第十一章 管理毒理學

第十一章管理毒理學

10/25/20231第一節(jié)管理毒理學概述10/25/20232一、管理毒理學（regulatorytoxicology）的定義五版書：現(xiàn)代毒理學的重要組成部分。包括收集，處理和評價流行病學和實驗毒理學數(shù)據(jù)，以及基于毒理學針對化學物有害效應保護健康和環(huán)境的決策。四版書：是將毒理學的原理、技術和研究結果應用于化學物質(zhì)管理，以達到保障人類健康和保護生態(tài)環(huán)境免遭破壞的目的。10/25/20233概述管理毒理學產(chǎn)生的背景磺胺酊劑中毒事件

反應停致畸事件

水俁病事件

糖精的毒理學研究

10/25/202341935年磺胺類藥物用于臨床治療常見的細菌感染。1937年初，為便于兒童服用，開始生產(chǎn)液體劑型。因為磺胺較難溶于液體藥品常用的賦形劑，于是用工業(yè)溶劑—二甘醇。沒有進行動物試驗檢測各種成分和成品的毒性，也沒有測定該合劑是否穩(wěn)定，只進行了外觀和氣味的檢測就進行了生產(chǎn)和出售，此程序是符合當時的美國法律。1937年10月，一名醫(yī)生報告服用“酊劑”患者發(fā)生死亡。證實不良效應是由二甘醇引起的，由于當時沒有相關法律，廠家負責人只被處以16800美元的罰款。1938年第一個比較完備的有關藥物管理法律在美國誕生。10/25/20235反應停致畸事件向全世界提供了一個有關藥物發(fā)展、試驗的慘痛教訓，促使各國對藥政法規(guī)作出重大調(diào)整。1962年美國通過Kefauver-Harris修正法。促進藥物致畸研究的發(fā)展。

10/25/20236水俁病是長期食用受甲基汞污染的魚貝類而引起的慢性甲基汞中毒。1950年，在水俁灣附近小魚村中出現(xiàn)“自殺貓”。1956年在水俁灣地區(qū)居民中發(fā)生了以錐體外系癥狀為主的原因不明的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。1974年官方承認的水俁病患者已達1400人，同時也確認了先天性水俁病。

水俁病是通過流行病學研究發(fā)現(xiàn)病因的第一個公害病，推動了環(huán)境醫(yī)學的發(fā)展和相關法律的建立。10/25/20237糖精發(fā)明于1879年，用作甜味劑。糖精安全性早期資料顯示急性毒性低；生物化學性能穩(wěn)定；志愿受試者每天食用4.8g，連續(xù)5個月未見不良反應。20世紀70年代動物試驗研究表明糖精能引起雄性動物膀胱腫瘤，且子代較親代敏感。流行病學調(diào)查沒有發(fā)現(xiàn)食用糖精與膀胱腫瘤發(fā)生率相關。糖精為非遺傳毒性致癌物。1980年IARC將糖精及其鹽類對人類致癌性評為2B，1999年降低為3組。10/25/20238概述管理毒理學特點管理毒理學是“科學”與“藝術”的統(tǒng)一。科學是用實驗毒理學和人群流行病學方法，收集外源化學物對生物體作用的資料，旨在研究和探索外源化學物與生物體之間的客觀現(xiàn)象和本質(zhì)。藝術是研究如何把上述資料應用于公眾政策的制定及其決策過程，實際上是一種政府行為，目的是通過制定和實施法規(guī)來影響和約束人類行為，解決人們之間的爭議或利益沖突。10/25/20239概述管理毒理學使命為毒物對健康的危險性評定做出科學的定義和提供實驗證據(jù)，為危險性控制提供技術支持；在合適的法律范圍內(nèi)，協(xié)助行政部門管理并控制當前社會中的危險因素。10/25/202310概述管理毒理學的范圍食品醫(yī)藥物質(zhì)成癮性物質(zhì)有毒物質(zhì)工作地點安全空氣和水的污染化妝品消費產(chǎn)品10/25/202311概述毒理學工作者希望在獲得所有毒理學有關資料之后再下結論政府必須面對現(xiàn)實，不得不在還尚未得到所有毒理學資料之前作出決策如何協(xié)調(diào)和處理這對矛盾，使現(xiàn)代毒理學更好地為立法和管理決策服務，是管理毒理學的一項重要任務。10/25/202312行政管理人員（行政行為）毒理學工作者(自然科學行為)制定規(guī)范、準則、程序?qū)Χ纠韺W研究的設計和執(zhí)行施加影響依據(jù)毒理學原理和試驗數(shù)據(jù)作決策食品安全性毒理學評價程序農(nóng)藥安全性毒理學評價程序化妝品安全性毒理學評價程序新藥安全性毒理學評價程序管理毒理學的特點：上市？禁止？10/25/202313毒理學研究與化學物管理毒理學科學研究工作政府機構管理工作目標研究和試圖解釋自然現(xiàn)象，尋求科學真相影響人們的行為規(guī)范，解決人際糾紛特點謹慎、漸進、尊重事實偶然性、決斷性，尋求問題的解決，不一定探索真理結果科學的評價法規(guī)決策緊迫性相對不緊迫一般很緊迫10/25/202314化學物評價管理人員：管理部門、工業(yè)界、大學和研究咨詢機構措施：分類、標簽、使用規(guī)則、限值和禁用考慮因素：

①科學因素：安全性評價和危險度評價結果

②非科學因素：法律、技術、費用、公眾認識等10/25/202315

《藥品管理法》《食品管理衛(wèi)生法》《職業(yè)病防治法》

國內(nèi)有關有毒化學品的管理法規(guī)10/25/202316國家藥品監(jiān)督管理局衛(wèi)生部衛(wèi)生監(jiān)督司國家環(huán)境保護總局勞動部和農(nóng)業(yè)部等有關部門管理機構10/25/202317《食品安全性毒理學評價程序》《農(nóng)藥安全性毒理學評價程序》《化妝品安全性毒理學評價程序》《新藥安全性毒理學評價程序》具體的法規(guī)和規(guī)章10/25/202318法規(guī)毒理學和GLP動物保護和3R原則人體醫(yī)學科學研究的倫理學要求二、管理對毒理學的影響10/25/202319GLP的核心內(nèi)容設施：動物、儀器人員：資格、培訓標準操作程序（standardoperationpractice,SOP）質(zhì)量保證（qualityassurance,QA）10/25/202320動物保護和3R原則實驗動物對醫(yī)學的發(fā)展有不可忽視的貢獻尊重生命，善待實驗動物立法保障動物福利毒理學研究中提倡3R原則：ReplacementReductionRefinement10/25/202321人體醫(yī)學科學研究的倫理學要求世界醫(yī)學會的《赫爾辛基宣言》國際醫(yī)學科學組織委員會（CIOMS）的《人體生物醫(yī)學研究國際倫理指南》（2002，21條）。核心是：

①倫理審查委員會（InstitutionalReviewBoard,IRB）

②知情同意書（informedconsent）中國《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）的倫理原則10/25/202322人體生物醫(yī)學研究國際倫理指南（2002）1.人體生物醫(yī)學研究的倫理合理性與科學性2.倫理審查委員會3.國外機構發(fā)起研究的倫理審查4.個體的知情同意5.獲取知情同意，前瞻性研究受試者必需知曉的信息（26種）6.獲取知情同意，申辦者與研究者的職責7.招募受試者8.參加研究的受益和風險9.研究中涉及不能給予知情同意的受試者10.在資源有限的人群和社會中的研究11.臨床試驗中對照的選擇12.在研究中受試者人群選擇時負擔和利益的公平分配13.涉及弱勢人群的研究14.涉及兒童的研究15.由于受試者智力或行為障礙而不能充分知情同意的研究16.婦女作為受試者17.孕婦作為受試者18.保守機密19.受損傷的受試者獲得治療和賠償?shù)臋嗬?0.加強倫理和科學審查能力以及生物醫(yī)學研究的能力21.國外申辦者提供健康醫(yī)療服務的道德義務10/25/202323（1）參與法律、法規(guī)的制訂，提供技術支持和技術咨詢；（2）在現(xiàn)有物質(zhì)中，提出需優(yōu)先管理的化學品；（3）對化學品分類分級、標簽管理提供技術咨詢和技術支持；（4）參與制定化學品的衛(wèi)生標準和環(huán)境標準；（5）對新化學品和新產(chǎn)品進行毒理學安全性評價；（6）對重要的環(huán)境污染物和化學品進行健康危險度評定；（7）參與化學事故的應急救援。

三、毒理學家在化學品管理中的作用10/25/202324圖11-1管理毒理學與毒理學評價/研究的關系10/25/202325第二節(jié)全球化學品統(tǒng)一分類和標簽制度介紹10/25/202326一、背景對化學品的不正確分類和標記，使得化學品在整個生命周期中均可能對人體或環(huán)境造成危害。10/25/202327二、全球化學品統(tǒng)一分類和標簽制度（GHS）對危險化學品的危害性進行分類定級的標準方法。旨在對世界各國不同的危險化學品分類方法進行統(tǒng)一，最大限度地減少危險化學品對健康和環(huán)境造成的危害。是指導各國控制化學品危害和保護人類與環(huán)境的規(guī)范性文件。10/25/202328二、全球化學品統(tǒng)一分類和標簽制度（GHS）1992年制定，2003年公布，2005年修訂，2008年全面實施。適用范圍：所有化學品和化學品混合物的統(tǒng)一制度。內(nèi)容：導言、物理危害、健康危害、環(huán)境危害。兩個要素：－按其健康、環(huán)境和物理危害對化學品和混合物進行分類的統(tǒng)一標準。－統(tǒng)一危害公示要素，包括標簽和安全數(shù)據(jù)單的要求。10/25/202329目的：確定化學品和混合物中的內(nèi)在危害，并傳達關于這些危害的信息。意義：有助于全球各國化學品管理工作的接軌，也將促進毒理學的全面發(fā)展。10/25/202330GHS的內(nèi)容第1部分導言第2部分物理危害

第3部分健康危害第4部分環(huán)境危害附件（10個）10/25/202331GHS的內(nèi)容第1部分導言第1.1章全球統(tǒng)一制度的目的、范圍和適用第1.2章定義和縮略語第1.3章危害物質(zhì)和混合物分類第1.4章危害公示：標簽第1.5章危害公示：安全數(shù)據(jù)單（SDS）10/25/202332GHS的內(nèi)容第2部分物理危害第2.1章爆炸物 第2.9章發(fā)火液體第2.2章易燃氣體 第2.10章發(fā)火固體第2.3章易燃氣溶膠 第2.11章自熱化學品第2.4章氧化氣體 第2.12章遇水放出易燃氣體的化學品第2.5章高壓氣體 第2.13章氧化性液體第2.6章易燃液體 第2.14章氧化固體第2.7章易燃固體 第2.15章有機過氧化物第2.8章自反應化學物 第2.16章金屬腐蝕劑10/25/202333GHS的內(nèi)容第3部分健康危害第3.1章急性毒性第3.2章皮膚腐蝕/刺激第3.3章嚴重眼損傷/刺激第3.4章呼吸或皮膚致敏作用第3.5章生殖細胞致突變性第3.6章致癌性第3.7章生殖毒性第3.8章特定靶器官系統(tǒng)毒性－單次接觸第3.9章特定靶器官系統(tǒng)毒性－重復接觸第3.10章嗆吸毒性10/25/202334GHS的內(nèi)容第4部分環(huán)境危害第4.1章對水生環(huán)境危害附件附件1標簽要素的分配附件2分類和標簽匯總表附件3防范說明，象形圖附件4安全數(shù)據(jù)單準備指南附件5基于傷害可能性的消費產(chǎn)品標簽附件6可理解性測試方法附件7全球統(tǒng)一制度標簽要素安排樣例附件8全球統(tǒng)一制度分類實例附件9水生環(huán)境危害指導附件10金屬和金屬化合物在水生介質(zhì)中的轉化/溶解指導10/25/202335GHS危害公示制度GHS危害公示制度包括：①標簽

②安全數(shù)據(jù)單（SafetyDataSheets,SDS）

③易懂符號危害公示的目標對象：工作場所（雇主和工人）、消費者、急救人員、運輸?shù)冉】滴：镜臉撕灠ǎ悍?、信號詞、危害說明

10/25/202336GHS健康危害的符號骷髏和交叉骨腐蝕健康危害魚和樹感嘆號不使用符號10/25/202337化學品急性毒性分類標準接觸途徑第1類第2類第3類第4類第5類經(jīng)口（mg/kg體重）皮膚（mg/kg體重）氣體（ppmV）蒸汽（mg/l）粉塵和煙霧（mg/l）5501000.50.05502005002.00.530010002500101.02000200050002055000急性毒性危害類別和定義各個類別的（近似）LD50/LC50值注：氣體濃度以體積百萬分率表示（ppmV），吸入臨界值以4小時接觸為標準10/25/202338化學品急性毒性標簽要素第1類第2類第3類第4類第5類符號信號詞危害說明－經(jīng)口－經(jīng)皮－吸入骷髏和交叉骨危害吞咽致命皮膚接觸致命吸入致命骷髏和交叉骨危害吞咽致命皮膚接觸致命吸入致命骷髏和交叉骨危害吞咽會中毒皮膚接觸會中毒吸入會中毒感嘆號警告吞咽有害皮膚接觸有害吸入有害不使用符號警告吞咽可能有害皮膚接觸可能有害吸入可能有害10/25/202339第三節(jié)安全性評價10/25/202340安全性（safety）

即在規(guī)定條件下化學物暴露對人體和人群不引起健康有害作用的實際確定性。安全性評價（safetyevaluation）

是利用規(guī)定的毒理學程序和方法評價化學物對機機體產(chǎn)生的有害效應，并外推和評價在規(guī)定條件下化學物暴露對人體和人群的健康是否安全。一、安全性和安全性評價10/25/202341二、毒理學安全性評價的基本內(nèi)容根據(jù)化學物的種類采用相應的毒理學試驗規(guī)范①《藥品注冊管理辦法》②《食品安全性毒理學評價程序》③《農(nóng)藥安全性毒理學評價程序》④《化妝品安全性評價程序和方法》……10/25/202342毒理學安全性評價的基本內(nèi)容根據(jù)化學物“新”的程度，遵循分階段試驗原則第一階段：急性毒性試驗和局部毒性試驗第二階段：包括重復劑量毒性試驗、遺傳毒性試驗與發(fā)育毒性試驗第三階段：包括亞慢性毒性試驗、生殖毒性試驗和毒動學試驗第四階段：為慢性毒性試驗和致癌試驗10/25/2023431.實際工作中常常是先安排試驗周期短、費用低、預測價值高的試驗。2.一般來說，投產(chǎn)之前或登記、銷售之前，必須進行第一二階段的試驗。3.凡屬我國首創(chuàng)的化學物質(zhì)一般要求選擇第三階段甚至第四階段的某些有關項目進行測試，特別是對其中產(chǎn)量較大、使用面廣、接觸機會較多或化學結構提示有慢性毒性、遺傳毒性或致癌性可能者，必須進行全部四個階段的試驗。10/25/2023444.對于有一定毒性資料的仿制品，若生產(chǎn)單位能證明其產(chǎn)品的理化性質(zhì)、純度、雜質(zhì)成分及含量均與國外原產(chǎn)品相似，并經(jīng)一項急性毒性試驗和致突變試驗進行核對，如實驗結果與國外產(chǎn)品或文獻資料一致，一般不再繼續(xù)進行實驗，可參考國外有關資料或規(guī)定進行評價。如產(chǎn)品質(zhì)量或毒理學實驗結果與國外資料或產(chǎn)品不相同，必須完成第一、二階段的實驗。5.不同的評價程序?qū)Χ拘栽囼瀯澐值碾A段性有不同的要求，有些程序要求進行人體或人群試驗。10/25/20234510/25/202346（一）毒理學試驗前的準備工作

1.收集化學物質(zhì)有關的基本資料2.了解化學物質(zhì)的使用情況3.選用人類實際接觸和應用的產(chǎn)品進行試驗10/25/202347安全性評價1.收集化學物質(zhì)有關的基本資料

?化學結構?組成成分和雜質(zhì)?理化性質(zhì)?化學物的定量分析方法?原料和中間體10/25/202348安全性評價2.了解化學物質(zhì)的使用情況

包括使用方式及人體接觸途徑、用途及使用范圍、使用量。10/25/202349安全性評價3.選用人類實際接觸和應用的產(chǎn)品進行試驗

?用于毒理學安全性評價的受試物應采用工業(yè)品或市售商品，而不是純化學品，以反映人體實際接觸的情況，并一次提供足夠的數(shù)量

。?當需要確定該化學品的毒性來源于化學物質(zhì)還是所含雜質(zhì)時，通常采用純品和應用品分別試驗，將其結果進行比較。10/25/202350（二）不同階段的毒理學試驗項目

1.第一階段：急性毒性試驗和局部毒性試驗2.第二階段：重復劑量毒性試驗、遺傳毒性試驗和發(fā)育毒性試驗。

3.第三階段：亞慢性毒性試驗、生殖毒性試驗和毒動力試驗。4.第四階段：慢性毒性試驗和致癌試驗。10/25/202351安全性評價第一階段：急性毒性試驗和局部毒性試驗為其他試驗的劑量設計提供參數(shù)推測靶器官急性毒性分級

10/25/202352安全性評價局部毒性試驗皮膚、黏膜刺激試驗眼刺激試驗皮膚致敏試驗皮膚光毒試驗光變態(tài)反應試驗10/25/202353安全性評價第二階段：重復劑量毒性試驗、遺傳毒性試驗與發(fā)育毒性試驗了解受試物多次暴露后可能造成的潛在危害研究是否具有遺傳毒性與發(fā)育毒性10/25/202354安全性評價第三階段：亞慢性毒性試驗、生殖毒性試驗和毒動力學試驗

亞慢性毒性試驗目的確定毒效應強度性質(zhì)、靶器官及可逆性得到亞慢性暴露的LOAEL和NOAEL為慢性毒性試驗和致癌試驗劑量設計和指標選擇提供參考依據(jù)10/25/202355安全性評價第三階段：亞慢性毒性試驗、生殖毒性試驗和毒動力學試驗生殖毒性試驗（繁殖試驗）觀察受試物對生殖過程的有害影響毒動力學試驗（代謝試驗）檢測受試物或其代謝產(chǎn)物在體液和器官組織中濃度隨時間的改變了解在體內(nèi)的吸收、分布和消除情況用于檢測受試物的代謝產(chǎn)物、相關代謝酶以及對代謝酶的影響10/25/202356安全性評價第四階段：慢性毒性試驗和致癌試驗

慢性毒性試驗目的檢測受試物與機體長期暴露所致毒性作用確定靶器官獲得慢性暴露的NOAEL和LOAEL致癌試驗目的檢測受試物致癌作用10/25/202357（三）人群暴露資料

?對職業(yè)接觸人群的監(jiān)測?對環(huán)境污染區(qū)居民的調(diào)查?對藥物毒性的臨床觀察?對中毒事故的原因追查?對志愿人員的試驗與檢測將毒理學試驗的結果外推到人具有不確定性，而人體暴露試驗可直接反映受試物對人體造成的損害作用，具有決定性意義在可能的情況下，應努力搜集這方面的資料，包括對職業(yè)性暴露人群的監(jiān)測、對環(huán)境污染區(qū)居民的調(diào)查、對新藥的臨床試驗、對藥物毒性的臨床觀察、對中毒事故的的原因追查等10/25/202358《食品安全性毒理學評價程序》

1.第一階段：內(nèi)容：急性毒性試驗,測定LD50結果判斷：LD50<人攝入量的10倍,放棄LD50>人攝入量的10倍,進行下階段試驗.

舉例10/25/202359

（1）遺傳毒性試驗a.細菌致突變實驗：首選Ames試驗b.小鼠微核試驗或染色體畸變試驗c.小鼠精子畸形試驗或睪丸染色體畸變試驗

d.其它試驗

（2）傳統(tǒng)致畸試驗（3）短期喂養(yǎng)實驗2.第二階段10/25/202360內(nèi)容：亞慢性毒性試驗-90天喂養(yǎng)實驗、繁殖實驗、代謝試驗結果判斷：最大無作用劑量<人攝入量的100倍,放棄。攝入量的100倍<最大無作用劑量<人攝入量的300倍,進行下階段試驗。最大無作用劑量>人攝入量的300倍,可用于食品。3.第三階段10/25/202361內(nèi)容：慢性毒性試驗和致癌試驗結果判斷：最大無作用劑量<人攝入量的50倍,放棄。人攝入量的100倍<最大無作用劑量,進行下階段試驗。最大無作用劑量>人攝入量的100倍,可用于食品。4.第四階段10/25/202362毒理學安全性評價的結果：通過一系列的毒理學試驗，獲得NOAEL或LOAEL在此基礎上，根據(jù)待評物質(zhì)的毒作用性質(zhì)、特點、劑量-反應關系及人群實際接觸情況等，進行綜合分析，確定安全系數(shù)用NOAEL或LOAEL除以安全系數(shù)，可制定安全限值，即化學物的衛(wèi)生標準10/25/202363三、安全性評價中需注意的問題

1.要遵循有關機構的規(guī)范和指南。2.應進行質(zhì)量控制，全面貫徹GLP。3.試驗設計和實施時注意貫徹3R原則，即替代、減少和優(yōu)化。4.必要時應進行靶器官毒理學研究。5.毒理學安全性評價的結果可得到受試物的LOAEL和NOAEL，以NOAEL作為閾值的近似值。10/25/202364安全性評價現(xiàn)有的較具代表性的安全性評價程序《食品安全性毒理學評價程序》《農(nóng)藥毒性試驗方法暫行規(guī)定》《化妝品安全性毒理學評價程序和方法》《中華人民共和國藥品管理法》《化學危險品安全管理條例》10/25/202365第四節(jié)危險性分析

10/25/202366安全性認識的轉變安全性（safety）：零風險、絕對安全（理想狀態(tài)）50年代：美國提出閾限水平作為控制目標閾限值=NOAEL/安全系數(shù)50年代末：發(fā)現(xiàn)致癌物的作用無閾值，因此采用零閾限值70年代：發(fā)現(xiàn)人和動物的致癌物大量存在，人類的實際接觸無法避免，逐漸放棄零閾限值為控制目標10/25/2023671)“Black&White”MethodorZero-RiskOptionWeneed100%safefoods!WerequestZero-Risk!BecausehumanlifeandhealthareofutmostimportanceStrengthenmeasuresregardlessofthecosts2)RiskAnalysisNofoodis100%safe!WecanonlydecreaserisktoanacceptablelevelNeedtocalculatethecostsandbenefitsofmeasuresTwoStrategies

forFoodsSafetyMostpeoplesupportthis!Hardtounderstand!10/25/202368危險性分析基本概念危害（hazard）：指對機體、系統(tǒng)或人群暴露于某種因子或場所可能產(chǎn)生有還作用的特性（可能性）危險度（risk）：也叫危險性或風險，系指在具體的暴露條件下，某種因素對機體、系統(tǒng)或人群產(chǎn)生有害作用（損傷、疾病甚至死亡）的概率，確切地說是健康危險度（healthrisk）絕對危險度：也叫歸因危險度，指人群暴露于某種因素而發(fā)生有害效應的可能頻率（0.01、10-6）相對危險度：指暴露組與對照組危險度的比值（2.5）10/25/202369毒性與危險度毒性大小與中毒的危險度（risk）有關，但沒有必然聯(lián)系大鼠經(jīng)口LD50：乙醇=10000mg/kg毒鼠強=0.1~0.3mg/kg10/25/202370風險無處不在活動內(nèi)容危險度吸煙(每天10支)全部事故開車(16000公里/年)全部交通事故工業(yè)生產(chǎn)勞動自然災害雷擊

1/4001/20001/50001/80001/300001/500001/1000000

*危險度以一年內(nèi)個體發(fā)生死亡的概率表示某些日?；顒雍妥匀皇录墓烙嬑ｋU度*10/25/202371可接受危險度和實際安全劑量可接受危險度（acceptablerisk）：指公眾和社會在精神、心理等各方面都能承受的危險度實際安全劑量（virtualsafedose,VSD）：指與可接受危險度相對應的化學物的暴露劑量可接受危險度與社會經(jīng)濟、政治、文化等多種因素有關10/25/202372可接受危險度活動內(nèi)容死因吸煙（1.4支／天）飲酒（0.5升／天）煤礦井下勞動（1小時／天）駕車旅行240公里空中旅行9600公里在紐約市居住2天肺癌肝硬化煤塵肺車禍飛機失事大氣污染美國社會引起死亡率增加10-6的某些活動

10/25/202373危險度分析危險度分析（riskanalysis）：指對機體、系統(tǒng)或人群可能暴露于某種危害的控制過程危險性分析由以下三（四）部分構成：

①危險度評定（riskassessment）

②危險度管理（riskmanagement）

③危險度交流（riskcommunication）

④危險度認知（riskperception）10/25/202374危險性分析危險性評定（riskassessment）是指特定的靶機體、系統(tǒng)或人群暴露于某一危害，考慮到有關因素固有特征和特定靶系統(tǒng)的特征，計算或估計預期的危險的過程，包括評定伴隨的不確定性。危險性管理（riskmanagement）指依據(jù)危險性評估的結果，權衡出管理決策的過程，選擇并實施適當?shù)目刂拼胧?，包括制定法?guī)等措施。包括3個要素：危險度評定、擴散和暴露控制、危險性監(jiān)測。危險性交流（riskcommunication）是在危險性評估者、危險性交流者、消費者和其他有關各方面之間進行有關危險性和危險性相關的因素的信息和觀點的交流過程。危險性交流應貫穿危險性分析的各個階段。

10/25/202375安全性評價與危險度評定安全性評價危險度評定聯(lián)系①都是管理毒理學的基礎和毒理學的主要任務②危險度評定在安全性評價基礎上發(fā)展起來③所用的毒理學實驗方法基本相同區(qū)別①建立安全的決策程序②用于暴露可能受控制時(殘留)③用于新化學物、新產(chǎn)品許可和管理①評估危險的決策程序②用于特定化學物或制劑進行公共衛(wèi)生決策的整個過程③一般用于已經(jīng)存在的危險因素10/25/202376危險度評定的組成?危害識別—明確化學物對機體損害作用存在與否?危害表征—定量評定接觸劑量與損害程度關系（劑量－反應關系評定）?暴露評定—確定人類實際接觸量和接觸情況?危險性表征—對人群危險度的估計10/25/202377二、危害識別(一)危害識別（hazardentification）識別具有引起機體、系統(tǒng)或（亞）人群固有能力的因素的有害作用的種類和性質(zhì)。目的：

基于已知的資料和作用模式來評價對人有害作用的證據(jù)充分性；確定人體暴露化學物的潛在有害作用，產(chǎn)生的可能性，以及產(chǎn)生有害作用的確定性和不確定性。10/25/2023781.危害識別的主要方法：證據(jù)權重法待評化學毒物的資料（１）流行病學研究

資料的來源：a.職業(yè)接觸人群b.環(huán)境污染區(qū)居民c.藥物毒性的臨床觀察d.意外事故的原因追查10/25/202379（２）動物毒理學研究：a.急性毒性試驗b.局部毒性試驗c.亞慢性毒性試驗及慢性毒性試驗d.致突變、致畸試驗試驗、致癌（３）體外試驗有統(tǒng)一的程序，分階段進行（４）定量結構－反應關系10/25/20238010/25/202381危害識別證據(jù)的權重進行危害識別最好用人體資料，但由于資料往往不足，主要方法是證據(jù)權重法需要對來源于適當?shù)臄?shù)據(jù)庫、經(jīng)同行專家評審的文獻及諸如企業(yè)界未發(fā)表的研究報告等科學資料進行充分的評議不同研究資料的權重順序：流行病學研究>動物毒理學研究>體外試驗以及定量結構-反應關系10/25/202382危害的性質(zhì)危害識別很重要的是確定待評化學物危害的性質(zhì)，如靶器官毒物、致癌物、致畸物、致突變物等，以及危害的程度危害的分類

①有閾值效應：一般毒效應（靶器官毒性）、致畸作用②無閾值效應：致突變、致癌作用危害的分級主要參考GHS分級，致癌物還有IARC和US.EPA的分級10/25/202383（二）危害表征（hazardcharacterization）定性或定量地描述具有引起有害作用能力的某因素或某情形固有的性質(zhì)。包括：劑量-反應關系評定；及其伴隨的不確定性。10/25/202384危害表征目的通過劑量-反應關系評定確定外源化學物暴露水平與有害效應發(fā)生頻率之間的關系進行試驗動物與人群之間以及不同人群間的劑量－反應關系的推導，確定合適的劑量－反應曲線通過評價確定待評物質(zhì)NOAEL或LOAEL，作為基準值來評價危險人群在某種接觸劑量下的危險性，并估算該物質(zhì)在環(huán)境介質(zhì)中的最高容許濃度10/25/2023851、劑量-反應的外推

把動物試驗數(shù)據(jù)外推到人體暴露水平的低劑量，這種外推過程存在量和質(zhì)上的不確定性如果動物與人體的反應在質(zhì)上不一致，危害的性質(zhì)或許會隨劑量而改變或完全消失，所選的劑量-反應模型可能有誤人體與動物在同一劑量時，毒物動力學作用有所不同；而且劑量不同，代謝方式也不同劑量-反應的外推應以臨界效應（criticaleffect）確定起始點（pointofdeparture，POD），此起始點可以是臨界效應的NOAEL或基準劑量（BMD）10/25/2023862、劑量的度量動物和人體的毒理學等價劑量是一個有爭議的問題一般是常規(guī)使用mg/kg作為物種間的度量近來，依據(jù)藥物動力學資料，USEPA提出度量單位為mg/kg3/4檢測人體和動物靶器官中的組織濃度和消除速率能取得理想的度量系數(shù)，血藥水平也接近這種理想方法在無法獲得充分證據(jù)時，可用物種間轉換系數(shù)10/25/2023873、遺傳毒性與表遺傳毒性致癌物一般認為遺傳毒性致癌作用不存在閾值。近年來，已確定有一類表遺傳毒性致癌物，即本身不能誘發(fā)突變，但可在被其他致癌物引發(fā)的細胞致癌過程中起作用遺傳毒性和表遺傳毒性致癌物作用模式是不同的，但由于對致癌作用模式的認識不足，這種致癌物的區(qū)分還不能應用于所有的致癌物原則上，表遺傳毒性致癌物能夠用閾值方法進行管理，如NOAEL-不確定系數(shù)法為證明某一物質(zhì)不屬于表遺傳毒性致癌物，需要提供致癌作用機制/模式的科學資料10/25/2023884、閾值法實驗獲得的NOEL或NOAEL值除以合適的不確定系數(shù)等于安全水平或者每日允許暴露量（ADI）通常對長期動物試驗資料的不確定系數(shù)為100如果按ADI值或以下的量暴露于某一化學物，一般沒有明顯的危險性不確定系數(shù)用于彌補人群中的差異，但理論上有可能某些個體的敏感程度超出了不確定系數(shù)的范圍，采用不確定系數(shù)，不能保證每一個個體的絕對安全10/25/202389參考劑量USEPA在對非致癌物的危險度評定中提出了參考劑量（referencedose，RfD）和參考濃度（referenceconcentration，RfC）的概念RfD和RfC為日平均暴露劑量或濃度的估計值，人群（包括敏感亞群）終生暴露于該水平，預期發(fā)生非致癌或非致突變的有害效應的危險度可以忽略確定有閾化學物的RfD可用下式計算：RfD=NOAEL或LOAEL/（UFs×MF）10/25/202390ADI和TDI參考劑量也叫安全劑量或閾下劑量每日允許攝入量（acceptabledailyintake,ADI）：人為添加化學物（農(nóng)藥、獸藥等）的殘留量每日耐受攝入量（tolerabledailyintakeorconcentration,TDI）：不可避免的化學物（植物或真菌毒素、環(huán)境污染物、加工過程出現(xiàn)的有害物等）的含量10/25/202391危害識別的不確定性在危害識別與劑量-反應關系評定階段存在著很多不確定因素（uncertainfactors），如：①實驗動物資料向人外推②高劑量向低劑量外推③較短染毒時間向長期持續(xù)接觸外推④少量人群資料向大量人群外推10/25/202392不確定系數(shù)和修正系數(shù)標準的UFs一般指導H（人群個體敏感性變異）在由人體的實驗或職業(yè)性暴露外推時，估計人群中個體敏感性的差異A（動物資料外推到人）當無人類長期暴露的資料或人類的資料不合適時，由慢性動物試驗結果外推到人時，估計動物外推到人的不確定性S（亞慢性研究外推到慢性）估計由人或動物亞慢性暴露NOAEL結果推導慢性暴露的不確定性L（由LOAEL代替NOAEL）由LOAEL代替NOAEL推導RfD時，說明由LOAEL推導NOAEL的不確定性D（數(shù)據(jù)庫不完整）當數(shù)據(jù)庫不完整，而需要通過部分判斷來彌補時，說明用單個研究來解釋全部有害結局的不確定性