齊魯醫(yī)學(xué)關(guān)注高血壓合并CKD患者的腎病進(jìn)展及心血管預(yù)后波依定

關(guān)注高血壓合并CKD患者的

腎病進(jìn)展及心血管預(yù)后2021/9/301中國(guó)CKD患者合并CVD的情況中國(guó)調(diào)查顯示，慢性腎臟病合并心血管疾病的患病率同樣值得關(guān)注31.5%27.7%58.5%16.5%010203040506070冠狀動(dòng)脈病左心室肥厚充血性心衰大血管動(dòng)脈患病率（%）粥樣硬化中國(guó)5個(gè)省市、自治區(qū)7家三級(jí)甲等醫(yī)院2002年至2003年收治的1239例慢性腎臟病患者進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查。（腦卒中（CVA）5.6%）侯凡凡等.中華醫(yī)學(xué)雜志.2005;85(7):458-63.2021/9/302CVD是CKD患者的首要致死原因，

高于疾病本身DreyN,etal.AmJKidneyDis.2003;42(4):677-84分析了4228例新診斷的CKD患者（SCr》1.7mg/dl持續(xù)6個(gè)月），平均隨訪5.5年2021/9/303隨著血壓的升高，GFR顯著下降9598101104107110113116119r=0.69;P<0.05MAP(mmHg)GFR(mL/min/年)130/85140/90未經(jīng)治療的高血壓0-2-4-6-8-10-12-14BakrisGL,etal.AmJKidneyDis.

2000;36(3):646-61.2021/9/304隨著血壓升高，CKD患者罹患CVD風(fēng)險(xiǎn)增加來(lái)自日本的10項(xiàng)以社區(qū)為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究的數(shù)據(jù)，共30,657名40-89歲之前無(wú)CVD或腎衰的受試者，平均隨訪7.4年，評(píng)估GFR下降與CVD風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性。NinomiyaT,etal.Circulation.2008;118:2694-701ml/min/1.73m2ml/min/1.73m2（n=21,166）（n=1,867）正常、高血壓前期、1級(jí)和2級(jí)高血壓根據(jù)JNC7指南定義進(jìn)行劃分ManciaG,etal.JHypertens2007,25(6):1105-87ChobanianAV,etal.JAMA2003,289(19):2560-72KidneyDiseaseOutcomesQualityInitiative(K/DOQI).AmJKidneyDis2004,43(5Suppl1):S1-290.JNC72007ESC/ESH高血壓指南K/DOQI慢性腎臟病臨床實(shí)踐指南

嚴(yán)格控制血壓延緩腎病進(jìn)展降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)降壓治療、延緩CKD進(jìn)展、降低CVD風(fēng)險(xiǎn)，是高血壓合并CKD患者的三大治療目標(biāo)2021/9/306鈣拮抗劑與RAAS阻斷劑聯(lián)合是理想的

聯(lián)合方案GradmanAH,etal.JAmSocHypertens.2010;4(1):42-50.SchoolwerthAC,etal.Circulation.2001;104:1985-91.ACEI/利尿劑ACEI/CCBsARB/利尿劑ARB/CCBsACEI+ARB雙重阻斷RAAS不被指南所推薦AHA聲明：ACEI聯(lián)合利尿劑是急性腎功能衰竭的誘因之一ASH聯(lián)合降壓治療意見(jiàn)書(shū)推薦的優(yōu)選聯(lián)合方案2021/9/307適合高血壓合并CKD患者的理想降壓藥物2021/9/308FACTS研究：

波依定?聯(lián)合ACEI降壓達(dá)標(biāo)率高達(dá)80%一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開(kāi)放臨床試驗(yàn)。評(píng)價(jià)以非洛地平緩釋片為基礎(chǔ)的聯(lián)合美托洛爾、賴諾普利或氫氯噻嗪的聯(lián)合用藥方案與非洛地平緩釋片單藥比較其對(duì)中國(guó)輕、中度原發(fā)性高血壓患者治療12周后血壓達(dá)標(biāo)率及安全性、耐受性情況ChenYY,etal.JournalofPekingUniversity.2007;39(6):619-23.血壓達(dá)標(biāo)率（%）78.778.679.002040聯(lián)合氫氯噻嗪（n=91）聯(lián)合美托洛爾(n=84)聯(lián)合賴諾普利（n=84）8W80.280.574.112W60血壓達(dá)標(biāo)：BP<140/90mmHg血壓達(dá)標(biāo)率在三組間兩兩比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異80100治療前6個(gè)月12個(gè)月24個(gè)月收縮壓

250200150100500舒張壓血壓（mmHg）217123146909115192153非洛地平可降低伴腎功能損害的難治性

高血壓患者血壓研究納入了14例伴腎功能受損的重度高血壓患者，所有患者服用非洛地平前均接受3或4種降壓藥物，但血壓仍控制不佳8例腎功能中度受損患者的腎小球?yàn)V過(guò)率在非洛地平治療6個(gè)月及12個(gè)月時(shí)均顯著增加，其中有6人在隨訪的5-8年中對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)率的情況進(jìn)行復(fù)查，結(jié)果顯示之前非洛地平治療的改善情況得到了維持

HerlitzH.KidneyIntSuppl.1992;36:S110-3血肌酐>1.5mg/dl的患者(n=470)HOT-腎病亞組分析：

以波依定?為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案對(duì)于伴腎功能

受損的高血壓患者有效降壓RuilopeLM,etal.JAmSocNephrol2001;12:218-252021/9/3011HOT-腎病亞組分析：

以波依定?為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案治療伴腎功能

受損的高血壓患者，舒張壓達(dá)標(biāo)率高87.5%89.1%73.0%73.6%0%20%40%60%80%100%血肌酐≤1.5mg/dl（n=18127）血肌酐>1.5mg/dl（n=470）達(dá)標(biāo)率（%）舒張壓≤90mmHg舒張壓≤85mmHgRuilopeLM,etal.JAmSocNephrol2001;12:218-25.2021/9/3012非洛地平可改善自發(fā)性高血壓大鼠的

腎血流動(dòng)力學(xué)一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，評(píng)估非洛地平和依那普利（單用或聯(lián)用）在10組19周齡的自發(fā)性高血壓大鼠中的腎臟保護(hù)效應(yīng)。左旋-硝基-精氨酸甲酯(L-NAME)加劇自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)腎臟硬化的進(jìn)程,建立高血壓性慢性腎功能不全大鼠模型FrancischettiA,etal.Hypertension1998;31;795-80130mg/kg/d(n=10)30mg/kg/d(n=8)均15mg/kg/d(n=9)(n=9)非洛地平在伴微量白蛋白尿的高血壓患者中,有效降低尿白蛋白排泄率一項(xiàng)雙盲、交叉研究，入選了17例伴微量白蛋白尿的輕-中度高血壓患者，經(jīng)2周安慰劑治療的洗脫期后，基于非洛地平8mg/d治療12周，觀察非洛地平對(duì)微量白蛋白尿和腎血流動(dòng)力學(xué)的影響。ErleyCM,etal.Hypertension1993;21;810-815非洛地平在伴腎功能損害的難治性高血壓

的治療中，有效延緩腎小球?yàn)V過(guò)率的降低研究納入了14例伴腎功能受損的重度高血壓患者，所有患者服用非洛地平前均接受3或4種降壓藥物，但血壓仍控制不佳8例腎功能中度受損患者的腎小球?yàn)V過(guò)率在非洛地平治療6個(gè)月及12個(gè)月時(shí)均顯著增加，其中有6人在隨訪的5-8年中對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)率的情況進(jìn)行復(fù)查，結(jié)果顯示之前非洛地平治療的改善情況得到了維持治療6個(gè)月后基線腎小球?yàn)V過(guò)率（ml/min）治療12個(gè)月后非洛地平起始劑量：5-10mgn=8706356020406080P<0.05P<0.02

HerlitzH.KidneyIntSuppl.1992;36:S110-3非洛地平聯(lián)合ACEI較單藥治療可延緩高血壓伴非糖尿病腎病患者的腎病進(jìn)展一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、多中心研究，納入了158例利尿劑和β阻滯劑治療但血壓未控制的高血壓伴非糖尿病腎病患者，隨機(jī)接受非洛地平2.5-20mg、雷米普利2.5-20mg或兩藥劑量減半聯(lián)合治療2年HerlitzH,etal.NephroDialTransplant2001;16:2158-65非洛地平可改善實(shí)驗(yàn)大鼠醛固酮誘導(dǎo)的

心臟受損MatsubaraBB,etal.BrazJMedBiolRes.2010;43(5):506-14.*與對(duì)照組相比P<0.05CTLCNEPALDO加入非洛地平CTLCNEPALDO加入非洛地平184268161412100184268161412100右室損害評(píng)分左室損害評(píng)分**評(píng)估了在單側(cè)腎切除的大鼠中，非洛地平對(duì)由攝入高醛固酮鈉造成的心臟和腎臟損害的保護(hù)作用。將大鼠分成3組，CNEP(單側(cè)腎切除，飲用水中加1%NaCl,n=9);ALDO(與CNEP組相同，同時(shí)連續(xù)靜脈滴注0.75μg/h醛固酮,n=12)；ALDOF(與ALDO組相同，同時(shí)

在飲用水中加入30mg·kg-1·day-1,非洛地平，n=10).所有結(jié)果均與同齡未治療大鼠進(jìn)行比較(CTL組,n=10).*與對(duì)照組相比P<0.05腎損害評(píng)分根據(jù)心肌細(xì)胞受損、出現(xiàn)血管受損、嚴(yán)重動(dòng)脈受損和血管外周受損的程度進(jìn)行評(píng)分2021/9/3017非洛地平血管選擇性為118：1，高于硝苯地平，負(fù)性心臟效應(yīng)更小非洛地平

：118:1硝苯地平：14:1地爾硫卓

：7:1維拉帕米：1.4:1血管/心臟選擇性負(fù)性心臟效應(yīng)負(fù)性心臟效應(yīng)：心肌收縮力、心臟傳導(dǎo)LjungB.Drugs.1985;29Suppl2:46-58.一項(xiàng)大鼠體外模型研究。采用大鼠門靜脈作為血管標(biāo)本，心肌標(biāo)本則采用了大鼠左室乳頭肌。研究連續(xù)記錄大鼠門靜脈的自發(fā)收縮和乳頭肌肉收縮的步調(diào)，之后把不同鈣拮抗劑加入器官池，并提高藥物濃度。以產(chǎn)生靜脈和乳頭肌50%抑制作用的藥物濃度的負(fù)對(duì)數(shù)值(PIC50)的比值代表其血管/心肌選擇性研究獲得了維拉帕米(1.4:1)、地爾硫卓(7:1)、硝苯地平(14:1)和非洛地平(118:1)的血管/心肌選擇性2021/9/3018非洛地平有效降壓的同時(shí)不影響左室收縮功能CullingW,etal.Heart1984;52;431-4總外周阻力(dynscm-5)對(duì)照組非洛地平組P=0.0011000120014001600180016031165心肌收縮性左室peakdp/dtmmHg/s對(duì)照組非洛地平組NS1000120014001600180014101445n=11例冠心病患者非洛地平0.075mg/kg溶液口服，30分鐘后記錄血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)及左室功能造影結(jié)果2021/9/3019與硝苯地平相比，非洛地平對(duì)心肌收縮性負(fù)性影響更小一項(xiàng)人體實(shí)驗(yàn)中，入選了20例穩(wěn)定性心絞痛患者，分別冠脈內(nèi)給予非洛地平0.1mg和硝苯地平0.2mg，比較兩藥對(duì)左室收縮性和冠狀竇血流量的影響。KoolenJJ,etal.AmJCardiol.1994Oct1;74(7):730-2.非洛地平0.1mg（n=10）硝苯地平0.2mg（n=10）用藥后30001500基線左室收縮性(LVdp/dtmaxmmHg/s)-28%-8%P=0.003非洛地平不影響心臟傳導(dǎo)給予10名健康成年人（21－34歲）口服非洛地平10mg/d，觀察其在仰臥位（休息10分鐘后），站立位（2分鐘后），以及鍛煉時(shí)（完全運(yùn)動(dòng)10秒鐘內(nèi)）的血壓，心率及PR-間期Carruthers,etal.JournalofCardiovasPharmacol.1987;10(Suppl.1):S169-177.150PR間期（ms）非洛地平(n=10)安慰劑12510075175125175心率次/分10015060站立鍛煉仰臥非洛地平組與安慰劑組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異第一代鈣拮抗劑應(yīng)避免用于左室收縮功能異常的患者

——2011年ACCF/AHA老年高血壓專家共識(shí)第一代鈣拮抗劑(硝苯地平、維拉帕米和地爾硫卓)應(yīng)避免用于伴有左室收縮功能異常的患者。

AronowWS,etal.J.Am.Coll.Cardiol.publishedonlineApr25,20112021/9/3022降壓劑量下硝苯地平使左室收縮功能下降JoshiPI,etal.Heart1981;45;457-9n=12例接受心導(dǎo)管插入術(shù)患者硝苯地平10mg舌下含服，30分鐘后記錄血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)及左室功能造影結(jié)果總外周阻力(dynscm-5)P<0.01對(duì)照組硝苯地平組11889518001000120014001600心肌收縮性左室peakdp/dtmmHg/sP<0.01對(duì)照組硝苯地平組15791457100012001400160018002021/9/3023非洛地平緩釋片具有高度血管選擇性，

降低高血壓患者心血管事件療效確切不同血管選擇性CCBs對(duì)主要心血管事件的影響LjungB.Drugs1985;29(Suppl.2):46-58.EisenbergMJ,etal.AmJMed.2004;116(1):35-43.HanssonL,etal.Lancet.2000;356(9227):359-65.FurbergCD,etal.Circulation.1995;92(5):1326-31.Poole-WilsonPA,etal.Lancet.2004;364(9437):849-57.NissenSE,etal.JAMA.2004;292(18):2217-25.LiuL,etal.JHypertens.2005;23(12):2157-72.2021/9/3024FEVER研究：非洛地平緩釋片組顯著各項(xiàng)心腦血管事件，主要終點(diǎn)卒中下降27%33%心血管死亡(P=0.0112)32%冠脈事件(P=0.0153)31%全因死亡(P=0.0053)35%所有心臟事件(P=0.0074)27%卒中(P=0.0019).27%所有心血管事件(P=0.0002)非洛地平緩釋片+利尿劑組Vs.安慰劑+利尿劑組LiuL,etal.JHypertens.2005;23(12):2157-729,711名合并1個(gè)或2個(gè)其他心血管危險(xiǎn)因素或疾病的高血壓患者(50-79歲)非洛地平緩釋片5mg/d+利尿劑(n=4841)安慰劑+利尿劑(n=4870)隨機(jī)分組隨訪5年4/2mmHg138.1/82.3mmHg141.6/83.9mmHg2021/9/3025FEVER研究亞組分析：非洛地平緩釋片

顯著降低老年高血壓患者卒中風(fēng)險(xiǎn)44%ZhangY.EurHeartJ.2011;February22.老年患者：年齡≥65歲老年亞組（年齡>65歲）發(fā)生事件的患者比例(%)1561218240369120303642485460安慰劑+利尿劑(n=1548)非洛地平緩釋片+利尿劑(n=1631)HR=0.5695%CI:0.41-0.75P=0.0001隨訪時(shí)間（月）44%2021/9/30262011FEVER研究亞組分析：

非洛地平緩釋片顯著降低合并糖尿病或左室肥厚的高血壓患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)ZhangY.EurHeartJ.2011;February22.2021/9/3027薈萃分析：與其他鈣拮抗劑臨床研究相比，F(xiàn)EVER研究中國(guó)高血壓患者卒中風(fēng)險(xiǎn)下降更顯著研究名稱事件CCBs事件NCCBOR（95%CI)0.76(0.57,1.01)0.50(0.20,1.27)0.70(0.58,0.85)82/38256/663177/4841108/384012/655251/48701.09(0.93,1.29)0.72(0.36,1.44)0.72(0.53,0.97)320/382514/66371/4841296/384019/655