血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子c與腫瘤淋巴道轉(zhuǎn)移

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子c與腫瘤淋巴道轉(zhuǎn)移

0血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子血管內(nèi)生長(zhǎng)因子也稱為血管透射因子和血管調(diào)理素。它可以增加微靜脈和小靜脈的滲透性，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂和復(fù)制，并積聚毒素鈣，誘導(dǎo)血管生成。目前大量研究表明，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其家族成員能特異性地促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖及遷移，在新生血管形成過(guò)程中起重要作用。新近又發(fā)現(xiàn)了一種新的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子存在形式即血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C，擴(kuò)大了已知的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子家族并進(jìn)一步說(shuō)明了內(nèi)皮細(xì)胞功能調(diào)節(jié)的復(fù)雜性。Kaipainen等發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C及其受體血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3是目前發(fā)現(xiàn)的惟一一組調(diào)節(jié)胚胎組織淋巴管生成和成熟個(gè)體淋巴管生理功能的調(diào)節(jié)因子。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C可選擇性地誘導(dǎo)淋巴管的增生，在調(diào)節(jié)血管生成方面與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子有相同的作用。本文就血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C的結(jié)構(gòu)、分布、受體、功能、在腫瘤淋巴道轉(zhuǎn)移中的可能機(jī)制以及由此而引發(fā)出的抗腫瘤淋巴道轉(zhuǎn)移治療的進(jìn)展作以綜合分析。1目的通過(guò)對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C的結(jié)構(gòu)、分布、受體、功能以及在腫瘤淋巴道轉(zhuǎn)移中的可能機(jī)制進(jìn)行綜合分析，探索腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移因素。2材料和方法2.1檢索內(nèi)容的收集檢索人為本文作者。分別以“vascularendothelialgrowthfactor-C,carcinoma,metastasis”及“血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C，腫瘤，轉(zhuǎn)移”為檢索詞，檢索Medline數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)及中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，并輔以文獻(xiàn)追溯、手工檢索等方法收集1995-01/2004-12公開發(fā)表的文獻(xiàn)405篇，檢索語(yǔ)種為英語(yǔ)和漢語(yǔ)。2.2納入文獻(xiàn)的類型文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對(duì)象為人類器官腫瘤，樣本量≥30。(2)對(duì)于相同內(nèi)容文獻(xiàn)選擇最新的文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)動(dòng)物研究。(2)重復(fù)報(bào)告、質(zhì)量較差、數(shù)據(jù)提供少等無(wú)法利用的文獻(xiàn)。初檢文獻(xiàn)405篇，其中機(jī)檢384篇，手檢21篇。包括中文76篇，英文329篇，共32篇滿足納入標(biāo)準(zhǔn)，予以納入。其中12篇文章介紹了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C及其受體的生物特性、功能及作用機(jī)制[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12]，14篇文章介紹了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C與腫瘤轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)及臨床研究[13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26]，6篇文章介紹了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C在腫瘤治療中的臨床應(yīng)用[27,28,29,30,31,32]。3血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與腫瘤血管生成之間的關(guān)系已得到公認(rèn)。近年來(lái)，相繼發(fā)現(xiàn)了一些特異作用于淋巴管內(nèi)皮的生長(zhǎng)因子及受體，為研究淋巴轉(zhuǎn)移開辟了新的途徑。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C是在PC-3前列腺腺癌細(xì)胞培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)的一種能刺激受體血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3酪氨酸磷酸化的因子，隨后被分離純化，并克隆其cDNA，證實(shí)是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的一種新同源物，命名為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C。其受體血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3較特異的表達(dá)于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞上。故血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C又稱淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子。許多研究結(jié)果表明在腫瘤組織中可見(jiàn)腫瘤周邊新生淋巴管、擴(kuò)張的淋巴管、有癌栓的淋巴管和有腫瘤轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)內(nèi)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3呈高表達(dá)，腫瘤內(nèi)新生血管內(nèi)皮細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3又再度重新表達(dá)。提示血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3調(diào)控系統(tǒng)可調(diào)節(jié)腫瘤間質(zhì)血管網(wǎng)的形成和淋巴管的生成。研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C和(或)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3在結(jié)直腸癌、前列腺癌、胃癌、食道癌、乳腺癌等腫瘤細(xì)胞中表達(dá)均增高，為探索腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及淋巴道轉(zhuǎn)移提供了新途徑。3.1血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子c前蛋白及氨基酸化合物抑制劑人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C基因位于染色體4q34上，全長(zhǎng)1997kb，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子CcDNA的開放閱讀框架編碼1種含有419個(gè)氨基酸殘基的蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量為46900，這種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C前蛋白包括1個(gè)N端信號(hào)肽，隨后為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子同源區(qū)和1個(gè)C端前肽，C端前肽包含4個(gè)重復(fù)的富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C屬分泌性多肽，經(jīng)蛋白水解加工后，形成以二硫鍵連接的同源二聚體，與其相應(yīng)的受體結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。3.2血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子mrna用Northern印跡雜交在許多胚胎及成人組織中探測(cè)到兩個(gè)相對(duì)分子質(zhì)量分別為2400和2000的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子CmRNA。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子CmRNA在成人組織中主要表達(dá)于心臟、胎盤、卵巢、小腸和甲狀腺。腫瘤細(xì)胞幾乎特異性地表達(dá)Mr2400的mRNA，提示這種mRNA對(duì)應(yīng)于從PC3腫瘤細(xì)胞中獲得的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子CcDNA。兩種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子CcDNA與前面描述的全長(zhǎng)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子CcDNA相比，分別缺失了152bp和557bp。由這兩種缺失cDNA編碼的蛋白不包含或部分包含類似血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的半胱氨酸核心區(qū)，這兩種缺失血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C形式可能是由于不同的剪接產(chǎn)生的。此外，鼠的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子CcDNA已被克隆出并編碼1個(gè)含415個(gè)氨基酸殘基的蛋白，此蛋白與人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C有85%的序列同源，且有類似的加工過(guò)程。通過(guò)原位雜交，在8.5d鼠胚的頭部間質(zhì)、體節(jié)、尾部和胚外的尿囊中探測(cè)到血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子CmRNA；在12.5d的鼠胚中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子CmRNA在淋巴管從胚靜脈發(fā)生處如腋窩區(qū)和頸靜脈區(qū)表達(dá)特別突出，在富含淋巴管的發(fā)育中腸系膜也有很強(qiáng)的表達(dá)。3.3血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子c-/-鼠被淋巴管生成的機(jī)制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C受體有血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C通過(guò)旁分泌方式與受體結(jié)合后，使受體自身磷酸化，通過(guò)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)信息傳遞，使DNA有絲分裂增加，導(dǎo)致細(xì)胞增殖。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C前體多肽產(chǎn)生后，經(jīng)過(guò)逐步蛋白酶解加工，產(chǎn)生一系列血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C，隨著血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C的逐步降解，其與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3結(jié)合力逐漸增強(qiáng)，但只有完全加工成熟的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C才能與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2結(jié)合。在同一組織中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3的親和力遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2的親和力。在人、鼠、鳥成體血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3表達(dá)僅限于淋巴管，而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2在血管及淋巴管均有表達(dá)。Karkkainen等對(duì)胚胎期鼠研究表明，與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C(+/+)鼠相比，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C(+/-)鼠皮下淋巴管發(fā)育不良，易形成淋巴水腫；而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C(-/-)鼠皮下缺乏淋巴管的生成，證實(shí)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C在胚胎期淋巴管生成中發(fā)揮重要作用；研究還表明血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C主要通過(guò)旁分泌與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3結(jié)合誘導(dǎo)淋巴管的生成。3.4血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子c的功能血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C能自由分泌到細(xì)胞外，其分泌形式是以二硫鍵相連的同源二聚體，大多數(shù)分泌型血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C是其多肽前體的蛋白水解產(chǎn)物。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C能與FLT4結(jié)合，后者又稱為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2，結(jié)合后受體酪氨酸激酶被活化，其底物發(fā)生酪氨酸磷酸化。FLT4在胚胎初始階段存在于內(nèi)皮細(xì)胞的干細(xì)胞中，隨后定位于小靜脈和淋巴管的內(nèi)皮細(xì)胞中，至成年則僅能在淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞中檢出，故推測(cè)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C在胚胎發(fā)育期有形成靜脈血管和淋巴管系統(tǒng)的功能，在成人可能與維持表達(dá)有FLT4的不同分化淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的功能有關(guān)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C能刺激牛毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞在膠原凝膠上產(chǎn)生移動(dòng)，這一結(jié)果證實(shí)了上述推測(cè)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C尚能促進(jìn)人肺內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，盡管這種作用比血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子要小100倍。3.5血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子c與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體的相互作用在正常成人組織，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C是一種特異性促淋巴管生成因子，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3只限于淋巴內(nèi)皮上，而它的另一受體血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2則在血管內(nèi)皮和淋巴內(nèi)皮上均有表達(dá)。只在早期胚胎發(fā)育和某些腫瘤形成，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C也誘導(dǎo)新生血管形成。而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3也發(fā)現(xiàn)在一些腫瘤血管內(nèi)皮上表達(dá)。與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子一樣，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C在更高濃度下能刺激內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增生，增加血管通透性。其通過(guò)和血管內(nèi)皮內(nèi)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2以及淋巴內(nèi)皮內(nèi)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3作用進(jìn)行信號(hào)調(diào)節(jié)，但與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子不同的是其不受低氧調(diào)節(jié)，而是對(duì)炎癥前期細(xì)胞因子有反應(yīng)性增加。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3也可明顯表達(dá)于激活的巨噬細(xì)胞。在早期胚胎發(fā)育中，發(fā)現(xiàn)在淋巴管最早萌芽處存在血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3的旁分泌表達(dá)模式，而且在淋巴管尚未出現(xiàn)時(shí)已有血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C表達(dá)，說(shuō)明血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C對(duì)淋巴管發(fā)育以及早期形成起重要作用。此外在血管誘導(dǎo)生成過(guò)程血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C還表現(xiàn)出與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子協(xié)同作用，并與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C能特異促進(jìn)腫瘤相關(guān)淋巴管的具體機(jī)制目前仍不清楚。研究發(fā)現(xiàn)某些未知誘因下瘤細(xì)胞代償性產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C，通過(guò)旁分泌途徑，上調(diào)淋巴內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C受體mRNA，刺激受體表達(dá)。并與其特異結(jié)合相互作用，啟動(dòng)酪氨酸激酶信號(hào)系統(tǒng)，引起淋巴內(nèi)皮細(xì)胞增殖。Jeltsch等發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因鼠皮膚淋巴內(nèi)皮的DNA合成增加，表明血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C與其受體相互作用轉(zhuǎn)導(dǎo)絲裂原信號(hào)，從而促進(jìn)淋巴內(nèi)皮增殖。但通過(guò)熒光微淋巴造影未發(fā)現(xiàn)新生淋巴管的萌發(fā)。一些學(xué)者推測(cè)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C還可能通過(guò)增加淋巴管數(shù)量和大小，導(dǎo)致淋巴管擴(kuò)張；或釋放旁分泌因子影響瘤細(xì)胞浸潤(rùn)以及改變淋巴內(nèi)皮功能，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲。但尚未有研究證實(shí)。3.6血管內(nèi)生長(zhǎng)因子c與腫瘤轉(zhuǎn)移3.6.1血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3受體材料對(duì)小鼠局部淋巴結(jié)和肺部轉(zhuǎn)移的影響自血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，大量的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)其與腫瘤的淋巴管形成及轉(zhuǎn)移相關(guān)。Krishnan等采用基因轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)，將突變型血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C156S導(dǎo)入轉(zhuǎn)移能力較低的肺NM081腫瘤細(xì)胞中，然后將細(xì)胞種植于免疫缺陷性裸鼠體內(nèi)，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組小鼠局部淋巴結(jié)及肺部轉(zhuǎn)移病灶明顯增多；而采用同樣的方法，將可與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C的可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3受體球蛋白導(dǎo)入高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移傾向的肺MT450腫瘤細(xì)胞中，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組小鼠局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肺部轉(zhuǎn)移病灶明顯減少，表明血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C可通過(guò)與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3結(jié)合而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，阻斷該途徑能夠抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。Skobe等的研究還表明血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C不僅與腫瘤細(xì)胞的淋巴轉(zhuǎn)移相關(guān)，還與腫瘤血管生成及巨噬細(xì)胞活性相關(guān)，提示血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C可通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤血管形成，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。3.6.2血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子c基因表達(dá)與腫瘤活檢關(guān)系淋巴道轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤細(xì)胞的主要轉(zhuǎn)移途徑，而腫瘤的淋巴結(jié)侵犯是影響臨床治療和預(yù)后的重要因素。作為特異性誘導(dǎo)淋巴管形成的生長(zhǎng)因子，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C與多種腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移及預(yù)后相關(guān)。Fellmer等運(yùn)用NorthernBlot方法檢測(cè)到乳頭狀甲狀腺癌中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C表達(dá)明顯高于濾泡狀腺癌，而乳頭狀腺癌主要經(jīng)淋巴道轉(zhuǎn)移，濾泡狀腺癌主要經(jīng)血道轉(zhuǎn)移；運(yùn)用原位雜交方法發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C基因表達(dá)于乳頭狀腺癌，而在濾泡狀腺癌中未發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C表達(dá)。Tsurusaki等運(yùn)用原位雜交免疫組化方法對(duì)人前列腺癌研究表明，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C主要通過(guò)與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3結(jié)合誘導(dǎo)腫瘤淋巴管形成，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的淋巴轉(zhuǎn)移。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3在前列腺癌中的表達(dá)對(duì)前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有重要作用。而Ueda等在宮頸癌的研究中發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C是影響腫瘤細(xì)胞盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的惟一獨(dú)立性指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C和（或）血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3在結(jié)直腸癌、前列腺癌、胃癌、食道癌、乳腺癌等腫瘤細(xì)胞中表達(dá)均增高[18,19,20,21,22,23]，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3表達(dá)與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C表達(dá)呈正相關(guān)，與腫瘤分化程度負(fù)相關(guān)，且與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C可以刺激淋巴管增生，而淋巴轉(zhuǎn)移是膀胱移行細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移的主要途徑，也是影響術(shù)后復(fù)發(fā)及生存的重要因素。對(duì)乳腺癌、結(jié)腸癌等腫瘤研究表明，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C不僅促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的淋巴轉(zhuǎn)移，還可作為預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)。3.7血管內(nèi)生長(zhǎng)因子c在腫瘤治療中的臨床應(yīng)用3.7.1血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子c近年來(lái)對(duì)于局限于黏膜或黏膜下早期胃癌，有人提出內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)或單純病灶切除的縮減手術(shù)。但有部分患者早期即有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，單純黏膜病灶切除易造成癌灶的殘留。Amioka等對(duì)浸潤(rùn)至黏膜下層的早期胃癌研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C表達(dá)陽(yáng)性患者腫瘤細(xì)胞淋巴管侵襲及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C陰性患者明顯增多。Kabashima等的研究也得出相似結(jié)論，Ishikawa等提出，對(duì)于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C陰性早期未分化胃癌患者，適當(dāng)縮小手術(shù)是安全的，而對(duì)于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C陽(yáng)性患者不主張施行縮小手術(shù)。Maeda等采用免疫組化方法對(duì)內(nèi)窺鏡下切取的221例T1期結(jié)腸和直腸癌標(biāo)本研究表明，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C表達(dá)陽(yáng)性組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較陰性組高，多因素分析血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立指標(biāo)，因而對(duì)于T1期直腸癌患者，如術(shù)前血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C檢測(cè)陰性，可適當(dāng)放寬保肛手術(shù)的指征。而Tamura等最新研究發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌患者血清中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C水平較良性病變和正常組織升高，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和淋巴管侵襲患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C水平與無(wú)轉(zhuǎn)移侵襲組相比明顯升高。由以上研究可以推測(cè)，對(duì)于惡性腫瘤患者，如術(shù)前能夠檢測(cè)病灶和(或)血清中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C水平，將有助于判斷腫瘤的進(jìn)展程度，為選擇合理的術(shù)式提供參考。3.7.2血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子c陽(yáng)性患者是手術(shù)進(jìn)行的依據(jù)Kinoshita等在乳癌研究中發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C陽(yáng)性患者5年無(wú)瘤生存率