信迪利單抗-國產(chǎn)免疫之光

信迪利單抗聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC臨床前景主要內(nèi)容1PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用原理2信迪利單抗特性—設(shè)計(jì)特點(diǎn)3信迪利單抗肺癌早期臨床研究探索4信迪利單抗安全性數(shù)據(jù)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸過程MHC：主要組織相容性復(fù)合體；TCR：T細(xì)胞受體RibasA.NEnglJMed2015;373(16):1490-2.BoussiotisVA.NEnglJMed2016;375(18):1767-1778.2.PD-L1與PD-1結(jié)合3.T細(xì)胞功能受到抑制1.腫瘤細(xì)胞上調(diào)PD-L1表達(dá)4.免疫應(yīng)答受到抑制，腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)免疫逃逸被抑制的T細(xì)胞腫瘤TCR信號(hào)1MHCPD-1PD-L1腫瘤細(xì)胞PD-1與其配體結(jié)合阻斷TCR信號(hào)傳導(dǎo)并因此抑制T細(xì)胞活化腫瘤細(xì)胞上調(diào)PD-L1表達(dá)，后者與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，腫瘤細(xì)胞從而實(shí)現(xiàn)“免疫逃逸”信迪利單抗：強(qiáng)效PD-1抑制劑，恢復(fù)T細(xì)胞抗腫瘤作用MHC：主要組織相容性復(fù)合體；TCR：T細(xì)胞受體RibasA.NEnglJMed2015;373(16):1490-2.BoussiotisVA.NEnglJMed2016;375(18):1767-1778.1.阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合2.恢復(fù)T細(xì)胞功能3.腫瘤細(xì)胞凋亡信迪利單抗活化的T細(xì)胞腫瘤TCR信號(hào)1MHCPD-1PD-L1腫瘤細(xì)胞抗體阻斷PD-1(如信迪利單抗)或其配體恢復(fù)T細(xì)胞抗腫瘤活性PD-1抑制劑與PD-1結(jié)合，阻斷PD-1與PD-L1結(jié)合，恢復(fù)T細(xì)胞抗腫瘤活性主要內(nèi)容1PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用原理2信迪利單抗特性—設(shè)計(jì)特點(diǎn)3信迪利單抗肺癌早期臨床研究探索4信迪利單抗安全性數(shù)據(jù)信迪利單抗分子篩選由全球頂級(jí)的抗體公司和信達(dá)生物合作完成信迪利單抗是具有全球自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)PD-1抗體，已獲得中國發(fā)明專利授權(quán)(CN108473977B)和國際發(fā)明專利公開(WO2017/025016A1)候選分子發(fā)現(xiàn)由信達(dá)生物與全球最知名的抗體開發(fā)平臺(tái)公司（美國Adimab公司）合作完成Adimab已與30多家公司建立合作,合作伙伴包括多家主要的制藥公司，如默沙東、羅氏、諾華、禮來、基因泰克、吉利德、協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會(huì)社、賽爾基因及賽諾菲。世界領(lǐng)先的抗體公司信迪利單抗是通過酵母展示技術(shù)開發(fā)的全人源抗體與同類PD-1單抗相比，

信迪利單抗與PD-1結(jié)合表位面積最大晶體結(jié)構(gòu)研究表明，信迪利單抗具有獨(dú)特的PD-1結(jié)合表位信迪利單抗與PD-1結(jié)合位點(diǎn)具有面積最大、成簇集中分布的特點(diǎn)，所以能夠牢牢占據(jù)PD-1，持續(xù)阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路Zhang

S,

et

al.

AntibodyTherapeutics2018,1:45–53;結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)未發(fā)表信迪利單抗納武利尤單抗帕博利珠單抗結(jié)合表位面積大小對比信迪利單抗三種PD-1的結(jié)合示意圖（灰色為結(jié)合部位）信迪利單抗親和力高、穩(wěn)定性持久，均優(yōu)于納武利尤單抗、帕博利珠單抗；飽和受體占位率高于納武利尤單抗在已上市的PD-1單抗中，信迪利單抗的親和力處于同類最優(yōu)水平MSD檢測平衡法顯示信迪利單抗的親和力是納武利尤單抗的50倍，是帕博利珠單抗的10倍50倍10倍020406080時(shí)間(天)100200300020406080100那武利尤單抗

(ug/mL)PD-1占位(%)PD-1占位(%)納武利尤單抗(μg/mL)3mg/kg071421280100200300020406080100PD-1占位(%)時(shí)間(天)信迪利單抗(μg/mL)PD-1占位(%)信迪利單抗

(μg/mL)35信迪利單抗的外周血CD3+T細(xì)胞表面PD-1占位率高于納武利尤單抗納武利尤單抗帕博利珠單抗BrahmerJulieR,DrakeCharlesG,WollnerIraetal.J.Clin.Oncol.,2010,28(19):3167-75.小鼠腫瘤模型中，

信迪利單抗的抑瘤活性顯著優(yōu)于同類PD-1單抗NOG-H292模型*信迪利單抗在0.1-10mg/kg劑量范圍內(nèi)顯著抑制腫瘤生長，具有劑量依賴效應(yīng)信迪利單抗抗腫瘤活性優(yōu)于同劑量水平(10mg/kg)的納武利尤單抗和帕博利珠單抗

WangJ,etal.MAbs.2019,[Epubaheadofprint]*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001納武利尤單抗帕博利珠單抗信迪利單抗信迪利單抗信迪利單抗全人源的信迪利單抗具有極低的免疫原性信迪利單抗說明書；卡瑞利珠單抗說明書；特瑞普利單抗說明書OPDIVO說明書（Revised04/2018）；KEYTRUDA說明書（Revised04/2019）信迪利單抗N=381

實(shí)體瘤(Ia+1b),

cHL(II期),EC(II期),

Sq

NSCLC(III期)卡瑞利珠單抗N=117

實(shí)體瘤(I期)特瑞普利單抗N=36實(shí)體瘤納武利尤單抗N=2085

黑色素瘤,

NSCLC,RCC,CRC,

mPRC等帕博利珠單抗N=1289黑色素瘤,NSCLC,HNSCC,MSI-H,HL,UC等在所有上市的PD-1抗體中，信迪利單抗在人體內(nèi)引起抗藥抗體（ADA）和中和抗體（NAb）比例均為最低*以上圖表不在同一研究中，不做比較信迪利單抗產(chǎn)品特性總結(jié)PD-1結(jié)合表位面積大信迪利單抗是全人源IgG4單克隆抗體，與PD-1結(jié)合位點(diǎn)面積最大、成簇集中分布，強(qiáng)效阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合親和力高且持久穩(wěn)定，受體占位率高信迪利單抗的親和力是納武利尤單抗的50倍，帕博利珠單抗的10倍；飽和受體占位率高于納武利尤單抗更強(qiáng)的抑瘤活性、免疫原性更低信迪利單抗的抑瘤活性更高，在人體內(nèi)引起抗藥物抗體（ADA）和中和抗體（NAb）比例低WangJ,etal.MAbs.2019,[Epubaheadofprint]Zhang

S,

et

al.

AntibodyTherapeutics2018,1:45–53;結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)未發(fā)表主要內(nèi)容1PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用原理2信迪利單抗特性—設(shè)計(jì)特點(diǎn)3信迪利單抗肺癌早期臨床研究探索4信迪利單抗安全性數(shù)據(jù)PD-1抑制劑聯(lián)合化療的理論基礎(chǔ)PD-1抑制劑聯(lián)合化療具有協(xié)同作用，進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤免疫效應(yīng)化療直接殺傷腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤新生抗原釋放，產(chǎn)生更多腫瘤特異性T細(xì)胞化療藥物可調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境（如清除Treg和MDSC），增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng)PD-1抑制劑特異阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路，恢復(fù)T細(xì)胞識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞活性免疫抑制細(xì)胞MDSCsTreg

細(xì)胞M2型TAMs直接的免疫刺激(激活免疫效應(yīng)細(xì)胞)化療藥物增強(qiáng)免疫原性化療藥物免疫效應(yīng)細(xì)胞NK細(xì)胞CTLs免疫原性較弱的腫瘤間接的免疫刺激(抑制免疫抑制細(xì)胞群)化療藥物FarkonaS,DiamandisEP,BlasutigIM.BMCMed2016;14:73.GalluzziL,etal.CancerImmunolRes2016;4(11):895-902.腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞凋亡釋放抗原由抗原呈遞細(xì)胞攝取抗原T細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)抑制劑活化的T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子并起到殺死腫瘤的作用，但也可上調(diào)抑制性分子，如CTLA-4和PD-1呈遞抗原至T細(xì)胞B7MHCTCRCD28TCRPD-1CTLA-4MDSC：髓系來源的抑制性細(xì)胞；TAM：腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞；CTLs：CD8+細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞PD-1抑制劑聯(lián)合化療

顯著延長非鱗NSCLC患者的PFS及OS年齡≥18歲經(jīng)病理證實(shí)的轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC，無EGFR或ALK突變既往未對轉(zhuǎn)移性NSCLC進(jìn)行過全身性治療ECOGPS0/1至少存在一個(gè)可測量病灶(按RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估)提供了可用于確定PD-L1狀態(tài)的腫瘤標(biāo)本

(N=616)Pembrolizumab：200mg+

培美曲塞：500mg/m2+鉑類共4個(gè)周期(n=410)安慰劑

+

培美曲塞：500mg/m2+

鉑類q3w共4個(gè)周期(n=206)Pembrolizumab+培美曲塞，q3w，最多維持31個(gè)周期安慰劑+培美曲塞

q3w，最多維持31個(gè)周期主要終點(diǎn)：OSPFS次要終點(diǎn)：緩解率緩解持續(xù)時(shí)間安全性PD后允許接受pembrolizumab最多35周期RKeyNote-189Pembro/培美/鉑類安慰劑/培美/鉑類N410206事件52.0%69.9%HR(95%CI)0.56(0.45-0.70)Pembro/培美/鉑類安慰劑/培美/鉑類N410206事件74.1%92.2%HR(95%CI)0.48(0.40-0.58)PFS，%12個(gè)月PFS率38.8%16.8%24個(gè)月PFS率20.5%1.5%中位PFS（95%，CI）9.0mo(8.1-9.9)4.9mo(4.7-5.5)OS，%12個(gè)月OS率70.0%48.1%24個(gè)月OS率45.5%29.9%中位OS（95%，CI）22.0mo(19.5-25.2)10.7mo(8.7-13.6)時(shí)間（月）時(shí)間（月）GadgeelSM,etal.2019ASCOAbstract9013.ArbourKC.Presentedat2019ASCOAnnualMeeting.Ⅳ期初治鱗狀細(xì)胞NSCLCECGOPS0/1提供了可用于PD-L1評(píng)估的組織

標(biāo)本無癥狀性腦轉(zhuǎn)移不存在需全身性激素治療的肺炎

(N=560)Pembrolizumab200mgq3w+卡鉑AUC6q3w+紫杉醇200mg/m2q3w或白蛋白結(jié)合型紫杉醇100mg/m2q1w治療4個(gè)周期(每3周一個(gè)周期)安慰劑(生理鹽水)q3w+卡鉑AUC6q3w+紫杉醇200mg/m2q3w或白蛋白結(jié)合型紫杉醇100mg/m2q1w治療4個(gè)周期(每3周一個(gè)周期)Pembrolizumab200mgq3w最多維持31個(gè)周期安慰劑(生理鹽水)q3w最多維持31個(gè)周期可選擇交叉至bPembrolizumab200mgq3w最多治療35個(gè)周期Pembro+化療化療N278281事件78.1%89.7%HR(95%CI)0.57(0.47-0.69)Pembro+化療化療N278281事件60.4%70.1%HR(95%CI)0.71(0.58-0.88)RPD-1抑制劑聯(lián)合化療顯著延長肺鱗癌患者的PFS及OSKeyNote-407PFS(%)OS(%)83.5%48.1%中位OS（95%，CI）17.1mo(14.4-19.9)11.6mo(10.1-13.7)65.6%44.9%中位PFS（95%，CI）8.0mo(6.3-8.4)5.1mo(4.3-6.0)L.Paz-Ares,etal.2019EuropeanSocietyforMedicalOncology(ESMO)Congress,Poster#

LBA852

免疫抑制劑聯(lián)合化療已作為晚期一線標(biāo)準(zhǔn)方案

（NCCN2020V1）NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines?).Non-SmallCellLungCancer.2020v1.Ib期D、E隊(duì)列：

信迪利單抗聯(lián)合化療一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌NongXu,etal.2019ASCOAbstracte20546未經(jīng)治療的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLCEGFR/ALK基因陰性N=21信迪利單抗200mg+培美曲塞/順鉑

(Q3WX4周期)信迪利單抗200mg+培美曲塞維持治療直至PD或不可耐受毒性或死亡未經(jīng)治療的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLCEGFR/ALK基因陰性信迪利單抗200mg+吉西他濱/順鉑

(Q3WX6周期)N=20數(shù)據(jù)截至：2019年1月15日D隊(duì)列：非鱗NSCLC，一線E隊(duì)列：鱗狀NSCLC，一線信迪利單抗200mg維持治療直至PD或不可耐受毒性或死亡主要研究終點(diǎn)：療效及安全性Ib期D、E隊(duì)列：

信迪利單抗聯(lián)合化療一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌NongXu,etal.2019ASCOAbstracte20546*基于可評(píng)估患者；OS數(shù)據(jù)尚不成熟D隊(duì)列：非鱗NSCLC，一線N=19*ORR(%,95%CI)68.4%(43.4to87.4)中位PFS(月,95%CI)11.4(3.1-NA)12個(gè)月OS(%,95%CI)68(42-84)中位隨訪時(shí)間(月，范圍)11.4(0.3-18.9)E隊(duì)列：鱗狀NSCLC，一線CohortE

N=17*ORR(%,95%CI)64.7%(38.3to85.8)中位PFS(月,95%CI)6.5(5.3-8.0)12個(gè)月OS(%,95%CI)64(35-82)中位隨訪時(shí)間(月，范圍)10.3(0.2-14.6)匯總安全性AE(N=38)N(%)TRAEs28(68.3%)irAEs10(24.4%)TRAE≥grade34(9.8%)信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞/鉑類或吉西他濱/鉑方案治療晚期NSCLC一線患者顯示出良好的初期結(jié)果，值得大規(guī)模驗(yàn)證和進(jìn)一步探索NongXu,etal.2019ASCOAbstracte20546GadgeelSM,etal.2019ASCOAbstract9013.ArbourKC.Presentedat2019ASCOAnnualMeeting.L.Paz-Ares,etal.2019EuropeanSocietyforMedicalOncology(ESMO)Congress,Poster#

LBA852

信迪利單抗初顯佳績，值得III期臨床研究進(jìn)一步證實(shí)ORIENT-11：

信迪利單抗聯(lián)合化療一線治療晚期非鱗NSCLC研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲III期研究/ct2/show/NCT03607539.*信迪利單抗維持治療最長用至24個(gè)月信迪利單抗200mg+培美曲塞+鉑類q3wX4周期安慰劑+培美曲塞+鉑類q3wX4周期R2：1信迪利單抗*200mgQ3W未經(jīng)治療的局部晚期*或復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性非鱗狀細(xì)胞NSCLC1年齡≥18歲且≤75歲;至少一個(gè)根據(jù)RECIST1.1可測量的病灶無EGFR突變/ALK基因重排ECOGPS0或1既往未接受過免疫治療安慰劑+培美曲塞維持治療信迪利單抗*200mg+培美曲塞維持治療N=252N=126維持治療直至疾病進(jìn)展，或不能耐受的毒性，或死亡，或自愿退組中斷治療符合條件的患者允許交叉治療分層因素：分期(IIIB/C期v.sIV期)鉑類藥物(順鉑v.s卡鉑)

主要研究終點(diǎn)：PFS(基于RECIST1.1，由獨(dú)立影像學(xué)評(píng)審委員會(huì)進(jìn)行評(píng)估)次要研究終點(diǎn)：OS；ORR；DCR；TTR；DOR；安全性*不可手術(shù)或根治性同步放化療的IIIB/IIIC期非鱗NSCLC**培美曲塞500mg/m2ivd1；順鉑75mg/m2ivd1;卡鉑AUC5

ivd1信信迪利單抗聯(lián)合化療降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)52%/a/202004241465451192.html/WS04/CL2042/8.9mVS5.0m一線非鱗非小細(xì)胞肺癌mPFS疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降52%HR=0.482(P＜0.00001）國家藥品監(jiān)督管理局正式受理：

達(dá)伯舒?用于治療一線非鱗狀非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥

國家藥品監(jiān)督管理局正式受理：

達(dá)伯舒?用于治療一線非鱗狀非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥ORIENT-11(N=397)KEYNOTE-189（第一次中期分析)[1]

信迪利單抗+培美曲塞/鉑類安慰劑+培美曲塞/鉑類帕博利珠單抗+培美曲塞/鉑類(n=410)安慰劑+培美曲塞/鉑類(n=206)事件數(shù)未披露未披露244(59.5%)166(80.6%)PFS?

(月)8.95.08.84.9HR(95%CI)0.482

(0.362,0.643)0.52(0.43,0.64)P值<0.00001<0.001ORIENT-11與KeyNote-189研究首次公布的PFS數(shù)據(jù)?AssessedbyIRRCperRECISTv1.1

[1]GandhiL,etal.NEnglJMed2018;378:2078-92.

ORIENT-12：

信迪利單抗聯(lián)合化療一線治療晚期鱗狀NSCLC研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期研究未經(jīng)治療的局部晚期*或復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性肺鱗癌年齡≥18歲且≤75歲;至少一個(gè)根據(jù)RECIST1.1可測量的病灶ECOGPS0或1分無癥狀性腦轉(zhuǎn)移信迪利單抗200mg

+吉西他濱+卡鉑或順鉑Q3WX4個(gè)周期安慰劑+吉西他濱+卡鉑或順鉑Q3W

X4個(gè)周期信迪利單抗200mgQ3W安慰劑Q3WN=174N=174信迪利單抗Q3W符合條件的患者允許交叉治療分層因素：分期(IIIB/C期v.sIV期)鉑類藥物(順鉑v.s卡鉑)

R1:1維持治療直至疾病進(jìn)展，或不能耐受的毒性，或死亡，或自愿退組中斷治療*信迪利單抗維持治療最長用至24個(gè)月*不可手術(shù)或根治性同步放化療的IIIB/IIIC期鱗癌主要研究終點(diǎn)：PFS(基于RECIST1.1，由獨(dú)立影像學(xué)評(píng)審委員會(huì)進(jìn)行評(píng)估)次要研究終點(diǎn)：ORR,OS,DCR,DOR,TTR,安全性及耐受性**吉西他濱1000mg/m2ivd1,8；順鉑75mg/m2ivd1;卡鉑AUC5

ivd1/NCT03629925入組結(jié)束，主要終點(diǎn)事件隨訪中信迪利單抗肺癌臨床研究探索小結(jié)信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞含鉑雙藥一線治療非鱗NSCLC的Ib期研究中，ORR達(dá)到68.4%，mPFS達(dá)11.4月信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱含鉑雙藥一線治療鱗狀NSCLC的Ib期研究中，ORR達(dá)到64.7%，mPFS達(dá)6.5月信迪利單抗聯(lián)合化療治療一線晚期NSCLC兩項(xiàng)III期臨床研究結(jié)果值得期待主要內(nèi)容1PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用原理2信迪利單抗特性—設(shè)計(jì)特點(diǎn)3信迪利單抗肺癌早期臨床研究探索4信迪利單抗安全性數(shù)據(jù)本次安全性總結(jié)報(bào)告中的數(shù)據(jù)來自于信迪利單抗的五項(xiàng)研究，截止2018年2月28日，共有371名受試者接受至少一次信迪利單抗治療：信迪利單抗五項(xiàng)研究

安全性數(shù)據(jù)總結(jié)方案代號(hào)研究名稱納入安全性分析的患者數(shù)（截止2月28日）CIBI308A101在中國晚期惡性腫瘤受試者中進(jìn)行的信迪利單抗單藥或聯(lián)合化療治療的多中心、開放、Ia/Ib期研究190CIBI308B201評(píng)估信迪利單抗在復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤中的療效和安全性的多中心、單臂、II期研究（ORIENT-1）96CIBI308A201一線治療失敗的晚期/轉(zhuǎn)移性食管鱗癌受試者中比較信迪利單抗與紫杉醇或伊立替康治療有效性和安全性的隨機(jī)、開放、多中心、II期研究（ORIENT-2）35CIBI308C301在一線含鉑化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌受試者中比較信迪利單抗與多西他賽治療有效性和安全性的隨機(jī)、開放、多中心、平行、III期臨床研究（ORIENT-3）23CIBI308D201評(píng)估信迪利單抗在復(fù)發(fā)或難治性結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（鼻型）中的療效和安全性的多中心、單臂、II期研究（ORIENT-4）27JianmingXuetal.2018CSCO表1.安全性數(shù)據(jù)來源匯總信迪利單抗藥物相關(guān)的不良事件信迪利單抗耐受性良好，3-4級(jí)不良事件發(fā)生率低發(fā)生率≥5%不良事件(%)發(fā)熱乏力天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高血促甲狀腺激素升高白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低血小板計(jì)數(shù)降低血膽紅素升高皮疹甲狀腺功能減退癥JianmingXuetal.2018CSCO*irAE定義：潛在的irAE如未發(fā)現(xiàn)替代病因（如疾病進(jìn)展、合并用藥和感染）且需要采用糖皮質(zhì)激素和/或其他免疫抑制劑治療（除外內(nèi)分泌事件如甲狀腺功能亢進(jìn)/減退、垂體炎、1型糖尿病和腎上腺功能不全可能不會(huì)采用免疫抑制治療，但仍認(rèn)為與信迪利單抗引起的自身免疫功能亢進(jìn)有關(guān)），應(yīng)認(rèn)為上述AE與信迪利單抗引起的免疫系統(tǒng)功能亢進(jìn)有關(guān)，診斷為irAE按照研究方案中irAE定義*，29.4%受試者發(fā)生irAE，其中