

基元反應(yīng)其反應(yīng)速率符合質(zhì)量作用定律。對于任何基元反應(yīng)來說，反應(yīng)速率總是與其反應(yīng)物濃度（含有相應(yīng)的指數(shù)）的乘積成正比，其中各濃度的指數(shù)就是反應(yīng)式中各反應(yīng)物的計量系數(shù)。13例如：14簡單反應(yīng)（1）單分子反應(yīng)

如在一基元反應(yīng)過程中，若只有一分子參與反應(yīng)，則稱為單分子反應(yīng)。反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度成正比。

熱分解反應(yīng)、異構(gòu)化反應(yīng)、分子重排、酮型和烯醇型的互變異構(gòu)。15（2）雙分子反應(yīng)當兩分子碰撞時相互作用而發(fā)生的反應(yīng)成為雙分子反應(yīng)，也即二級反應(yīng)。反應(yīng)速度與反應(yīng)物的乘積（相當于二次方）成正比。加成反應(yīng)、取代反應(yīng)、消除反應(yīng)等16（3）零級反應(yīng)若反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無關(guān)，而僅受其它因素影響的反應(yīng)為零級反應(yīng)，其反應(yīng)速度為常數(shù)。如某些光化學(xué)反應(yīng)、表面催化反應(yīng)、電解反應(yīng)等。17復(fù)雜反應(yīng)（4）可逆反應(yīng)—兩個相反方向的反應(yīng)同時進行18（5）平行反應(yīng)平行反應(yīng)—一反應(yīng)物系統(tǒng)同時進行幾種不同的化學(xué)反應(yīng)。在生產(chǎn)上將所需要的反應(yīng)稱為主反應(yīng)，其余稱為副反應(yīng)。

35％

65％19氯苯初濃度a，硝酸初濃度b，反應(yīng)t時后，生成鄰位和對位硝基氯苯的濃度分別為x，y，其速率分別為dx/dt，dy/dt對該類反應(yīng)不能通過改變反應(yīng)物配比、反應(yīng)時間的方法來改變主副產(chǎn)物的比例，但可以通過改變溫度、溶劑、催化劑等來調(diào)節(jié)生成物的比例。20有機反應(yīng)很少是按理論值定量完成的。這是由于有些反應(yīng)是可逆的、動態(tài)平衡的，有些反應(yīng)同時有平行或串聯(lián)的副反應(yīng)存在。因此，需要采取各種措施來提高產(chǎn)物的生成率。如合適的配料比，在一定條件下也就是最恰當?shù)姆磻?yīng)物的組成。配料比的關(guān)系，一般可以從以下幾個方面來考慮。212、反應(yīng)配料比1)可逆反應(yīng)，可采取增加反應(yīng)物之一的濃度（即增加其配料比），或從反應(yīng)系統(tǒng)中不斷除去生成物之一的辦法，以提高反應(yīng)速度和增加產(chǎn)物的收率。222)當反應(yīng)生成物的生成量取決于反應(yīng)液中某一反應(yīng)物的濃度時，則增加其配料比。最適合的配料比應(yīng)是收率較高，同時單耗較低的某一范圍內(nèi)。23乙酰苯胺與氯磺酸投料摩爾比1.0：4.8，收率84％；摩爾比1.0：7.0，收率87％。工業(yè)上，1.0：4.5～5.0。對乙酰氨基苯磺酰氯243)若反應(yīng)中，有一反應(yīng)物不穩(wěn)定，則可增加其用

量，以保證有足夠的量參與主反應(yīng)。例如催眠藥苯巴比妥生產(chǎn)中最后一步縮合反應(yīng)，系由苯基乙基丙二酸二乙酯與尿素縮合，反應(yīng)在堿性條件下進行。由于尿素在堿性條件下加熱易于分解，所以需使用過量的尿素。1苯巴比妥苯基乙基丙二酸二乙酯254)當參與主、副反應(yīng)的反應(yīng)物不盡相同時，應(yīng)利用這一差異，增加某一反應(yīng)物用量，以增加主反應(yīng)的競爭力。如：氟哌啶醇中間體4-對氯苯基-1,2,5,6-四氫吡啶的制備：平行反應(yīng)，增加氯化銨用1，1，3-二氧六環(huán)化合物265)為防止連續(xù)反應(yīng)（副反應(yīng)）的發(fā)生，有些反應(yīng)當配料比宜小于理論量，使反應(yīng)進行到一定程度，停下來。如在三氯化鋁催化下將乙烯通入苯中制取乙苯。所得乙苯由于引入乙基的供電性能，使苯環(huán)更為活潑，極易繼續(xù)引入第二個乙基?？刂埔蚁┡c苯的摩爾比，工業(yè)上，乙烯：苯＝0.4：1.0,過量苯經(jīng)分離后可以循環(huán)套用。這樣單程轉(zhuǎn)化率低，但總的收率較高。27以上是反應(yīng)物濃度與配料比的確定中的幾種常見的情況和原則，總的來說應(yīng)該具體問題具體分析。對于一個新的反應(yīng)，擬訂反應(yīng)物濃度與配料比的經(jīng)驗規(guī)則為：使用2%~10%的反應(yīng)物濃度和1︰1.1的摩爾比作為試探性反應(yīng)條件。28第二節(jié)加料方式加料次序某些化學(xué)反應(yīng)要求物料的加入按一定的先后次序，否則會加劇副反應(yīng)，使收率降低，有些物料在加入時可以一次投入，也有些物料則要分批慢慢加入?？梢娂恿洗涡?qū)铀僬磻?yīng)和避免或阻滯副反應(yīng)有直接的影響，當然也不是任何一個反應(yīng)的加料次序都有相同的重要性。29加料次序?qū)瘜W(xué)反應(yīng)的影響例P42，3-130Remember,myson,youhavetowork.Whetheryouhandleapickorapen,awheel-barroworasetofbooks,youmustwork.Ifyoulookaround,youwillseethemenwhoarethemostabletolivetherestoftheirdayswithoutworkarethemenwhoworkthehardest.31b、熱效應(yīng)：對一些熱效應(yīng)較小的無特殊副反應(yīng)的反應(yīng)，加料次序?qū)κ章室饬x不大。加料時僅從加料的便利上，攪拌的要求上或設(shè)備腐蝕的要求上而采用比較適宜的加料次序。對一些熱效應(yīng)較大的同時可能發(fā)生副反應(yīng)的反應(yīng)，加料次序卻成為一個不容忽視的問題，且直接影響著收率的高低。32例如：維生素C的生產(chǎn)過程中的酮反應(yīng)，是在酮化鍋內(nèi)加入含量95~98%，水分0.5%以下的丙酮，冷卻至5℃，緩慢加入發(fā)煙硫酸，然后加山梨糖。次序不能顛倒，否則糖易碳化。33加料時間對化學(xué)反應(yīng)的影響P44，3-834第三節(jié)溶劑的選擇和溶劑化效應(yīng)一、溶劑的作用：傳質(zhì)、傳熱、其他二、溶劑的分類：質(zhì)子性溶劑：含有易取代氫原子，可與含陰離子的反應(yīng)物發(fā)生氫鍵結(jié)合，產(chǎn)生溶劑化作用，也可與負離子的孤對電子配價，或與中性分子中的氧原子（氮原子）形成氫鍵，或由于偶極矩的相互作用產(chǎn)生溶劑化作用。如水、醇類、醋酸、硫酸、氨及胺類化合物35非質(zhì)子性溶劑：不含有易取代的氫原子，主要是靠偶極矩或范德華力的相互作用而產(chǎn)生溶劑化作用。介電常數(shù)>15極性溶劑；介電常數(shù)<15非極性溶劑（惰性溶劑）36非質(zhì)子性極性溶劑：醚類、酮類、鹵素化合物、硝基烷類、苯系、酰胺系等等惰性溶劑：脂肪烴類（正己烷、環(huán)己烷、石油醚）37溶劑化作用指每一個溶解的分子或離子被一層溶劑分子疏密程度不同地包圍著的現(xiàn)象。溶劑層的形成是溶質(zhì)離子和溶劑分子間作用力的結(jié)果。38溶劑化自由能ΔGsolv，是溶劑化能力的量度。它是由不同性質(zhì)的重要能量組分疊加的結(jié)果。1）空穴能：由溶解的分子或離子在溶劑中產(chǎn)生：2）定向能（偶極）由于溶劑分或離子的存在而引起。393）無定向相互作用能（靜電能、極化能、色散能）4）有向性相互作用能（氫鍵）40物質(zhì)的溶解不僅需要克服溶質(zhì)分子間的相互作用能（晶格能），而且需要克服溶劑分子本身之間的相互作用能。這些所需能量可通過溶劑化自由能而得到補償。一個化合物的溶解熱，就是溶劑化能和晶格能之間的差值。41三、反應(yīng)溶劑的作用和選擇溶劑不僅為化學(xué)反應(yīng)提供反應(yīng)進行的場所，而且在某種意義上直接影響反應(yīng)的速率、方向、轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物構(gòu)型等。421.溶劑對反應(yīng)速度的影響有機反應(yīng)按其反應(yīng)機理可分為兩大類：

游離基反應(yīng)；離子型反應(yīng)。在游離基反應(yīng)中，溶劑對反應(yīng)并無顯著影響；在離子型反應(yīng)中，溶劑對反應(yīng)影響是很大。43化學(xué)反應(yīng)的速率取決于反應(yīng)物和過渡態(tài)之間能量的差值，即活化能E，E值越小，反應(yīng)的速率越快。一般來說，溶劑的溶劑化作用會使反應(yīng)物和過渡態(tài)的位能都降低，關(guān)鍵要看二者的差值是增大了還是減小了。44Hughes-Ingold規(guī)則：

Hughes和Ingold用過渡態(tài)理論來分析處理溶劑對反應(yīng)速率的影響。關(guān)鍵：比較過渡態(tài)和反應(yīng)起始物在電荷分布上的差別。（1）對從起始物變?yōu)榛罨j(luò)合物時電荷密度增加的反應(yīng)，溶劑極性增加，反應(yīng)速率加快（幅度大）；45（2）對從起始物變?yōu)榛罨j(luò)合物時電荷密度降低的反應(yīng)，溶劑極性增加，反應(yīng)速率減慢；（3）對從起始物變?yōu)榛罨j(luò)合物時電荷密度變化很小或沒有變化的反應(yīng)，溶劑極性的改變對反應(yīng)速率的影響極小。46溶劑的改變能夠相應(yīng)地改變均相化學(xué)反應(yīng)的速率和級數(shù)。選擇合適的溶劑，可以實現(xiàn)化學(xué)反應(yīng)的加速或減緩。47BeckmannRearrangement其反應(yīng)速度取決于第一步的解離反應(yīng)，故極性溶劑有利于反應(yīng)。48BeckmannRearrangement貝克曼重排反應(yīng)（Beckmann重排反應(yīng)）是一個由酸催化的重排反應(yīng)，反應(yīng)物肟wò在酸的催化作用下重排為酰胺。通式都具有C=NOH基

49碘甲烷的放射性標記502、溶劑對反應(yīng)方向的影響溶劑不同，反應(yīng)產(chǎn)物可能不同。例如甲苯與溴反應(yīng)時，取代反應(yīng)發(fā)生在苯環(huán)上還是在甲基側(cè)鏈上，可用不同極性的溶劑來控制。二硫化碳為溶劑，甲基側(cè)鏈溴代，反應(yīng)收率85.2%；硝基苯為溶劑，溴代發(fā)生在苯環(huán)上，鄰、對位溴代收率98%。512、溶劑對反應(yīng)方向的影響例52例

苯酚與乙酰氯進行Friedel－Crafts反應(yīng)，在硝基苯溶劑中，產(chǎn)物主要是對位取代物。若在二硫化碳中反應(yīng)，產(chǎn)物主要是鄰位取代產(chǎn)物。53例P48，3-154親核取代的機理555657585960616263643溶劑對產(chǎn)品構(gòu)型的影響溶劑極性不同，有的反應(yīng)順反異構(gòu)體產(chǎn)物的比例也不同。Witting試劑與醛類或不對類反應(yīng)時，得到是烯是一對順反異（syn,anti)構(gòu)體。65維蒂希反應(yīng)（Wittig反應(yīng)）維蒂希反應(yīng)（Wittig反應(yīng)）是醛或酮與三苯基磷葉立德（維蒂希試劑）作用生成烯烴和三苯基氧膦的一類有機化學(xué)反應(yīng)，以發(fā)明人德國化學(xué)家格奧爾格·維蒂希的姓氏命名格奧爾格·維蒂希在1954年發(fā)明該反應(yīng)，并因此獲得1979年諾貝爾化學(xué)獎。維蒂希反應(yīng)在烯烴合成中有十分重要的地位。66四.重結(jié)晶溶劑的選擇重結(jié)晶是實驗室和工業(yè)生產(chǎn)中最常用的分離純化手段之一。原理：不同化合物在同一溶劑中不同溫度下溶解度的差異。操作過程適用于粗品的含量在80%以上的樣品。重結(jié)晶過程中，降溫析晶的速度越快，則所得的晶體越細，反之越大。67理想的重結(jié)晶溶劑應(yīng)對雜質(zhì)有良好的溶解性；對于待提純的藥物應(yīng)具有所期望的溶解性，即室溫下微溶，而在該溶劑的沸點時溶解度較大，其溶解度隨溫度變化曲線斜率大，如圖3-31所示A線。斜率小的B線和C線，相對而言不是理想的重結(jié)晶溶劑。圖3-3藥物溶解度與溫度關(guān)系示意圖圖3-31藥物溶解度與溫度關(guān)系示意圖686970重結(jié)晶溶劑選擇的原則1“相似相溶”選擇重結(jié)晶溶劑的經(jīng)驗規(guī)則是“相似相溶”。若溶質(zhì)極性很大，就需用極性很大的溶劑才能使它溶解；若溶質(zhì)是非極性的，則需用非極性溶劑。

712藥物生產(chǎn)中對溶劑使用的特殊要求根據(jù)人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議（ICH）指導(dǎo)原則，第一類溶劑,如：苯、四氯化碳、二氯乙烷等，由于其不可接受的毒性和對環(huán)境的有害作用,應(yīng)盡量避免使用；72第二類溶劑,如：乙腈、氯仿、二氯甲烷等，由于其固有的毒性,應(yīng)限制其使用；第三類溶劑,如：乙酸、丙酮、乙酸乙酯等，應(yīng)合理使用。733藥物的微晶化藥物微晶化（micronization）可增加藥物的表面積，加快藥物的溶解速度；對于水溶性差的藥物，微晶化處理很有意義。某些藥物在臨床應(yīng)用初期劑量較大，逐步了解其結(jié)晶大小與水溶性的關(guān)系后，實現(xiàn)微晶化，可顯著降低劑量。如利尿藥螺內(nèi)酯微晶化處理后，20mg微粒的療效與100mg普通制劑的療效相仿，服用劑量減少4/5。74有些藥物在胃腸道中不穩(wěn)定，微晶化處理后加速其溶解速率，加快藥物分解。如合成抗菌藥呋喃妥因主要用于泌尿系統(tǒng)感染，微晶化后反而會刺激胃，故宜用較大結(jié)晶制成劑型，以減慢藥物溶解速度提高胃腸道的耐受性。因此，重結(jié)晶法精制藥物時，必須綜合考慮藥物的劑型和用途等。754重結(jié)晶產(chǎn)物的溶劑化

如果溶劑為水，重結(jié)晶產(chǎn)物可能含有不同量結(jié)晶水，這種含結(jié)晶水的產(chǎn)物被稱為水合物。如氨芐西林（ampicillin）和阿莫西林（amoxicillin）既有三水合物，又有無水物，三水合物的穩(wěn)定性好。76同樣，藥物與有機溶劑形成溶劑化物，在水中的溶解度和溶解速率與非溶劑化物不同，因而劑量和療效就可能有差別。如氟氫可的松可與正庚烷、乙酸乙酯形成溶劑化物。775原料藥晶型對藥效和生物利用度的影響對于口服制劑，原料藥的晶型與療效和生物利用度有關(guān)。例如棕櫚氯霉素有A、B、C三種晶型及無定型，其中A、C為無效型，而B及無定型為有效。原因是口服給藥時B及無定型易被胰脂酶水解，釋放出氯霉素而發(fā)揮其抗菌作用，而A、C型結(jié)晶不能為胰脂酶所水解，故無效。世界各國都規(guī)定棕櫚氯霉素中的無效晶型不得超過10%。78第四節(jié)反應(yīng)溫度與壓力一、溫度反應(yīng)溫度的選擇和控制是合成工藝研究的一個重要內(nèi)容。常用類推法選擇反應(yīng)溫度，即根據(jù)文獻報道的類似反應(yīng)的反應(yīng)溫度初步確定反應(yīng)溫度，然后根據(jù)反應(yīng)物的性質(zhì)作適當?shù)母淖儭?9如果是全新反應(yīng)，不妨從室溫開始，用薄層層析法追蹤發(fā)生的變化，若無反應(yīng)發(fā)生，可逐步升溫或延長時間；若反應(yīng)過快或激烈，可以降溫或控溫使之緩和進行。當然，理想的反應(yīng)溫度是室溫，但室溫反應(yīng)畢竟是極少數(shù)，而冷卻和加熱才是常見的反應(yīng)條件。80常見的冷卻介質(zhì)：水、冰水、冷凍鹽水干冰、液氮常見的加熱介質(zhì)：蒸汽、熱油浴81溫度對反應(yīng)速率影響的幾種類型：反應(yīng)速率隨溫度的升高而逐漸加快，它們之間呈指數(shù)關(guān)系，這類化學(xué)反應(yīng)最為常見，可以應(yīng)用Arrhenius公式求出反應(yīng)速率的溫度系數(shù)與活化能之間的關(guān)系。

82這類反應(yīng)開始時溫度影響很小，當達到一定溫度時，反應(yīng)即以爆炸速度進行。

83在溫度不高的條件下，反應(yīng)速率隨溫度升高而加速，但到達某一溫度后，再升高溫度，反應(yīng)速率反而下降。這是由于高溫對催化劑的性能有著不利的影響。

84溫度升高，反應(yīng)速率反而下降，如硝酸生產(chǎn)中一氧化氮氧化生成二氧化氮的反應(yīng)。Arrhenius公式不適用于后三種情況。85Arrehenius公式k=Ae－E/RTk—反應(yīng)速率常數(shù)A—表觀頻率因子e－E/RT—指數(shù)因子T—溫度指數(shù)因子e－E/RT一般是控制反應(yīng)速率的主要因素。指數(shù)因子的核心是活化能E，而溫度T的變化，也能使指數(shù)因子變化而導(dǎo)致k的變化。活化能是反應(yīng)物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)難易程度的表征，無法改變。在生產(chǎn)過程中通過改變溫度來控制反應(yīng)速率，E值大小反映反應(yīng)溫度對速度常數(shù)k的影響程度。E值大時，升高溫度，k值增大顯著。若E值較小時，溫度升高，k值增大但不顯著。86實際工作中除考慮溫度對反應(yīng)速度的影響外，還要考慮溫度對反應(yīng)選擇性的影響。范特霍夫近似規(guī)則87磺胺甲噁唑的生產(chǎn)磺胺甲噁唑3-氨基-5-甲基異噁唑

15-甲基異噁唑-3-甲酰胺

提高收率的關(guān)鍵：提高k1/k3的比值88計算可得104oC：k1=1018.1-7200/377=1018.1-19.1=0.10k2=1017.6-7000/377=1017.6-18.6=0.11k3=1012.1-5350/377=1012.1-14.2=0.00793140oC：k1=1018.1-7200/413=1018.1-17.4=5.02k2=1017.6-7000/413=1017.6-16.9=5.02k3=1012.1-5350/413=1012.1-13.9=0.159180oC：k1=1018.1-7200/453=1018.1-15.9=158k2=1017.6-7000/453=1017.6-15.4=142k3=1012.1-5350/453=1012.1-11.8=2.089在不同溫度，k1≈k2＞k3104℃：k1/k3=0.1/0.00795=12.6140℃

：k1/k3=5.02/0.159=31.6180℃

：k1/k3=158/2=79結(jié)論，即反應(yīng)溫度升高，反應(yīng)速率相應(yīng)增大，在高溫條件下不利于副反應(yīng)的進行。因此應(yīng)將反應(yīng)液盡快加熱至所需要的反應(yīng)溫度，而不宜緩緩加熱。根據(jù)這些要求，制定出傳熱面積大的管道反應(yīng)工藝。90溫度對化學(xué)平衡的影響LogK=-ΔH/2.303RT+CK—平衡常數(shù)R—氣體常數(shù)T—絕對溫度ΔH—熱效應(yīng)C—常數(shù)ΔH為負值時，反應(yīng)放熱，溫度升高，K值減小。ΔH為正值時，反應(yīng)吸熱，溫度升高，K值增大。91二、反應(yīng)壓力壓力的變化主要影響有氣體參加或產(chǎn)生的反應(yīng)，加壓使平衡向體積減小或分子數(shù)減小的方向移動。壓力既影響化學(xué)平衡，還影響其它因素。如催化加氫反應(yīng)中加大壓力可增加氫氣在溶劑中的溶解度和催化劑表面氫的濃度。92加壓條件下可使溶劑的沸點升高，從而提高反應(yīng)的溫度，加快反應(yīng)的速率。?例：磺胺嘧啶的縮合反應(yīng)93第五節(jié)催化劑現(xiàn)代化學(xué)工業(yè)中廣泛采用催化劑，已成為一門獨立的學(xué)科，研究的范圍也很廣。藥物合成中大約80%~85%的反應(yīng)用到催化劑。94一.催化劑與催化作用某一種物質(zhì)在化學(xué)反應(yīng)中能改變化學(xué)反應(yīng)速率，而其本身在反應(yīng)前后化學(xué)性質(zhì)不發(fā)生變化，這種物質(zhì)就被稱為催化劑。可分為正催化劑和負催化劑。自動催化作用:反應(yīng)產(chǎn)物本身具有加速反應(yīng)的作用。95催化作用機理：1)催化劑能降低反應(yīng)活化能，增大反應(yīng)速度。催化反應(yīng)一般是將反應(yīng)過程分成幾步低活化能的步驟進行。催化劑首先與反應(yīng)物之一作用，形成活潑的中間絡(luò)合物；該絡(luò)合物再與另一反應(yīng)物發(fā)生作用，生成產(chǎn)物同時重新釋放出催化劑。只能加速熱力學(xué)上允許的反應(yīng)，同時使正、逆反應(yīng)的速度加快，但不能改變化學(xué)平衡。962)催化劑具有特殊的選擇性化學(xué)反應(yīng)類型不同，選用的催化劑不同；

例如加氫反應(yīng)的催化劑有鉑、鈀、鎳等

氧化反應(yīng)的催化劑有五氧化二釩（V2O5）、二氧化錳（MnO2）、三氧化鉬（MoO2）對于同樣的反應(yīng)物系統(tǒng)，應(yīng)用的催化劑不同，獲得的產(chǎn)物不同。9798Timetogetourheartsandmindsright,andmaketodaythebestdayever,becauseitwillnevercomeagain!是時候讓我們的心回到正軌上來，讓今天成為最棒的一天吧，由于今天一去不復(fù)返!99二、催化劑的活性及其影響因素催化劑的活性就是催化劑的催化能力。在工業(yè)上用單位時間內(nèi)單位重量（或單位表面積）的催化劑在指定條件下所得到的產(chǎn)品量來表示。影響催化劑活性的因素主要有：1)溫度絕大多數(shù)催化劑都有活性溫度范圍。1002)助催化劑對反應(yīng)的影響很小，但卻能顯著提高催化劑活性、穩(wěn)定性或選擇性。主要是改變催化劑的表面或晶體結(jié)構(gòu)，或協(xié)助參與催化作用。1013)載體（擔體）稀釋分散催化劑或改善催化劑結(jié)構(gòu)的惰性物質(zhì)。用的載體活性碳、硅藻土等。4）催化毒物

對于催化劑的活性有抑制作用的物質(zhì)，叫做“催化毒物”或“催化抑制劑”。有些催化劑對于毒物非常敏感，微量的催化毒物即可使催化劑的活性減小甚至消失。102毒化現(xiàn)象有時表現(xiàn)為催化劑部分活性的消失，呈現(xiàn)出選擇性催化作用。如在維生素A的合成中，用乙酸鉛處理的鈀-碳催化劑，選擇性地將羥基去氫維生素A醇（3-26）分子中的炔鍵還原成烯鍵，生成羥基維生素A醇（3-27），而不影響烯鍵。103三、催化劑的分類?酸堿催化劑?相轉(zhuǎn)移催化劑1041）酸堿催化劑酸堿的定義和分類：105以酸作催化劑，則反應(yīng)物中一般含容易接受質(zhì)子的原子（如氧、氮等）或基團，多涉及碳正離子的產(chǎn)生。如：酯化反應(yīng)106Lewis酸催化的芳香環(huán)上的親電取代反應(yīng)107在堿催化的反應(yīng)中，反應(yīng)物具有將質(zhì)子轉(zhuǎn)移給堿的性質(zhì)，以利于形成活性中間體，推動反應(yīng)的進行。含有C=O、COOR、CN和NO2等官能團的化合物，可給出a-碳原子上的氫原子，即a-氫原子；所以這些化合物，常常用堿來催化生成碳負離子，利于反應(yīng)的進行。108例如，含有a-氫原子的醛或酮類在堿的催化作用下，生成b-羥基醛或b-羥基酮。乙醛在稀堿溶液中，醛分子中的一個a-氫原子與氫氧根結(jié)合生成水，形成烯醇負離子，然后與另一醛分子結(jié)合生成b-羥基醛。109酸堿催化反應(yīng)的速度常數(shù)與酸（堿）濃度有關(guān)。k=kH[H+]或k=kHA[HA]k=kOH[OH-]或k=kB[B]式中，kH或kHA——酸催化劑的催化常數(shù)；kOH或kB——堿催化劑的催化常數(shù)。110常用的酸性催化劑：無機酸，如鹽酸，氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等；弱堿強酸鹽，如氯化銨、吡啶鹽酸鹽；有機酸，如對甲苯磺酸、草酸、磺基水楊酸等。Lewis酸(鹵化物)類催化劑，有AlCl3、ZnCl2、SnCl4、BF3、TiCl4等。（無水條件）111常用的堿性催化劑：金屬的氫氧化物、金屬氧化物、弱酸的強堿鹽類、有機堿、醇鈉、金屬有機化合物等。112酸堿催化劑的固載化為了便于將產(chǎn)品從反應(yīng)物系統(tǒng)中分離出來，可采用強酸型陽離子交換樹脂或強堿型陰離子交換樹脂來代替酸或堿性催化劑，反應(yīng)完成以后，很容易將離子交換樹脂分離除去，得到產(chǎn)物。整個過程操作方便，并且易于實現(xiàn)連續(xù)化和自動化生產(chǎn)。1131142）相轉(zhuǎn)移催化在藥物合成反應(yīng)中，經(jīng)常遇到兩相反應(yīng)，這類反應(yīng)的速率慢、反應(yīng)不完全、效率差；若選用適當?shù)馁|(zhì)子溶劑，使化學(xué)反應(yīng)在均相中進行，但是質(zhì)子溶劑能與負離子發(fā)生溶劑化作用，致使反應(yīng)活性低，并伴有副反應(yīng)。115若選用極性非質(zhì)子溶劑，如二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亞砜（DMSO）、六甲基磷酰三胺（HMPT）、乙腈及硝基甲烷等，這些溶劑能使正離子溶劑化，使鹽類溶解，但不使負離子溶劑化，大大提高了負離子的活性。使反應(yīng)在均相中進行，因而能取得良好結(jié)果。但是，這些溶劑不僅價格昂貴，并且難于回收。116另外，微量水的存在對反應(yīng)有干擾，同時還伴有許多副反應(yīng)，而無水溶劑的制備又較繁瑣。后來發(fā)現(xiàn)在水-有機相兩相反應(yīng)中加入少量季銨鹽、季膦鹽或冠醚等試劑，則反應(yīng)能順利地進行。1172）相轉(zhuǎn)移催化定義：相轉(zhuǎn)移催化劑使一種反應(yīng)物由一相轉(zhuǎn)移到另一相中參加反應(yīng)，促使一個可溶于有機溶劑的底物和一個不溶于此溶劑的離子型試劑之間發(fā)生反應(yīng)，這類反應(yīng)就叫相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)。?一般是將水溶性的離子轉(zhuǎn)移到有機相中參加反應(yīng)。118?特點：方法簡單，后處理方便，所用試劑價格低廉，對一些兩相或多相反應(yīng)常常能取得良好的結(jié)果。119相轉(zhuǎn)移催化劑的分類及特點鎓鹽類冠醚類非環(huán)多醚類胺類1201鎓鹽類鎓鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑由中心原子、中心原子上的取代基和負離子三部分構(gòu)成，中心原子一般為P、N、As、S等原子，催化活性順序為：RP+>>RN+>RAs+>RS+121常用的為季銨鹽和季磷鹽，后者的催化性能和熱穩(wěn)定性更高，但價格也更高。一般來講，分子量比較大的鎓