第4章 神經(jīng)元的信息傳遞

神經(jīng)元之間的信息傳遞

(SynapticTransmissionBetweenNeurons)神經(jīng)元之間信息傳遞的方式神經(jīng)元最主要的功能是通過突觸(Synapse)進(jìn)行細(xì)胞間的信息傳遞突觸有電突觸(ElectricalSynapse)和化學(xué)性突觸(ChemicalSynapse)，但以化學(xué)性突觸為主電突觸通過縫隙連接(gapjunction)直接完成細(xì)胞間的電信息傳遞化學(xué)性突觸傳遞必須依賴于神經(jīng)遞質(zhì)(Neurotransmitters)或神經(jīng)肽(Neuropeptides)作用于突觸后膜的受體而完成細(xì)胞間的信息傳遞Fig.1Fig.2Fig.1CurrentflowsatelectricalsynapseElectricalSynapsesGap-JunctionChannelsConnectCommunicatingCellsatanElectricalSynapseElectricalTransmissionAllowstheRapidandSynchronousFiringofInterconnectedCellsElectricalSynapsesProvideInstantaneousSignalTransmissionElectricalSynapsesarebidirectionalReturnFig.2DistinguishingPropertiesofElectricalandChemicalSynapsesElectricalSynapseChemicalSynapseDistancebetweenpre-andpostsynapticcellmembranesCytoplasmiccontinuitybetweenpre-andpostsynapticcellsUltrastructuralcomponentsAgentoftransmissionSynapticdelayDirectionoftransmission3.5nm20-40nmYesNoGap-iunctionchannelsPresynapticvesiclesandactivezones;postsynapticreceptorsIoncurrentChemicaltransmitterVirtuallyabsentSignificant:atleast0.3ms,usually1-5msorlongerUsuallybidirectionalunidirectionalCurrentflowsdifferentlyatelectricalandchemicalsynapsesChemicalSynapsesHowdoSignalsfromPre-synapticCellTransmittoPost-synapticCell?－Electrical-Chemical-ElectricalSignalsTransform

ReleasesofChemicalTransmittersfromPre-synapticMembraneChemicalTransmittersBindtoPostsynapticReceptorsPostsynapticReceptorsGateIonChannelsEitherDirectlyorIndirectlyLigand-gateIonChannelReceptorsG-proteincoupledReceptors(Second-MessengerPathways)TyrosineProteinKinaseReceptorsOpenorCloseofPostsynapticIonChannels－PostsynapticPotentials－ActionPotentialsofPostsynapticcellSynaptictransmissionatchemicalsynapsesinvolvesseveralstepsNeurotransmittersacteitherdirectlyorindirectlyonionchannelsthatregulatecurrentflowinneurons突觸的分類按突觸膜的特征分類Ⅰ型不對(duì)稱型Ⅱ型對(duì)稱型按突觸小泡的形態(tài)分類(Uchizon&Bodian)S型F型按突觸功能分類興奮型抑制型神經(jīng)遞質(zhì)(Neurotransmitter)在化學(xué)性突觸傳遞過程中起信息傳遞作用的化學(xué)物質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)的判定標(biāo)準(zhǔn)（Criteriaforneurotransmitter）突觸前神經(jīng)元存在合成遞質(zhì)的前體和酶體系，并能合成該遞質(zhì) 遞質(zhì)存在突觸小泡內(nèi)，當(dāng)沖動(dòng)抵達(dá)末梢時(shí)，小泡內(nèi)遞質(zhì)能釋放入突觸間隙遞質(zhì)釋出后經(jīng)突觸間隙作用于后膜上特異受體而發(fā)揮其生理效應(yīng)存在使該遞質(zhì)失活的酶或其他方式(如重?cái)z取)有特異的受體激動(dòng)劑或拮抗劑，并能夠分別擬似或阻斷該遞質(zhì)的突觸傳遞作用遞質(zhì)的分類(Categoriesofneurotransmitters)經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)(Classicalneurotransmitters)》神經(jīng)肽(Neuropeptides)》其它類型NO、CO組織胺(Histamine)腺苷(ATP)》經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)(Classicalneurotransmitters)乙酰膽堿(Acetylcholine,Ach)單胺類(Monoamine)

多巴胺(Dopamine,DA)

去甲腎上腺素(Norepinephrine,NE)

腎上腺素(Epinephrine,E)5-羥色胺(Serotoninor5-hydroxytryptamine,5-HT)

氨基酸類(Aminoacids)

Glutamate(谷氨酸)，Aspartate(天冬胺酸)Glycine(甘氨酸),GABA(

-氨基丁酸)》神經(jīng)肽(Neuropeptides)家族

-神經(jīng)系統(tǒng)存在的參與神經(jīng)信息傳遞,具有生物活性的肽類物質(zhì),由5~10個(gè)氨基酸組成,分子量在500~5000之間

速激肽(tachykinins)P物質(zhì)(substanceP，SP)神經(jīng)激肽A(neurokininA，NKA)神經(jīng)激肽B(neurokininB，NKB)內(nèi)阿片肽(endogenousopioidpeptides)內(nèi)嗎啡肽(endomorphins，EM-1,EM-2)

腦啡肽(enkephalins,EK)

-內(nèi)啡肽(

-endorphin,

-EP)

強(qiáng)啡肽(dynorphins，DYN)

孤啡肽(orphanin)，不屬內(nèi)阿片肽，但它的發(fā)現(xiàn)與阿片研究密切相關(guān)增血糖素相關(guān)肽(glucagon-relatedpeptides)

血管活性腸肽(vasoactiveintestinalpeptide，VIP)

組異肽(peptidehistidineandisoleucine,PHI)

組甲肽(peptidehistidineandmethionine,PHM)

垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽(pituitaryadenylatecyclaseactivatingpeptide,

PACAP)

生長(zhǎng)激素釋放激素(growthhormonereleasinghormone,GHRH)神經(jīng)肽(Neuropeptides)家族垂體后葉激素(PosteriorPituitaryHormones)

加壓素(vasopressin,

VP)

催產(chǎn)素(oxytocin,OT)膽囊收縮素樣肽(cholecystokinin-likepeptides)

膽囊收縮素-8(cholecystokinin-8,CCK-8)鈴蟾肽樣肽(bombesin-likepeptides)胃泌素釋放肽(gastrinreleasingpeptide,GRP)神經(jīng)介素B(neuromedinB,NMB)胰多肽相關(guān)肽(pancreaticpolypeptide-relatedpeptides)神經(jīng)肽Y(neuropeptideY,NPY)酪酪肽(peptideYY,PYY)內(nèi)膜素(endothelins,ET)內(nèi)膜素-1(endothelin-1,ET-1)內(nèi)膜素-2(endothelin-2,ET-2)內(nèi)膜素-3(endothelin-3,ET-3)心鈉素(atrialnatriureticfactor,ANF)

-心鈉素(

-atrialnatriureticfactor,

-ANF)腦鈉素(brainnatriureticfactor,BNF)神經(jīng)肽(Neuropeptides)家族甘丙肽(galanin,GAL)神經(jīng)降壓肽(neurotensin,NT)

降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin-generelatedpeptide,CGRP)生長(zhǎng)激素抑制素(somatostatin,SST)和大腦皮質(zhì)抑制素(corticostatin)促皮質(zhì)激素釋放因子(corticotrophinreleasingfactor,CRF)血管緊張素(angiotensin,AT)》神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)調(diào)質(zhì)(Neurotransmitters&neuromodulators)神經(jīng)調(diào)質(zhì)(neuromodulator)：有一些神經(jīng)調(diào)節(jié)物本身并不直接觸發(fā)所支配細(xì)胞的功能效應(yīng)，只是調(diào)制傳統(tǒng)遞質(zhì)的作用可為神經(jīng)細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞或其它分泌細(xì)胞所釋放，對(duì)主遞質(zhì)起調(diào)制作用本身不直接負(fù)責(zé)跨突觸信號(hào)傳遞或不直接引起效應(yīng)細(xì)胞的功能改變，而是調(diào)節(jié)信息傳遞的效率，增強(qiáng)或削弱遞質(zhì)的效應(yīng)間接調(diào)制主遞質(zhì)在突觸前神經(jīng)末梢的釋放及其基礎(chǔ)活動(dòng)水平影響突觸后效應(yīng)細(xì)胞對(duì)遞質(zhì)的反應(yīng)性，對(duì)遞質(zhì)的效應(yīng)起調(diào)制作用調(diào)質(zhì)與遞質(zhì)并無明確的界限調(diào)質(zhì)是從遞質(zhì)的概念中派生出來的某些化學(xué)物質(zhì)在一種情況下發(fā)揮遞質(zhì)的作用，而在另外的情況下是調(diào)質(zhì)(例如，阿片肽作用于血管壁交感神經(jīng)末梢上的

-受體，可促進(jìn)交感神經(jīng)末梢釋放NE，而作用于

-受體，則抑制交感神經(jīng)末梢釋放NE)遞質(zhì)的代謝(Metabolismofneurotransmitters)遞質(zhì)的合成》遞質(zhì)的儲(chǔ)存》遞質(zhì)的釋放》遞質(zhì)的失活》底物和酶是合成的限速因素小分子遞質(zhì)在突觸前末梢由底物經(jīng)酶催化合成酶在胞體內(nèi)合成，經(jīng)慢速軸漿運(yùn)輸方式運(yùn)輸?shù)侥┥遥孜锿ㄟ^胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（或稱轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)）攝入神經(jīng)肽的合成方式完全不同在胞體內(nèi)合成大分子前體，然后在運(yùn)輸過程中經(jīng)裂解酶裂解、修飾而成Return囊泡儲(chǔ)存是遞質(zhì)儲(chǔ)存的主要方式遞質(zhì)合成后儲(chǔ)存在囊泡內(nèi)，囊泡內(nèi)可以有數(shù)千個(gè)遞質(zhì)分子。待釋放的活動(dòng)囊泡聚集在突觸前膜活動(dòng)區(qū)，為遞質(zhì)的胞裂外排作好準(zhǔn)備小分子遞質(zhì)如乙酰膽堿、氨基酸類遞質(zhì)儲(chǔ)存在直徑40~60nm的小囊泡中，在電鏡下囊泡中央清亮，為小的清亮囊泡神經(jīng)肽儲(chǔ)存在直徑約90~250nm的大囊泡中，電鏡下，囊泡中央電子密度較高，為大的致密核心囊泡單胺類遞質(zhì)儲(chǔ)存的囊泡既有小的致密核心囊泡，也有大的（直徑60~120nm）不規(guī)則形狀的致密囊泡》遞質(zhì)的釋放及其調(diào)控遞質(zhì)釋放過程動(dòng)作電位→Na+內(nèi)流→突觸前膜的去極化→電壓門控式鈣通道的開放→Ca2+內(nèi)流→囊泡的膜同突觸前膜的融合→泡裂外排→遞質(zhì)釋放入突觸間隙突觸前末梢的去極化是誘發(fā)遞質(zhì)釋放的關(guān)鍵因素引起突觸前膜遞質(zhì)的釋放不是Na+、K+移動(dòng)本身而是由Na+內(nèi)流時(shí)造成的膜的去極化不伴隨離子移動(dòng)的人工去極化也能誘發(fā)囊泡的釋放鈣離子進(jìn)入突觸前膜是遞質(zhì)釋放過程的觸發(fā)因子Fig.3Fig.4TransmitterReleaseIsTriggeredbyCalciumInfluxFig.4TTX+TEA遞質(zhì)的量子式釋放(Quantalrelease)

Castillo和Katz在兩棲類運(yùn)動(dòng)終板進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)：肌肉在安靜時(shí)，終板膜上可記錄到散發(fā)的小電位波動(dòng)，大小為0.5~1.0mV→微小終板電位(miniatureend-platepotential,MEPP)—突觸前膜自發(fā)釋放小量神經(jīng)遞質(zhì)即ACh所引起

細(xì)胞外Ca2+↓→終板電位↓但減少到0.5~1.0mV

時(shí)則出現(xiàn)“全或無”現(xiàn)象MEPP的產(chǎn)生不是一個(gè)或兩個(gè)ACh分子激活一個(gè)ACh受體引起的，而更可能是大量ACh同時(shí)釋放的結(jié)果遞質(zhì)的量子式釋放(quantalrelease)理論：遞質(zhì)的釋放是以“最小包裝”的形式進(jìn)行的，一次神經(jīng)沖動(dòng)在突觸前膜引發(fā)的遞質(zhì)釋放的總量，應(yīng)取決于參與釋放的最小包裝的數(shù)目遞質(zhì)釋放的突觸前調(diào)制遞質(zhì)的釋放受自身受體或異源受體的調(diào)節(jié)突觸前自身受體激活后的效應(yīng)使突觸前膜超極化，減少?zèng)_動(dòng)到達(dá)末梢時(shí)電壓門控Ca2+通道的開放，減少突觸前末梢Ca2+內(nèi)流，以致遞質(zhì)釋放減少(負(fù)反饋)使突觸前膜去極化，Ca2+通道開放，Ca2+內(nèi)流增加，導(dǎo)致遞質(zhì)釋放增加例如突觸前膜N-乙酰膽堿受體（N-AChR）激活→ACh釋放增加某些突觸前受體能夠被鄰近神經(jīng)末梢釋放的遞質(zhì)激活，此類受體調(diào)節(jié)稱異源受體(heteroceptors)調(diào)節(jié)如谷氨酸能神經(jīng)末梢的突觸前膜分布有GABAB受體，它接受鄰近的

-氨基丁酸(GABA)能神經(jīng)元釋放并彌散來的GABA(旁分泌)調(diào)節(jié)，抑制谷氨酸的釋放》神經(jīng)遞質(zhì)在突觸間隙內(nèi)的消除重?cái)z?。阂蕾嚿窠?jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體(Transporter)》重?cái)z取是消除經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)的主要方式氨基酸類遞質(zhì)可同時(shí)被神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞攝取單胺類遞質(zhì)只能被神經(jīng)元重?cái)z取酶解酶解是消除神經(jīng)肽的主要方式，也是消除經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)的最終方式彌散膜轉(zhuǎn)運(yùn)體600個(gè)左右的氨基酸組成的膜蛋白依賴細(xì)胞內(nèi)外Na+的電化學(xué)梯度提供轉(zhuǎn)運(yùn)的動(dòng)力此外也需要Cl-或K+共同轉(zhuǎn)運(yùn)膜轉(zhuǎn)運(yùn)體有兩大家族Na+/K+依賴性遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體：興奮性氨基酸遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體Na+/Cl-依賴性遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體：?jiǎn)伟奉愡f質(zhì)和抑制性氨基酸遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)體囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)體

轉(zhuǎn)運(yùn)的能量來源于ATP酶依賴性的囊泡內(nèi)H＋濃度的蓄積H＋與轉(zhuǎn)運(yùn)遞質(zhì)反向轉(zhuǎn)運(yùn)該家族成員有囊泡單胺類轉(zhuǎn)運(yùn)體(Vesicularmonoaminetransporter,VMAT)囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體(VesicularAChtransporter,VAChT)遞質(zhì)共存(Neurotransmittercoexistence–Dale’sprinciple)遞質(zhì)介導(dǎo)的快速突觸傳遞和慢速突觸傳遞快速突觸傳遞(fasttransmission)

快速突觸傳遞是遞質(zhì)激活配體門控離子通道受體，通過對(duì)受體的變構(gòu)作用使通道開放，引起突觸后膜電位反應(yīng),僅需幾個(gè)毫秒快速突觸傳遞常發(fā)生在神經(jīng)環(huán)路中，調(diào)節(jié)快速的反射活動(dòng)慢速突觸傳遞(slowtransmission)

慢速突觸傳遞出現(xiàn)在促代謝型受體或G蛋白偶聯(lián)受體，這類受體通過G蛋白影響離子通道的開關(guān)，使通道開放或關(guān)閉。反應(yīng)的潛伏期長(zhǎng)達(dá)幾百毫秒，時(shí)程長(zhǎng)達(dá)數(shù)秒、數(shù)分。在正常情況下不足以引起動(dòng)作電位的產(chǎn)生，但可影響突觸后神經(jīng)元的電生理特性，如靜息電位，閾電位、動(dòng)作電位的時(shí)程以及重復(fù)放電的特征受體

(Receptor)－是細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)的一些能與生物活性小分子配體(如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、藥物、毒素等)進(jìn)行相互作用的生物活性大分子(蛋白質(zhì)),能識(shí)別和結(jié)合內(nèi)源性配體并對(duì)其進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),以產(chǎn)生生理效應(yīng)基本特征具有內(nèi)源性配體(如神經(jīng)遞質(zhì)、激素)，或外源性配體(如藥物、毒素)高選擇性或立體特異性(SelectivityorSterepecificity)高親和力(affinity)可飽和性(Saturability)可逆性(Reversibility)競(jìng)爭(zhēng)性(Competivity)Pharmacologicaleffects(Basedonagonist)

AChNE

AnatomicalLocationIntracellularreceptors:T3,T4,VitaminD,etc.Membranereceptors:

Neurotransmitters,mosthormonesRelyontransmembranesignaltransductionLigand-gateIonchannelReceptors

－N-AChR,Glutamate-R,GABAA-R,Glycine-R,5-HT-R,P2X-R,etc.G-proteincoupledReceptors

－mGluR1-7,E-RandNE-R(

1,

2,

1,

2);m-AchR(m1-m5),Dopamine-R(D1-D5),GABAB-RandthereceptorsforallneuropeptidesTyrosineProteinKinaseReceptors

－上皮生長(zhǎng)因子(EGF)受體,胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)-1受體,血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)受體,成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)和角化細(xì)胞生長(zhǎng)因子(KGF)受體等受體的分類（ReceptorTypes）N(N1、N2)M(M1,M2,M3)

－

1,

2

－

1,

2

結(jié)構(gòu)特征：①受體大小類似性:大多數(shù)受體的分子量在50kDa左右,由350-500氨基酸組成②結(jié)構(gòu)域一致性:超家族成員的多肽鏈都具有7個(gè)疏水性的α螺旋區(qū)(每一螺旋區(qū)由約20個(gè)氨基酸殘基組成)反復(fù)7次穿越細(xì)胞膜。N端在胞外、C端在胞內(nèi)③氨基酸殘基保守性:在多肽鏈分子中有20多個(gè)保守性氨基酸殘基、某些保守性氨基酸殘基種類及位置也表現(xiàn)出一致性。如N端都含有潛在的糖基化位點(diǎn)，在第2第3胞外環(huán)區(qū)(O2、O3)存在雙硫鍵，在第3胞內(nèi)壞區(qū)(i3)有磷酸化位點(diǎn)，C端的i4區(qū)均富含Ser和Thr.④序列同源性:受體超家族間享有一定程度的序列同源性目前已克隆的G蛋白耦聯(lián)的受體和受體亞型有上百種

G蛋白耦聯(lián)的受體（Gprotein-coupledreceptors）StructureofG-proteincoupledreceptorStructureofG-proteincoupledreceptorSomeG-protein-coupledNeurotransmitterreceptorsG蛋白(GTPbindingprotein)G蛋白(Guaninenucleotideregulatoryprotein),以前稱GTP結(jié)合蛋白，鳥苷酸調(diào)節(jié)蛋白、N蛋白、G∕F蛋白等，是細(xì)胞信息傳遞的耦聯(lián)因子1.G蛋白的結(jié)構(gòu)G蛋白的種類雖較多，但它們的分子結(jié)構(gòu)相似，都由α、β、γ三個(gè)亞基組成,總分子量在10萬左右α亞基(親)：39-46kDa，它具有GDP、GTP和受體的結(jié)合位點(diǎn)，并具有內(nèi)在的GTP酶活性,有分子特異性,即不同的G蛋白有不同的α亞基。β(疏)：37kDa/γ(親)：8kDa－兩者緊密結(jié)合形成－功能單位作用模式：當(dāng)GDP和α、β、γ亞基緊密結(jié)合在一起時(shí)，為G蛋白的基礎(chǔ)狀態(tài)(無活性)；若GTP和α亞基結(jié)合，同時(shí)與β、γ亞基脫耦聯(lián)，此時(shí)GTP-α可與效應(yīng)器蛋白結(jié)合，發(fā)揮調(diào)節(jié)因子的作用(有活性)

BasicOperationModeofG-proteins2.G蛋白的分類和功能依照目前已克隆出的編碼20余種G蛋白的α亞基(為17種基因產(chǎn)物),可將G蛋白的α亞基依功能分為五個(gè)亞家族：Gs、Gi、Gt、Gq/G11、G12.

已克隆出4種β亞基和6種γ亞基3.G蛋白參與跨膜信息傳遞的機(jī)制G蛋白參與的跨膜信息轉(zhuǎn)導(dǎo)是通過不同的G蛋白與效應(yīng)器(酶和離子通道)的作用實(shí)現(xiàn)的①

Gs蛋白激活A(yù)c，升高cAMP②Gi蛋白抑制Ac、降低cAMP③Gt蛋白調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜cGMP-磷酸二脂酶的活性，Gt蛋白的α亞基作用cGMP-PDE，使cGMP分解，引起視覺細(xì)胞興奮④Gq/G11蛋白調(diào)節(jié)PLC，升高DAG和IP3⑤G12蛋白調(diào)節(jié)離子通道(Ca2+,K+,等)，使其開放⑥Ras蛋白R(shí)as基因Ras基因，是一種原癌基因，是正常細(xì)胞中高度保守的“細(xì)胞基因”。它由逆轉(zhuǎn)錄病毒活化后可以轉(zhuǎn)化成有致癌能力的癌基因在正常細(xì)胞中有3種ras原癌基因，C-Ha-ras,C-Ki-ras和C-N-ras，它們的結(jié)構(gòu)相似，都可編碼188-189個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)(Ras蛋白)，該蛋白的分子量為21kDa,故稱P21。P21的氨基酸序列和功能與G蛋白的α亞基相似。它能與GTP結(jié)合。也具有GTP酶活性,水解GTP。P21與GTP結(jié)合后,可激活PLC,促進(jìn)磷酸肌醇脂代謝，生成IP3和DAG。故有人認(rèn)為P21也屬于一種G蛋白(小分子G蛋白)它主要在介導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)因子，調(diào)控細(xì)胞增殖中發(fā)揮作用胞漿內(nèi)第二信使(Second