uris-b術(shù)前膀胱灌注表柔比星治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的臨床研究

uris-b術(shù)前膀胱灌注表柔比星治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的臨床研究

turbt和環(huán)類藥物非肌層性膀胱癌（nmirc）占膀胱癌的80%以上。它可以通過(guò)陰道膀胱腫瘤切除術(shù)（tur、離子、激光等）有效治療nmirc，但與膀胱腫瘤相關(guān)的原位癌（cis）、小細(xì)胞癌和不典型增生的重新發(fā)現(xiàn)率較高。TURBt術(shù)后有10%~67%的患者在12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā),24%~84%的患者5年內(nèi)復(fù)發(fā)。蒽環(huán)類抗腫瘤藥物(表柔比星,吡柔比星等)能被變異細(xì)胞選擇性吸收、染色細(xì)胞核,在膀胱鏡下呈橙紅色,可以顯著提高膀胱鏡下肉眼判斷膀胱CIS及微小病灶的準(zhǔn)確率,因此有助于膀胱鏡下判斷膀胱CIS等病變。本研究旨在初步探討TURis-Bt聯(lián)合表柔比星術(shù)前膀胱灌注治療NMIUC的臨床療效,現(xiàn)報(bào)道如下。1材料和方法1.1年齡及病理鑒定本研究選取2008年9月至2012年1月濰坊市中醫(yī)院和上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院泌尿外科收治的NMIUC患者76例。其中,男性49例,女性27例;年齡45-81歲;腫瘤單發(fā)52例、多發(fā)24例;初發(fā)非肌層浸潤(rùn)性膀胱移行上皮癌Ta14例、Tis13例、T19例;TURis-Bt(腫瘤切除后基底部組織活檢陰性)復(fù)發(fā)的非肌層浸潤(rùn)性膀胱移行上皮癌Ta13例、Tis12例、T111例,病理證實(shí)為NMIUC(Ta~T1);反復(fù)肉眼血尿、尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查明確或者高度懷疑膀胱腫瘤患者4例。將上述病人隨機(jī)分為兩組,觀察組41例、對(duì)照組35例,所有病例3個(gè)月內(nèi)均未行膀胱灌注治療。1.2腫瘤組織病理學(xué)檢查鹽酸表柔比星(法碼新,10mg/支,輝瑞投資有限公司生產(chǎn))膀胱灌注及膀胱鏡檢查:硬膜外麻醉或靜脈麻醉,將50mg表柔比星溶解于50mL5%葡萄糖注射液,觀察組術(shù)前置入導(dǎo)尿管徹底排空膀胱并將藥物灌注入,保留30min,生理鹽水徹底沖洗膀胱,膀胱鏡觀察腫瘤組織及周圍膀胱粘膜染色情況,NMIUC患者檢查后行TURis-Bt。采用Olympus等離子體切割系統(tǒng)(電切功率100-160W,電凝功率60-80W),從腫瘤表面向底部進(jìn)行電切,直至見(jiàn)到膀胱壁肌纖維,再對(duì)腫瘤周圍約2cm膀胱粘膜切除,觀察組先將表柔比星橙染區(qū)域切除并送病理檢查;對(duì)照組行TURis-Bt術(shù)后取膀胱兩側(cè)壁、三角區(qū)各一塊及可疑區(qū)域膀胱粘膜組織隨機(jī)活檢。術(shù)后常規(guī)膀胱灌注方法:24小時(shí)內(nèi)即可表柔比星灌注1次,然后TURis-Bt術(shù)后隨后每周1次,連續(xù)8周;然后改為每月1次,共10次。對(duì)照組:TURis-Bt術(shù)后行常規(guī)灌注表柔比星。對(duì)比分析觀察組和對(duì)照組的CIS、非典型性增生及腺性膀胱炎等病變檢出率和腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率。1.3術(shù)后因素及并發(fā)癥所有入選病例進(jìn)行隨訪:灌注后第一年每3個(gè)月膀胱鏡檢查一次,第二年每6個(gè)月膀胱鏡檢查一次。若有可疑病變,立即活檢以明確有無(wú)腫瘤復(fù)發(fā);每次灌注前行血、尿常規(guī)檢查;ECG檢查每月一次;術(shù)后1月、3月、5月、8月、11月各復(fù)查肝、腎功能1次;記錄用藥期間出現(xiàn)的局部及全身反應(yīng)。按照下列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行下尿路刺激癥狀的分級(jí)記錄:0級(jí):無(wú);1級(jí):不需處理;2級(jí):經(jīng)處理后可恢復(fù);3級(jí):反應(yīng)較重,需終止治療。1.4術(shù)后隨訪及觀察指標(biāo)自TURis-Bt術(shù)后起連續(xù)觀察2年,觀察期滿或觀察期間證實(shí)腫瘤復(fù)發(fā)即可終止研究,并在觀察表中詳細(xì)記錄。根據(jù)隨訪結(jié)果計(jì)算隨訪間期腫瘤復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生率。隨訪間期是指手術(shù)至術(shù)后第1次膀胱鏡檢查組織學(xué)陽(yáng)性的間隔。1.5統(tǒng)計(jì)方法所得數(shù)據(jù)采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析,組間率的比較采用x2檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2結(jié)果2.1染色部位及其人類源組織cis的診斷結(jié)果觀察組:手術(shù)時(shí)間25-75min,平均43min,41例患者表柔比星膀胱灌注腫瘤均染色,瘤旁粘膜橙染56處,其中5例患者共7處病理證實(shí)為CIS(圖1),非典型性增生5處(圖2),腺性膀胱炎11處(圖3),病理陽(yáng)性率41.1%(23/56)。染色部位及其膀胱腫瘤的病理診斷結(jié)果見(jiàn)表1。對(duì)照組:手術(shù)時(shí)間15-55min,平均38min,共隨機(jī)活檢膀胱粘膜127處,其中CIS1處、非典型性增生3處,腺性膀胱炎13處,其余為膀胱粘膜慢性炎癥,病理陽(yáng)性率13.4%(17/127),與觀察組比較顯著降低,差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表2。2.2年前復(fù)發(fā)率比較觀察組失訪2例,隨訪滿2年者39例,其中6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)2例,18個(gè)月復(fù)發(fā)1例,24個(gè)月復(fù)發(fā)1例,2年內(nèi)復(fù)發(fā)率10.3%(4/39)。對(duì)照組34例隨訪滿2年,其中6個(gè)月復(fù)發(fā)4例,12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)2例,18個(gè)月復(fù)發(fā)3例,24個(gè)月復(fù)發(fā)3例,2年內(nèi)復(fù)發(fā)率35.3%(12/34),兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表3。所有復(fù)發(fā)病例均為多發(fā)性膀胱腫瘤患者,復(fù)發(fā)者均再次給予TURis-Bt手術(shù)治療,術(shù)前給予表柔比星膀胱灌注。2.3兩組陰血壓之比較兩組不良反應(yīng)主要是膀胱局部毒性反應(yīng),包括膀胱刺激征(尿頻、尿急、尿痛)、血尿、發(fā)熱、下腹疼痛、尿道內(nèi)痛、排尿困難等。觀察組術(shù)后24小時(shí)內(nèi)表柔比星灌注時(shí)膀胱刺激征較對(duì)照組嚴(yán)重,6例出現(xiàn)膀胱刺激癥狀,給予吲哚美辛栓劑塞肛及口服托特羅定后緩解,其中有1例肉眼血尿,對(duì)癥治療3天后血尿自行緩解,其2級(jí)膀胱刺激癥狀發(fā)生率為15.4%(6/39);對(duì)照組3例出現(xiàn)輕度膀胱刺激癥狀,對(duì)癥治療后緩解,其2級(jí)膀胱刺激癥狀發(fā)生率為8.8%(3/34)。兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),表4。73例患者未發(fā)現(xiàn)明顯肝、腎功能損害及其他全身性不良反應(yīng)。3表柔比星的臨床應(yīng)用價(jià)值NMIUC經(jīng)TURis-Bt術(shù)治療后2年復(fù)發(fā)率達(dá)50%~70%,但RosenM等采用表柔比星膀胱內(nèi)灌注化療后膀胱癌的2年復(fù)發(fā)率為17.6%~25.0%,國(guó)內(nèi)學(xué)者陳學(xué)建等應(yīng)用表柔比星術(shù)后灌注后膀胱腫瘤復(fù)發(fā)率在20%左右,復(fù)發(fā)原因包括膀胱粘膜腫瘤多中心生長(zhǎng)、膀胱粘膜上皮持續(xù)接觸致癌物質(zhì)、手術(shù)未完全切除病灶致腫瘤殘留、術(shù)中腫瘤細(xì)胞脫落種植等。其中,30%~40%的復(fù)發(fā)患者伴有腫瘤惡性程度增加或浸潤(rùn)能力增強(qiáng)。膀胱癌的復(fù)發(fā)除與腫瘤自身高危因素(瘤體大小、數(shù)目、病理分級(jí)等)有關(guān)外,還與形態(tài)較小的乳頭狀瘤、腫瘤微衛(wèi)星灶、原位癌以及非典型增生病變膀胱鏡檢的特異性較低有關(guān),因?yàn)樵诎螂诅R肉眼觀察大致正常的粘膜中存在著廣泛粘膜病變(非典型增生和CIS)。研究表明,膀胱粘膜滲透性較差,一些低分子物質(zhì)可通過(guò)被動(dòng)彌散經(jīng)膀胱粘膜吸收,而相對(duì)分子量超過(guò)200的物質(zhì)則易保留在膀胱內(nèi);表柔比星是蒽環(huán)類抗生素中一種高分子量的化療藥物(相對(duì)分子量為579.98),不易被膀胱粘膜吸收,且表柔比星藥液顏色為橙紅色,可使膀胱內(nèi)腫瘤組織及病變粘膜橙染,增加了與正常粘膜的對(duì)比度,能夠提高對(duì)微小膀胱腫瘤及癌前病變的檢出率。表柔比星術(shù)前染色標(biāo)識(shí)為TURis-Bt最大程度地切除病變組織進(jìn)行創(chuàng)造了有利條件。表柔比星在對(duì)膀胱內(nèi)病變組織染色標(biāo)記的同時(shí),還能預(yù)防NMIUC的復(fù)發(fā),其機(jī)理為:①有效地殺滅膀胱內(nèi)殘留及種植的癌細(xì)胞能;②表柔比星灌注入膀胱后主要被粘膜吸收,很快進(jìn)入粘膜固有層、淺肌層,對(duì)淺表性膀胱腫瘤有較好的預(yù)防復(fù)發(fā)作用。我們目前所用的表柔比星灌注濃度為1000mg/L,其濃度已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出膀胱腫瘤敏感濃度100mg/L,對(duì)于殺滅殘存癌細(xì)胞、預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)具有明顯效果。而且國(guó)內(nèi)已經(jīng)有學(xué)者通過(guò)電鏡等先進(jìn)技術(shù)觀察到膀胱癌細(xì)胞在表柔比星作用下細(xì)胞凋亡的全過(guò)程。可見(jiàn)表柔比星在術(shù)后灌注預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的過(guò)程中也起到了積極的作用。表柔比星溶解液通常為注射用水或5%葡萄糖,而本研究中等離子切割系統(tǒng)沖洗液為表柔比星不易溶解的生理鹽水,沖洗時(shí)能減少藥物析出使肉眼更易于辨識(shí)橙染的病變粘膜,且生理鹽水沖洗還能效防止電切綜合征的發(fā)生。術(shù)前表柔比星膀胱灌注也有不足之處。其一,橙染區(qū)存在假陽(yáng)性。研究證實(shí)表柔比星等蒽環(huán)類藥物也可被部分良性病損(如膀胱炎癥和上皮慢性增生等)輕度吸收染色,且術(shù)中為盡可能切除可疑組織而致使切除范圍擴(kuò)大。因此,臨床工作中我們建議:①術(shù)前控制泌尿系感染,尿常規(guī)檢查正常后再行TURis-Bt;②術(shù)前一周內(nèi)減少下尿路有創(chuàng)操作。其二,TURis-Bt聯(lián)合表柔比星術(shù)前膀胱灌注治療僅能夠降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率而不能避免,多發(fā)性的腫瘤復(fù)發(fā)率仍然高于單發(fā)患者,可能與腫瘤多中心生長(zhǎng)、腫瘤惡性程度較高等有關(guān)。其三,術(shù)后灌注時(shí)副反應(yīng)較多,其膀胱刺激癥狀較未灌注的患略多,可能與術(shù)中膀胱粘膜損傷后表柔比星溶液進(jìn)入組織較多有關(guān)。表柔比星可透過(guò)電切術(shù)后破損粘膜下層血管進(jìn)入血液,并刺激該處神經(jīng)組織,從而引起膀胱刺激癥狀;且表柔比星對(duì)有損傷的尿道粘膜刺激性相對(duì)膀胱粘膜更大,因此充分溶解藥物并通過(guò)導(dǎo)尿管進(jìn)行灌注以減少刺激。表柔比星是蒽環(huán)類抗腫瘤藥阿霉素衍生物,抗腫瘤作用與阿霉素相似,心臟和骨髓毒性較低,利于在膀胱黏膜局部發(fā)揮作用,全身吸收少。本組中34例(46.6%)出現(xiàn)輕度的膀胱刺激癥狀,其他不良反應(yīng)包括