丁丙諾啡舌下含片對(duì)咖啡因依賴者脫毒效果的多中心隨機(jī)對(duì)照研究

丁丙諾啡舌下含片對(duì)咖啡因依賴者脫毒效果的多中心隨機(jī)對(duì)照研究

鹽酸丁丙諾經(jīng)驗(yàn)（丁丙諾經(jīng)驗(yàn)）是青海制藥廠、天津藥物研究所有限公司和立珠制藥集團(tuán)開(kāi)發(fā)的新型鎮(zhèn)痛藥。國(guó)外已經(jīng)將該藥用于治療阿片類(lèi)依賴。為擴(kuò)大其適應(yīng)癥,經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)由北京大學(xué)中國(guó)藥物依賴性研究所負(fù)責(zé)組織進(jìn)行丁丙諾啡舌下含片用于海洛因依賴臨床脫毒治療Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究,根據(jù)《抗阿片類(lèi)戒斷癥狀藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》及我國(guó)GCP要求設(shè)計(jì)方案,觀察其療效和不良反應(yīng)。1病例和方法1.1試驗(yàn)設(shè)計(jì)多中心隨機(jī)雙盲雙模擬對(duì)照試驗(yàn)及無(wú)對(duì)照開(kāi)放試驗(yàn)。1.2倫理標(biāo)準(zhǔn)本試驗(yàn)經(jīng)北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。由醫(yī)務(wù)人員向受試者說(shuō)明本次臨床觀察的內(nèi)容,征得其同意并簽署書(shū)面知情同意書(shū)。1.3入雙盲對(duì)照試驗(yàn)和開(kāi)放試驗(yàn)的人群年齡18-50a。性別不限。符合DSM-IV阿片類(lèi)依賴診斷標(biāo)準(zhǔn),和阿片類(lèi)戒斷癥狀診斷標(biāo)準(zhǔn)。尿液微量嗎啡檢測(cè)陽(yáng)性或納洛酮催促試驗(yàn)呈汗毛豎起、出汗、瞳孔擴(kuò)大等陽(yáng)性反應(yīng)。本次治療前一直吸食海洛因。吸食毒品方式不限(靜脈注射占50%以上)。進(jìn)入雙盲對(duì)照試驗(yàn)受試者,還需符合以下條件:吸毒時(shí)間2-8a,末次吸毒時(shí)間距入院不超過(guò)48h。治療前戒斷癥狀評(píng)分85-130分,預(yù)計(jì)為海洛因中度依賴。進(jìn)入開(kāi)放試驗(yàn)受試者,還應(yīng)符合以下條件:吸毒時(shí)間6a以上,采用以靜脈吸毒方式為主,每日吸食量1.5g以上。治療前有輕微戒斷癥狀,預(yù)計(jì)為海洛因重度依賴。有以下情況者不能入選:患有消化性潰瘍;患有心臟病或心率每分鐘≤50次;治療前收縮壓低于90mmHg或高于140mmHg;舒張壓低于60mmHg或高于90mmHg;肝、腎功能障礙;身體嚴(yán)重衰弱;孕婦或哺乳期婦女;有嚴(yán)重感染;患有傳染病;患有精神疾病;正在服用或本試驗(yàn)開(kāi)始前2周內(nèi)曾服用單氨氧化酶MAO抑制劑者。經(jīng)48h治療,出現(xiàn)持續(xù)嘔吐并無(wú)法進(jìn)食或持續(xù)腹瀉并出現(xiàn)脫水者視為無(wú)效病例,給予其他方法治療。1.4模擬對(duì)照試驗(yàn)試驗(yàn)藥為鹽酸丁丙諾啡舌下含片(簡(jiǎn)稱丁丙諾啡),每片0.2mg(批號(hào)20000522),0.5mg(批號(hào)20000523),1.0mg(批號(hào)20000524),青海制藥廠提供。有效期2a。對(duì)照藥為鹽酸美沙酮口服液(簡(jiǎn)稱美沙酮),每支10ml,分別含1mg(批號(hào)20000411),2mg(批號(hào)20000702,20000111),5mg(批號(hào)20000703),10mg(批號(hào)20000810),天津中央藥業(yè)生產(chǎn)。有效期2a。模擬藥為與上述兩種藥外觀完全一致的安慰劑。分別由以上藥廠提供。雙盲雙模擬對(duì)照試驗(yàn)先服口服液,再服片劑。服用片劑時(shí),必須舌下含化。藥片在舌下停留5min以上。每日首次給藥時(shí)間為上午8∶00-9∶00。對(duì)照試驗(yàn)服用首劑藥2-3h后,如戒斷癥狀仍較明顯,可服用“追加藥”,劑量為片劑2.0mg,口服液20mg。美沙酮療程14d,每天早上用藥1次,起始劑量為50mg,之后逐日遞減,d15停藥。丁丙諾啡分為10d用藥和14d用藥組,兩組前3d劑量為2.0mg,每日3次,之后逐日遞減,10d用藥組d11停藥,改用安慰劑;14d用藥組緩慢減量,到d15停藥。開(kāi)放試驗(yàn)針對(duì)重度阿片類(lèi)依賴者,具體用藥方案以丁丙諾啡脫毒治療原則為基礎(chǔ),根據(jù)戒斷癥狀輕重或不良反應(yīng)輕重加減丁丙諾啡的劑量,每次加減的量為上次劑量的30%-50%。用藥周期10-14d,首次給藥時(shí)機(jī)為待其戒斷癥狀表現(xiàn)充分時(shí)(戒斷癥狀評(píng)分應(yīng)在140分以上),或者在預(yù)先確定其為阿片類(lèi)重度依賴者后,只要表現(xiàn)出早期戒斷反應(yīng)或輕微戒斷反應(yīng)(想要使用毒品的感覺(jué)再現(xiàn))時(shí)。1.5焦慮量表評(píng)分變化情況戒斷癥狀總分逐日變化情況;主要戒斷癥狀評(píng)分逐日變化情況;《Hamilton焦慮量表》(HAMA)評(píng)分變化情況;納洛酮0.4-0.8mg肌肉注射催促試驗(yàn)陰性或尿阿片類(lèi)樣品檢測(cè)陰性。1.6出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者于用藥前及用藥后每日上午9∶00記錄受試者體溫、血壓、呼吸、脈搏及各種臨床可能出現(xiàn)的不良反應(yīng),并按其嚴(yán)重程度(輕、中、重)和與受試藥物的相關(guān)性(即無(wú)關(guān),可能無(wú)關(guān),可能有關(guān),很可能有關(guān),肯定有關(guān))及時(shí)判定。1.7實(shí)驗(yàn)室檢查試驗(yàn)前后全部對(duì)受試者進(jìn)行尿阿片類(lèi)樣品檢測(cè),對(duì)部分受試者進(jìn)行血、尿常規(guī),肝、腎功能和心電圖檢查。1.8基于方差齊性的分析應(yīng)用SAS軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料3組比較首先做方差齊性檢驗(yàn),若具有方差齊性,用ANOVA過(guò)程進(jìn)行方差分析,兩兩均數(shù)比較用SCHEFE檢驗(yàn),若不具有方差齊性則用Kruskal-Wallis檢驗(yàn);用藥前后比較2組用配對(duì)t檢驗(yàn),多組用重復(fù)測(cè)量方差分析。2開(kāi)放實(shí)驗(yàn)組的藥物治療和不良反應(yīng)情況本次研究共入選291例,其中對(duì)照試驗(yàn)入組240例,開(kāi)放試驗(yàn)入組51例。在對(duì)照實(shí)驗(yàn)組中1例為嗎啡依賴剔除,2例因不良反應(yīng)停藥,參與療效分析237例,參與不良反應(yīng)分析239例;開(kāi)放實(shí)驗(yàn)組中因刑事案件和自殘各出組1例,參與分析49例。因此共完成288例,包括雙盲雙模擬對(duì)照試驗(yàn)239例,開(kāi)放試驗(yàn)49例,所有患者在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)尿阿片類(lèi)物質(zhì)檢查均為陰性。2.1平均組人口學(xué)、吸毒情況比較對(duì)照試驗(yàn)中丁丙諾啡10d組、丁丙諾啡14d組和美沙酮14d組受試者在人口學(xué)、吸毒情況等各方面差異無(wú)顯著性(P>0.05),具有可比性,見(jiàn)表1。2.2脫毒效果2.2.1丁丙諾啡對(duì)美沙酮的戒斷癥狀總參數(shù)的比較對(duì)照試驗(yàn)中丁丙諾啡10d組、丁丙諾啡14d組、美沙酮14d組用藥前戒斷癥狀總分組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,具有可比性。用藥d1-10,3組戒斷癥狀總分均逐日下降,除d3外,各日組間差異無(wú)顯著性,但d3總分的兩兩比較,各組間差異也無(wú)顯著性。用藥d11-14,丁丙諾啡10d組戒斷癥狀總分稍有回升,在d13達(dá)到最高,之后又逐漸減低,各日與美沙酮組比較差異均有顯著性(P<0.05,P<0.01),在d13與丁丙諾啡14d組相比差異有顯著性(P<0.01)。d15-173組戒斷癥狀總分繼續(xù)下降,組間差異無(wú)顯著性。在整個(gè)療程中,丁丙諾啡14d組與美沙酮14d組的戒斷癥狀總分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。具體見(jiàn)表2。開(kāi)放試驗(yàn)用藥后前3d戒斷癥狀總分逐日下降明顯,之后持續(xù)下降,無(wú)明顯反跳。2.2.2對(duì)大鼠骨肌肉疼痛、控制睡眠效能丁丙諾啡的影響對(duì)照試驗(yàn)中丁丙諾啡10d組、丁丙諾啡14d組與美沙酮14d組控制渴求效能組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);控制骨肌肉疼痛丁丙諾啡10d組與美沙酮14d組在d3-4的差異有顯著性(P<0.05);控制失眠效能丁丙諾啡10d組與美沙酮14d組比較,在d11-14差異有顯著性(P<0.05),在d13與丁丙諾啡14d組比較差異也有顯著性(P<0.05)。詳見(jiàn)圖1-3。開(kāi)放試驗(yàn)中用藥后各主要戒斷癥狀評(píng)分也明顯降低。2.2.3對(duì)3組焦慮量表評(píng)分的影響用藥前和用藥后每5d進(jìn)行一次HAMA評(píng)分,對(duì)照試驗(yàn)中3組焦慮量表評(píng)分逐次下降,組間差異無(wú)顯著性(P>0.05),見(jiàn)表3。開(kāi)放試驗(yàn)中評(píng)分也逐次降低。2.2.4根據(jù)測(cè)定受試者體重和監(jiān)測(cè)身體被增加量的情況試驗(yàn)對(duì)照試驗(yàn)中3組受試者用藥后瞳孔很快恢復(fù)正常大小,組間差異無(wú)顯著性(P>0.05)。用藥后各組受試者體重均有所增加,組間差異無(wú)顯著性(P>0.05)。開(kāi)放試驗(yàn)中受試者用藥后瞳孔恢復(fù)正常大小;體重有一定增加,用藥前后無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。2.3藥品的使用劑量對(duì)照試驗(yàn)中大部分受試者未使用備用的追加藥,僅丁丙諾啡10d組和美沙酮14d組各1例、丁丙諾啡14d組的2例患者在第一次用藥后2h因控制戒斷癥狀欠佳使用了追加藥品。開(kāi)放試驗(yàn)中丁丙諾啡用量較大,前3d平均日劑量分別為10.74mg±s3.93mg,12.84mg±s3.06mg和11.14mg±s2.41mg,最大日劑量用到18mg,單次最大劑量為6mg。2.4安全評(píng)估2.4.1血壓及心率對(duì)照試驗(yàn)中丁丙諾啡14d組有1例因竇性心動(dòng)過(guò)緩和血壓下降而停藥,心率最慢時(shí)為每分鐘38次,血壓最低時(shí)達(dá)70/40mmHg,經(jīng)嚴(yán)密觀察、對(duì)癥處理及支持治療后,恢復(fù)正常。其他受試者血壓、心率在整個(gè)療程中無(wú)明顯變化。未出現(xiàn)呼吸減慢或呼吸抑制的情況。2.4.2試驗(yàn)組和對(duì)照組的值對(duì)比共有11例用藥前ALT正常的受試者,在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)復(fù)查值超出正常一倍,包括對(duì)照試驗(yàn)中丁丙諾啡組3例,美沙酮組5例和開(kāi)放試驗(yàn)組3例。用藥前BUN正常,用藥結(jié)束時(shí)復(fù)查異常者共5例,分別是對(duì)照試驗(yàn)中丁丙諾啡組3例、美沙酮組2例。2.4.3開(kāi)放試驗(yàn)的主要不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)照試驗(yàn)中主要的不良反應(yīng)為便秘,丁丙諾啡10d組、丁丙諾啡14d組和美沙酮14d組的發(fā)生率分別為31.7%,43.3%和41.2%,其他的不良反應(yīng)還有頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、痰多、口干等,發(fā)生率均較低。丁丙諾啡14d組有1例因精神障礙停藥,患者在d1-4戒斷癥狀控制較好,病情穩(wěn)定,無(wú)異常表現(xiàn),d5晚間開(kāi)始在房間內(nèi)無(wú)目的走動(dòng)、譫語(yǔ),次日晨繼續(xù),并伴緊張、恐懼等,停藥1d后恢復(fù)正常。開(kāi)放試驗(yàn)的主要不良反應(yīng)也是便秘,發(fā)生率達(dá)到51%;其他不良反應(yīng)和對(duì)照試驗(yàn)中類(lèi)似,發(fā)生率較低。3國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀丁丙諾啡為阿片受體部分激動(dòng)劑,目前有兩種劑型,針劑和舌下含片,分別于1990年和1997年被衛(wèi)生部批準(zhǔn)作為鎮(zhèn)痛藥在我國(guó)上市。除了具有良好的鎮(zhèn)痛作用,丁丙諾啡還可以用于阿片類(lèi)藥物依賴的治療,國(guó)外在1978年首次報(bào)道用丁丙諾啡治療阿片類(lèi)成癮,法國(guó)和英國(guó)分別在1996年和1999年批準(zhǔn)丁丙諾啡用于阿片依賴的脫毒和維持治療。我國(guó)在1992年開(kāi)始對(duì)丁丙諾啡針劑用于阿片類(lèi)藥物依賴脫毒治療進(jìn)行臨床研究,1994年開(kāi)始有舌下含片用于海洛因依賴脫毒的報(bào)道,但臨床應(yīng)用一直以注射劑為主,關(guān)于片劑用于脫毒的研究較少,更缺乏嚴(yán)格的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)研究資料。本次試驗(yàn)采用雙盲雙模擬試驗(yàn)設(shè)計(jì),以美沙酮口服液為對(duì)照藥,來(lái)考察國(guó)產(chǎn)丁丙諾啡舌下含片脫毒的有效性和安全性;同時(shí)對(duì)部分重度海洛因依賴患者進(jìn)行開(kāi)放用藥觀察,探索合適的給藥劑量并驗(yàn)證其有效性和安全性。3.1使用丁丙諾啡脫毒對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明,丁丙諾啡舌下含片可以緩解戒斷癥狀和因戒斷海洛因引起的焦慮情緒,其作用與美沙酮口服液比較差異無(wú)顯著性。開(kāi)放試驗(yàn)還表明,只要用藥劑量合適,單純使用丁丙諾啡脫毒對(duì)重度海洛因依賴者也能夠達(dá)到滿意效果。在治療前3d,尤其是d1,劑量應(yīng)盡量充分,中度依賴患者可用2-2.5mg,每日3次;對(duì)重度依賴患者可用3-6mg,每日3次。根據(jù)病情可自d2-3起逐漸減量,每日減少20%-30%。脫毒治療周期為10-14d。以往文獻(xiàn)報(bào)道的用藥劑量,尤其是前3d劑量偏低,造成用藥前幾天丁丙諾啡控制戒斷癥狀的效果比美沙酮差。本次試驗(yàn)證明只要用藥劑量和給藥時(shí)機(jī)合適,丁丙諾啡控制戒斷癥狀的效果與美沙酮相當(dāng)。3.2不良反應(yīng)的發(fā)生率文獻(xiàn)認(rèn)為阿片濫用者長(zhǎng)期使用丁丙諾啡治療時(shí),便秘是最頻繁、持續(xù)最久的癥狀,發(fā)生率達(dá)50%以上,本研究的療程雖然較短,但最突出的不良反應(yīng)也是便秘,發(fā)生率達(dá)到40%以上。其他不良反應(yīng)有頭暈、口干、惡心等,發(fā)生率較低。顯示在本研究使用的治療劑量下,丁丙諾啡安全性較高。本試驗(yàn)中丁丙諾啡用藥后有2例因不良反應(yīng)停藥,分別為心動(dòng)過(guò)緩伴血壓下降和精神障礙,停藥后恢復(fù)正常。提示在用藥過(guò)程中仍需要注意觀察。丁丙諾啡和美沙酮用藥后均有少數(shù)患者出現(xiàn)ALT和BUN增高,但沒(méi)有證據(jù)表明其與用藥有明顯關(guān)聯(lián)。3.3丁丙諾啡及美沙酮的用量對(duì)布氏法集成期增廣大成員的毒力作