第2章生物藥劑學(xué)基礎(chǔ)

第二章

生物藥劑學(xué)基礎(chǔ)概述藥物的胃腸道吸收及其影響因素藥物的分布、代謝和排泄1961年，Wagner總結(jié)了影響藥物療效的因素包括藥物的劑型因素和生物因素，標(biāo)志著生物藥劑學(xué)的形成。一、概述1、生物藥劑學(xué)：biopharmaceutics

研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收（absorption）、分布（distribution）、代謝(metabolism)、排泄（excretion）過程，闡明藥物的劑型因素、機(jī)體生物因素和藥效之間相互關(guān)系的科學(xué)。基本概念

吸收：藥物從用藥部位向體循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。

分布：指進(jìn)入體循環(huán)的藥物隨血液向組織、臟器及體液的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。

代謝：在酶的參與下發(fā)生的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變，又稱生物轉(zhuǎn)化。

排泄：指藥物或代謝物排出體外的過程。2、生物膜的結(jié)構(gòu)生物膜組成：膜脂（磷脂、糖脂、膽固醇）、蛋白質(zhì)和少量糖生物膜性質(zhì)：流動(dòng)性、不對(duì)稱性、半透性膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑：細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn)（transcellularpathway）脂質(zhì)途徑和借助載體轉(zhuǎn)運(yùn)

細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)（paracellularpathway）微孔途徑3、藥物的體內(nèi)過程

分布代謝藥物制劑結(jié)合型藥物游離型藥物血漿蛋白吸收血液循環(huán)排泄口服、皮膚、粘膜、肌注、皮下注射等給藥途徑游離型藥物結(jié)合型藥物組織代謝物體外組織蛋白、受體療效藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制

被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：?jiǎn)渭償U(kuò)散、膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)

載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、促進(jìn)擴(kuò)散

膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：胞飲或吞噬作用（1）、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（passivetransport)

單純擴(kuò)散：順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)、不耗能Ficks

dC/dt=－ＤＡk（CGI-C）/h=

KCGI轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)一定脂溶性，分子型膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)：0.4~0.8nm微孔，水性孔道小分子水溶性藥物可以通過CGIC（2）、載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)（carrier-mediatedtransport）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)：借助載體或酶促系統(tǒng)，可以從膜的低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)。特點(diǎn)：逆濃度梯度、載體、消耗能量、競(jìng)爭(zhēng)抑制性、飽和現(xiàn)象、結(jié)構(gòu)和吸收部位特異性、受代謝抑制劑影響。轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)：內(nèi)源性物質(zhì)米氏方程：-dC/dt=VmC/(Km+C)濃度轉(zhuǎn)運(yùn)速度被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)（3）、促進(jìn)擴(kuò)散（易化擴(kuò)散，facilitateddiffusion）

在細(xì)胞膜載體幫助下，由膜高濃度側(cè)向低濃度側(cè)擴(kuò)散。特點(diǎn)：順濃度梯度、載體、不消耗能量等。轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)：水溶性不好，脂溶性也比較差，如單糖類，氨基酸，季銨鹽等極性物質(zhì)。藥物溢出泵（drugfluxpump）：P-糖蛋白（4）、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（mambranemobiletransport）

細(xì)胞膜通過主動(dòng)變形而將某些物質(zhì)攝入細(xì)胞內(nèi)（入胞endocytosis）或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外（出胞exocytosis）這個(gè)過程稱為膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。粘附----凹陷----斷裂----修復(fù)胞飲（pinocytosis）、吞噬（phagocytosis）

轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)、多肽類、脂溶性維生素，甘油三酯膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（入胞）總結(jié)

Absorptionmechanism被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)passivetransport類脂、膜孔濃度差脂溶性藥物水溶性小分子主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)activetransport載體、能量飽和現(xiàn)象內(nèi)源性物質(zhì)促進(jìn)擴(kuò)散facilitateddiffusion載體、濃度差飽和現(xiàn)象極性藥物膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)membranemobiletransport大分子化合物P-gp外排（P-glycoproteinefflux）：與吸收反方向腸道代謝（CYP3A4)ExcretionSystemicCirculation

TargetNon-targettissuesAbsorptionMetabolismDistribution二、藥物的胃腸道吸收及其影響因素1、劑型因素：

化學(xué)性質(zhì)：不同的鹽、酯、絡(luò)合物或前體藥物等。物理性質(zhì)：粒子大小、晶型、晶癖、溶解度、溶出速度。劑型及用藥方法：不同劑型、給藥途徑。制劑處方中輔料的性質(zhì)與用量：影響藥物吸收狀況。處方中藥物的配伍和相互作用：影響藥效。制劑工藝過程、操作條件及貯存條件：影響藥物穩(wěn)定性。2、生物因素：

種族差異：不同種屬、同一種屬不同地域的差異;性別差異：男性和女性之間的生理差異;年齡差異：生理功能的差異，藥物反應(yīng)性不同。生理和病理?xiàng)l件的差異：生理節(jié)律、妊娠期、各種疾病等因素能引起藥物體內(nèi)過程的變化;遺傳因素：藥物代謝酶的比較大的個(gè)體差異;藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收口服制劑崩解溶出小顆粒溶液吸收膜轉(zhuǎn)運(yùn)（membranetransport）藥物吸收必須通過生物膜胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能部位pH長(zhǎng)度吸收表面積作用其他胃1~3褶皺、小崩解溶出被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)弱酸性藥物小腸4~72~3米褶皺、絨毛，主要部位所有物質(zhì)微絨毛、很大所有轉(zhuǎn)運(yùn)途徑大腸7~81~2米光滑、小儲(chǔ)存糟粕結(jié)腸和直腸影響藥物吸收的生理因素消化系統(tǒng)因素循環(huán)系統(tǒng)因素疾病因素消化系統(tǒng)因素（一）胃腸液成分與性質(zhì)不同部位的胃腸液有不同的pH值。酶類對(duì)藥物的降解：胃蛋白酶、胰蛋白酶等。膽汁酸鹽：可增加難溶性藥物的溶解度。糖蛋白：吸附藥物阻礙藥物吸收。不流動(dòng)水層（stagnantlayer）：400nm溶媒牽引效應(yīng)（solventdrageffect）：促進(jìn)作用（二）胃排空與胃空速率胃排空：胃內(nèi)容物從幽門排入十二指腸的過程運(yùn)動(dòng)方式：全胃性的慢緊張性收縮以波形向前推進(jìn)的蠕動(dòng)胃空速率：gastricemptyingrate與胃內(nèi)容物的體積成正比（-dV/dt=KemV）影響胃空速率的因素：5點(diǎn)食物的理化性質(zhì)：流體食物較固體食物胃排空快粘度和滲透壓：粘度小、滲透壓低時(shí)，胃排空快食物的組成：糖類＞蛋白質(zhì)＞脂肪藥物：胃動(dòng)力藥（甲氧氯普胺，嗎叮啉）延緩排空藥物（抗膽堿藥，抗組胺藥）其他：身體位置、精神因素等藥物的排空速度：大多數(shù)藥物：撲熱息痛，空腹服用吸收部位局限的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物：維生素B2，飯后易被胃酸破壞或有刺激性的藥物：阿司匹林，飯后藥物在腸內(nèi)運(yùn)行分節(jié)運(yùn)動(dòng)：環(huán)型肌的收縮與舒張，起混合作用蠕動(dòng)：推進(jìn)內(nèi)容物粘膜與絨毛的運(yùn)動(dòng)：粘膜肌層收縮，更有利于吸收食物的影響胃內(nèi)粘度增加，吸收水分，影響崩解和溶出速度改變胃排空速率，影響吸收速度或吸收量高脂肪食物增加難溶性藥物的吸收：灰黃霉素高蛋白食物影響以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的藥物：左旋多巴藥物在腸內(nèi)的代謝：消化酶、腸道菌群產(chǎn)酶循環(huán)系統(tǒng)因素（一）血液循環(huán)：血流速度與透膜速度（二）肝首過作用：liverfirstpasseffect藥物進(jìn)入體循環(huán)前的降解或失活（三）淋巴循環(huán)：大分子藥物三、疾病因素（一）疾病可改變胃內(nèi)酸堿度：潰瘍?。ǘ└淖兡c內(nèi)停留時(shí)間：腹瀉、甲狀腺功能的變化影響藥物吸收的物理化學(xué)因素解離度與脂溶性溶出速率藥物在胃腸中的穩(wěn)定性藥物的生物藥劑學(xué)分類一、解離度與脂溶性（一）解離度pH—分配學(xué)說Henderson-Hasselbalch（H-H）方程：弱酸性藥物pKa–pH=lg(Cu/Ci)弱堿性藥物pKa–pH=lg(Ci/Cu

)例題：水楊酸、奎寧藥物在腸內(nèi)的吸收不符合pH－分配假說，一般較高，原因：

吸收表面的微環(huán)境pH較低，大約5.3左右分子型和離子型藥物的平衡轉(zhuǎn)化有膜孔途徑小腸吸收表面積大（二）脂溶性二、溶出速率（dissolutionrate）（一）溶出速率理論在一定溶出條件下，單位時(shí)間藥物溶解的量。Noyes-Whitney

方程：dC/dt=DS(Cs-C)/h=kSCsCsC胃腸壁Dh（二）影響溶出的藥物理化性質(zhì)

藥物的溶解度：pH的影響粒子的大?。何⒎刍嗑停悍€(wěn)定型、亞穩(wěn)型、不穩(wěn)定型、無定型溶劑化物：有機(jī)溶劑化物＞無水物＞水合物（三）藥物在胃腸中的穩(wěn)定性

衍生物或前體藥物，或改變給藥途徑液態(tài)無定型A型B型熔融驟冷>80°C冷卻熔融緩慢冷卻熔融室溫放置315h棕櫚氯霉素的晶型轉(zhuǎn)變（四）藥物的生物藥劑學(xué)分類類別溶解度通透性吸收預(yù)測(cè)建議Ⅰ高高吸收好Ⅱ低高溶出限速增加溶解度（成鹽）Ⅲ高低跨膜限速增加脂溶性（成酯）Ⅳ低低吸收差結(jié)構(gòu)改造影響藥物吸收的劑型因素溶液劑>乳劑>混懸劑>散劑>顆粒劑>膠囊>片劑>包衣促進(jìn)吸收：崩解劑、表面活性劑等阻礙吸收：黏合劑、潤(rùn)滑劑、制粒壓力大小、包衣等增加藥物吸收的方法：1提高溶出速度：增加溶解度（成鹽、無定型，表面活性劑）、增加表面積（微粉化、固體分散體）2加入口服吸收促進(jìn)劑口服吸收促進(jìn)劑的作用機(jī)理：改變黏液的流變學(xué)性質(zhì)：膽鹽提高細(xì)胞膜的流動(dòng)性：脂肪酸