第五章 隊(duì)列研究

第五章隊(duì)列研究Cohortstudy流行病學(xué)研究方法病因

那些能使人群發(fā)病概率升高的因素，就可認(rèn)為是病因，其中某個(gè)或多個(gè)因素不存在時(shí)，人群疾病頻率就會(huì)下降第一節(jié)概述一、概念與基本原理隊(duì)列研究cohortstudy隨訪研究follow-upstudy前瞻性研究prospectivestudy發(fā)生率研究incidencestudy縱向研究longitudinalstudy將某一特定人群按是否暴露于某可疑因素或暴露程度分為不同的亞組（隊(duì)列），追蹤觀察（隨訪）兩組或多組成員的（預(yù)期/研究）結(jié)局發(fā)生情況，比較各組之間結(jié)局發(fā)生率的差異，從而判斷暴露因素與結(jié)局之間有無(wú)因果關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)程度的一種觀察性研究方法CauseEffect研究人群暴露組非暴露組結(jié)局發(fā)生結(jié)局未發(fā)生結(jié)局發(fā)生結(jié)局未發(fā)生時(shí)間間隔易感人群隊(duì)列研究結(jié)構(gòu)模式暴露結(jié)局CauseEffect暴露隊(duì)列cohort特定的研究人群組有共同經(jīng)歷或共同狀態(tài)的一群人根據(jù)條件不同出生隊(duì)列：有相同的出生年代暴露隊(duì)列：有共同暴露或特征的一群人根據(jù)實(shí)際進(jìn)入研究的時(shí)間不同固定隊(duì)列fixedcohort-固定時(shí)間/短時(shí)期動(dòng)態(tài)隊(duì)列dynamiccohort-不斷退出與隨時(shí)加入暴露exposure研究對(duì)象接觸過(guò)某種待研究的物質(zhì)或具有某種待研究的特征或行為在描述性研究和病例對(duì)照研究的基礎(chǔ)上確定與結(jié)局有關(guān)危險(xiǎn)因素：使發(fā)病率增加保護(hù)因素：使發(fā)病率降低根據(jù)暴露的普遍性一般暴露：暴露在人群中較常見(jiàn)職業(yè)暴露：職業(yè)人群中的暴露特殊暴露：較為罕見(jiàn)的暴露結(jié)局outcome研究隊(duì)列中規(guī)定的、體現(xiàn)研究因素作用的預(yù)期結(jié)果事件終末結(jié)局：發(fā)病或死亡中間結(jié)果：健康狀況或生命質(zhì)量變化通過(guò)隨訪得到，個(gè)體一旦出現(xiàn)結(jié)局則結(jié)束觀察一次隊(duì)列研究可有一個(gè)或多個(gè)結(jié)局一種疾病的多種狀態(tài)或臨床表現(xiàn)多種疾病，提高研究效率定義明確：采用國(guó)際或國(guó)內(nèi)通用的標(biāo)準(zhǔn)比較基本思想：如果某因素是某事件發(fā)生的影響因素，暴露人群發(fā)生率一定與未暴露人群有差別比較的范圍：未患有研究疾病人群比較的對(duì)象：暴露組和未暴露組比較的內(nèi)容：結(jié)局發(fā)生情況比較的基礎(chǔ)：基線和隨訪二、特點(diǎn)屬于觀察法范疇屬于分析性研究的范疇分析暴露與疾病的聯(lián)系因果研究，由因到果前瞻性研究：結(jié)局發(fā)生前開始研究時(shí)間順序明確，因果關(guān)聯(lián)的證實(shí)力強(qiáng)研究對(duì)象按照暴露與否進(jìn)行分組計(jì)算發(fā)病率，比較差異，確證暴露的病因作用三、用途檢驗(yàn)病因假設(shè)暴露因素與一種疾病的關(guān)聯(lián)暴露因素與多種疾病的關(guān)聯(lián)——一因多果評(píng)價(jià)預(yù)防效果考查自發(fā)預(yù)防措施的效果-人群自然實(shí)驗(yàn)研究疾病自然史-臨床、隊(duì)列研究新藥臨床實(shí)驗(yàn)上市后監(jiān)測(cè)大人群中，用藥/不用藥人群遠(yuǎn)期不良事件比較四、類型根據(jù)研究對(duì)象過(guò)去暴露情況分組確定研究隊(duì)列的時(shí)間是過(guò)去結(jié)局在研究開始時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)無(wú)需隨訪根據(jù)研究對(duì)象過(guò)去暴露情況分組確定研究隊(duì)列的時(shí)間是過(guò)去結(jié)局在研究開始時(shí)可能已經(jīng)出現(xiàn)，也可能在將來(lái)出現(xiàn)需要隨訪根據(jù)研究對(duì)象現(xiàn)在暴露情況分組確定研究隊(duì)列的時(shí)間是現(xiàn)在結(jié)局在將來(lái)某時(shí)刻出現(xiàn)需要隨訪(follow-up)+-+-前瞻性+-+-前瞻性特點(diǎn)前瞻性：足夠的人、財(cái)、物力來(lái)支持長(zhǎng)期工作，并且所選觀察人群相當(dāng)穩(wěn)定，可長(zhǎng)期隨訪歷史性：足夠數(shù)量完整可靠的歷史記錄和檔案資料雙向性：滿足歷史性但需繼續(xù)隨訪第二節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施乙肝病毒感染與原發(fā)性肝細(xì)胞癌的隊(duì)列研究一、研究目的檢驗(yàn)病因假設(shè)，即暴露與疾病間的因果關(guān)聯(lián)提出假設(shè)：根據(jù)前期描述性研究、病例對(duì)照研究基礎(chǔ)上，檢驗(yàn)病因假設(shè)乙肝病毒感染是原發(fā)性肝細(xì)胞癌的危險(xiǎn)因素確定研究因素/暴露：乙肝病毒感染確定結(jié)局：原發(fā)性肝細(xì)胞癌死亡二、研究方法觀察法實(shí)驗(yàn)法數(shù)理法三、研究人群確定研究現(xiàn)場(chǎng)：江蘇省海門市—目標(biāo)人群研究目的、暴露特征代表性可行性：穩(wěn)定、發(fā)病率高、組織管理方便確定研究人群—研究對(duì)象從目標(biāo)人群中抽出的具有代表性、未患所研究疾病的人群根據(jù)暴露情況分為暴露人群非暴露人群（一）暴露人群暴露于待研究因素的人群具有暴露：暴露的定義明確暴露水平累計(jì)暴露時(shí)間暴露方式外部特征的限制：增強(qiáng)針對(duì)性及組間可比性暴露人群的選擇一般暴露人群：暴露與疾病在人群中均較常見(jiàn)地區(qū)性人群中的暴露者作為暴露組有組織的人群團(tuán)體：便于組織、隨訪，職業(yè)和經(jīng)歷往往相同，可增加其同質(zhì)性特殊暴露人群：一般人群中罕見(jiàn)的特殊暴露職業(yè)暴露人群：某種可疑的職業(yè)暴露因素與疾病或健康的關(guān)系（二）非暴露人群/對(duì)照組的選擇基本原則未暴露于/低水平暴露于研究因素可比性——除暴露因素與暴露組不同外，其它因素或人口學(xué)特征應(yīng)盡可能與暴露組相同或一致對(duì)照形式內(nèi)對(duì)照internalcontrol外對(duì)照externalcontrol/平行對(duì)照parallelcontrol總?cè)丝趯?duì)照totalpopulationcontrol多重對(duì)照multiplecontrols1.內(nèi)對(duì)照在同一研究人群中，采用沒(méi)有暴露的人群作為對(duì)照形式根據(jù)是否暴露分成暴露組與對(duì)照組-定性變量將研究對(duì)象的暴露情況分級(jí)，最低水平的人群作為對(duì)照組-定量變量特點(diǎn)簡(jiǎn)單易行，可比性好對(duì)研究人群的代表性強(qiáng)，對(duì)發(fā)病率的估計(jì)準(zhǔn)確可能存在“污染”，即對(duì)照組不可避免接受暴露2.外對(duì)照/平行對(duì)照在暴露組所在的人群之外尋找對(duì)照組在職業(yè)暴露、特殊暴露中常用免受“污染“注意可比性3.總?cè)丝趯?duì)照/一般人群對(duì)照以現(xiàn)成的、整個(gè)地區(qū)發(fā)病或死亡資料為對(duì)照，相當(dāng)于以全人群作為對(duì)照節(jié)約時(shí)間和經(jīng)費(fèi)對(duì)照中可能也存在暴露-常用于暴露比例小可比性-資料的完整性和準(zhǔn)確性差4.多重對(duì)照同時(shí)用兩種或者兩種以上的方式選擇多個(gè)對(duì)照組減少偏倚增加工作量本例：在一般人群中選擇研究對(duì)象整群抽取當(dāng)?shù)胤蠗l件的居民90236人作為研究對(duì)象兩次檢測(cè)HBsAg，陽(yáng)性14338人作為暴露組，陰性75898人作為對(duì)照組四、研究類型前瞻性歷史性雙向性五、抽樣方法和樣本含量估計(jì)抽樣方法與橫斷面研究相同-隨機(jī)化原則對(duì)照組樣本量>暴露組樣本量估計(jì)失訪率，擴(kuò)大樣本量-增加10%或20%樣本含量估計(jì)樣本量過(guò)大人力、物力和時(shí)間上的浪費(fèi)樣本量過(guò)小：抽樣誤差大代表性差假設(shè)檢驗(yàn)時(shí)檢驗(yàn)效能過(guò)低估計(jì)的基本原則足夠代表性和檢驗(yàn)效能前提下的最小樣本量比較暴露組與對(duì)照組結(jié)局(疾病)事件發(fā)生率的差異已知條件對(duì)照組發(fā)病率

0

病例組的發(fā)病率

1，或相對(duì)危險(xiǎn)度RR

值及單雙側(cè)：一般取0.05雙側(cè)檢驗(yàn)效能(把握度)1-

：一般要求不低于75%，常取80%或90%兩組例數(shù)相等兩組例數(shù)不等本例：設(shè)

=0.05(雙側(cè))，

=0.10，根據(jù)文獻(xiàn)，估計(jì)對(duì)照組發(fā)病率p0=0.003，暴露組發(fā)病率p1=0.0075=5420六、研究?jī)?nèi)容與資料收集方式研究目的轉(zhuǎn)化成具體可測(cè)量的指標(biāo)或項(xiàng)目相關(guān)性：緊扣研究目的，做到少而精與目的有關(guān)的指標(biāo)不能少，且要細(xì)致-暴露劑量反應(yīng)關(guān)系定義明確，標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一-結(jié)局判斷敏感性和特異性：真實(shí)反映暴露的效應(yīng)客觀性可行性：具體、可測(cè)量可接受性：測(cè)量方法簡(jiǎn)單、可靠、易被接受1.基線資料baselineinformation每個(gè)對(duì)象在進(jìn)入隊(duì)列/研究開始時(shí)的情況研究對(duì)象的一般特征暴露情況：評(píng)定暴露狀況，分組的依據(jù)暴露定義明確：定量測(cè)量時(shí)應(yīng)明確分類/分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容暴露水平暴露方式累計(jì)暴露時(shí)間：累計(jì)暴露量疾病與健康狀況：研究對(duì)象為易感者已患或疑似已患所研究疾病(結(jié)局)者對(duì)暴露不易感者可能的混雜因素信息本例：年齡、性別、職業(yè)血清HBsAg-酶標(biāo)法半年內(nèi)連續(xù)兩次檢測(cè)陽(yáng)性肝炎史、原發(fā)性肝細(xì)胞癌家族史吸煙、飲酒、飲茶、水源類型、主食類型2.隨訪followup對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行定期追蹤觀察隨訪內(nèi)容：基線資料：了解其隨時(shí)間變化的情況暴露：隨訪過(guò)程中對(duì)象的暴露變化，自發(fā)預(yù)防措施一般人口學(xué)信息的變化研究結(jié)局：重點(diǎn)定義明確、標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一發(fā)生情況、發(fā)生時(shí)間隨訪對(duì)象：所有被選定的研究對(duì)象隨訪方法：相同、不變觀察終點(diǎn)：研究對(duì)象出現(xiàn)了預(yù)期的研究結(jié)局觀察終止時(shí)間：完成研究工作隨訪期：潛伏期長(zhǎng)、暴露與疾病關(guān)聯(lián)強(qiáng)度隨訪間隔：視隨訪期、研究結(jié)局的變化速度、研究的人力、物力等條件而定-慢性病1-2年失訪losstofollow-up及失訪原因沒(méi)有獲得研究結(jié)局的信息失訪：拒絕隨訪、失去聯(lián)系或中途退出等(主動(dòng)失訪)退出：死于與研究疾病無(wú)關(guān)的原因(競(jìng)爭(zhēng)性失訪)研究終止：研究終止時(shí)觀察對(duì)象仍然存活(被動(dòng)失訪)本例：所有研究對(duì)象1992年進(jìn)入隊(duì)列從1993年到2003年，每年隨訪一次觀察終點(diǎn)：原發(fā)性肝細(xì)胞癌死亡診斷依據(jù)-臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、病理學(xué)檢查資料收集方式問(wèn)卷調(diào)查：對(duì)對(duì)象或知情人詢問(wèn)調(diào)查獲得面訪自填問(wèn)卷間接采訪：電話采訪、信訪、網(wǎng)絡(luò)訪問(wèn)等直接觀察查閱記錄或檔案體格檢查或?qū)嶒?yàn)室檢查環(huán)境調(diào)查與檢測(cè)七、現(xiàn)場(chǎng)實(shí)施辦法及組織管理質(zhì)量控制調(diào)查員的選擇：嚴(yán)謹(jǐn)、親和力強(qiáng)、專業(yè)調(diào)查員培訓(xùn)：研究目的、調(diào)查技巧、統(tǒng)一調(diào)查內(nèi)容和態(tài)度制定調(diào)查員手冊(cè)：操作程序、注意事項(xiàng)、問(wèn)卷說(shuō)明監(jiān)督：復(fù)查、數(shù)據(jù)核查、調(diào)查員一致性檢查八、資料整理及統(tǒng)計(jì)分析（一）資料的核查清理保證數(shù)據(jù)的完整、準(zhǔn)確抽樣核查邏輯檢查修正驗(yàn)收歸檔資料編碼，形成數(shù)據(jù)庫(kù)（二）一般特征的描述對(duì)兩組人群的特征進(jìn)行描述，從而了解資料的一般情況兩組的入組人數(shù)失訪人數(shù)、失訪率及失訪原因分析研究對(duì)象的一般特征分組描述年齡、性別、民族、地區(qū)等（三）均衡性分析兩組基線特征的可比性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)若假設(shè)檢驗(yàn)P>

，認(rèn)為兩組在該特征上可比若假設(shè)檢驗(yàn)P

，認(rèn)為兩組在該特征上不可比，應(yīng)結(jié)合實(shí)際意義，考慮該因素為混雜因素在發(fā)生率比較及RR計(jì)算時(shí)進(jìn)行控制分層分析多因素分析（四）結(jié)局發(fā)生率的計(jì)算結(jié)局發(fā)生率：說(shuō)明暴露組和非暴露組結(jié)局事件的發(fā)生頻度或強(qiáng)度的指標(biāo)累積發(fā)病/死亡率cumulativeincidence,CI發(fā)病/死亡密度incidencedensity,ID標(biāo)化發(fā)病/死亡比standardizedmorbiditymortalityratio,SMR標(biāo)化比例死亡比standardizedproportionalmortalityratio,SPMR定性資料分組整理根據(jù)暴露和結(jié)局進(jìn)行交叉分組統(tǒng)計(jì)頻數(shù)，形成列聯(lián)表本例：定量資料分組整理根據(jù)暴露分級(jí)情況和疾病狀態(tài)進(jìn)行交叉分組統(tǒng)計(jì)頻數(shù)，形成列聯(lián)表隊(duì)列研究資料的列聯(lián)表結(jié)局暴露分級(jí)合計(jì)E0E1E2…Ei發(fā)生a0(=c)a1a2…ain1未發(fā)生b0(=d)b1b2…bin0合計(jì)m0m1m2…mit40-59歲男子不同基線血清膽固醇水平冠心病6年發(fā)生情況冠心病基線血清膽固醇(mg/dl)合計(jì)<210210~245~病例16295196非病例438

4263731237合計(jì)45445542413331.累積發(fā)病率CI研究期間隊(duì)列人群中發(fā)生某病的頻率其實(shí)質(zhì)為頻率，故取值[0,1]觀察期越長(zhǎng)，其值越大，報(bào)告時(shí)應(yīng)注明時(shí)期

本例10年累積發(fā)病率暴露組75.25‰對(duì)照組5.10‰適用條件：穩(wěn)定、大人群固定隊(duì)列隨訪時(shí)間較短，失訪人數(shù)較少個(gè)體隨訪時(shí)間基本一致2.發(fā)病密度ID以觀察人時(shí)數(shù)為分母計(jì)算發(fā)病率單位時(shí)間內(nèi)發(fā)生疾病的速率較準(zhǔn)確的說(shuō)明疾病發(fā)生強(qiáng)度取值范圍：0~+∞單位：/時(shí)間適用條件：動(dòng)態(tài)隊(duì)列隨訪時(shí)間長(zhǎng)，失訪人數(shù)較多個(gè)體隨訪時(shí)間差別較大人時(shí)數(shù)的計(jì)算方法總?cè)藭r(shí)：隨訪人群中所有個(gè)體暴露于研究因素的時(shí)間