分子藥理學(xué)-受體藥理學(xué)

第二章受體藥理學(xué)受體研究的形成和發(fā)展1878年，Langley在研究阿托品和毛果蕓香堿對(duì)貓唾液腺的作用時(shí)，提出神經(jīng)末梢或腺細(xì)胞中可能存在某種物質(zhì)1905年，Langley研究煙堿與筒箭毒堿對(duì)骨骼肌的作用時(shí)，提出接受物質(zhì)（receptivesubstance）的概念1908年，Erhlich提出receptor一詞，“鎖和鑰匙”假說(shuō)1933年，Clark在研究藥物與蛙心的劑量作用關(guān)系時(shí)，發(fā)現(xiàn)具有結(jié)構(gòu)特異性的藥物，在很小的劑量即可產(chǎn)生生物效應(yīng)，從劑量-效應(yīng)關(guān)系上定量地闡明藥物與受體的相互作用受體研究的形成和發(fā)展1948年，Ahlquist提出腎上腺素受體可分為α和β兩種類(lèi)型的假設(shè)，1955年證實(shí)1972年，Sutherland發(fā)現(xiàn)cAMP及其與腎上腺素受體間的關(guān)系，創(chuàng)立第二信使學(xué)說(shuō)，填補(bǔ)了藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)之間的空白70年代，確證N型乙酰膽堿受體的存在，而且分離、提純得到Ｎ膽堿受體蛋白受體的概念受體receptor是位于細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)能識(shí)別相應(yīng)配體（ligand）并與之結(jié)合的一類(lèi)物質(zhì)?；瘜W(xué)本質(zhì)：蛋白質(zhì)配體：能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)，也稱(chēng)第一信使，包括神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細(xì)胞因子、抗原、某些藥物和毒物等。識(shí)別和結(jié)合：即通過(guò)高親和力的特異過(guò)程，識(shí)別并結(jié)合與其結(jié)構(gòu)上具有一定互補(bǔ)性的分子傳導(dǎo)信號(hào)：受體-配體相互作用可始動(dòng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，將細(xì)胞外的信號(hào)以另一種形式傳遞到效應(yīng)器產(chǎn)生相應(yīng)的生物效應(yīng)受體的特性（一）1、高親和力受體對(duì)其配體具有高度親和力，表觀解離常數(shù)KD值通常在nmol/L水平2、特異性：受體與配體的識(shí)別與分子大小、形狀、電荷、空間構(gòu)型、光學(xué)構(gòu)象等均有關(guān)系3、飽和性：受體的數(shù)量是有限的受體的特性（二）4、可逆性：配體與受體結(jié)合后可被其他特異性配體所置換，因此會(huì)產(chǎn)生拮抗作用5、區(qū)域分布性：受體結(jié)構(gòu)與功能處于動(dòng)態(tài)變化中，同一受體可廣泛分布于不同組織細(xì)胞6、多樣性： 同一受體可有多種亞型受體的特性（三）7、生物體內(nèi)存在內(nèi)源性配體神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)等8、可調(diào)節(jié)性：連續(xù)應(yīng)用激動(dòng)藥：受體下調(diào)，脫敏連續(xù)應(yīng)用結(jié)抗藥：受體上調(diào)，增敏ReceptorNaturalAgonistResultingActionsDrugsAdrenergicAlpha

1Adrenalineandnoradrenaline"Fight-or-flight"reactions:constrictionofbloodvesselsintheskin,digestivetract,andurinarytract;breakdownofglucoseintheliver(releasingenergy);decreaseddigestiveactivity;contractionofsmoothmuscleinthegenitalandurinaryorgansAgonists:methoxamine,phenylephrineAntagonists:doxazosin,prazosin,tamsulosin,terazosinAdrenergicAlpha2AdrenalineandnoradrenalineDecreaseininsulinsecretion,inplateletsclumping,intheconstrictionofbloodvesselsintheskinandintestines,andinthereleaseofnoradrenalinefromnervesAgonist:clonidineAntagonist:yohimbineAdrenergicBeta

1AdrenalineandnoradrenalineIncreaseinheartrate,intheforceofheartcontraction,andinsecretionofrenin(ahormoneinvolvedinthecontrolofbloodpressure)Agonists:dobutamineandisoproterenol;Antagonists:beta-blockers,suchasatenolol,metoprololAdrenergicBeta2

AdrenalineandnoradrenalineDilationofsmoothmuscleinbloodvessels,airways,digestivetract,andurinarytract;breakdownofglycogeninskeletalmuscles(releasingglucoseforenergy)Agonists:albuterol,isoetharine,terbutaline;Antagonist:propranolol受體理論（一）1、受體占領(lǐng)學(xué)說(shuō)1933年，Clark提出：藥物對(duì)受體有“親和力”（affinity），并以其親和力和受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)，藥物的效應(yīng)與受體的結(jié)合量成正比1954年，Ariens提出“內(nèi)在活性”（intrinsicactivity）的概念：藥物在占領(lǐng)受體后，其效應(yīng)大小不僅取決于親和力，還取決于藥物的內(nèi)在活性激動(dòng)藥：親和力大，內(nèi)在活性大拮抗藥：親和力大，內(nèi)在活性無(wú)部分激動(dòng)藥：介于兩者之間受體理論（一）1、受體占領(lǐng)學(xué)說(shuō)藥物作用的強(qiáng)度與藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量成正比。有時(shí)藥物無(wú)需占領(lǐng)全部受體，而僅需占領(lǐng)部分受體就能產(chǎn)生最大效應(yīng)，此時(shí)未被占領(lǐng)的受體稱(chēng)為儲(chǔ)備受體（sparereceptor）拮抗藥必須完全占領(lǐng)儲(chǔ)備受體才能發(fā)揮其最大拮抗作用，因此儲(chǔ)備受體的存在提高了機(jī)體對(duì)藥物的敏感性受體理論（二）2、二態(tài)學(xué)說(shuō)受體存在兩種狀態(tài)：失活態(tài)（R）和活化態(tài)（R*），二者呈動(dòng)態(tài)平衡激動(dòng)藥與R*結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)，并促進(jìn)R向R*轉(zhuǎn)化拮抗藥與R的親和力高，與激動(dòng)藥合用時(shí)，效應(yīng)取決于激動(dòng)藥-R*與拮抗藥-R兩種復(fù)合物的相對(duì)比例部分激動(dòng)藥與R和R*均有親和力受體理論（三）3、速率學(xué)說(shuō)1961，Paton：藥物的效應(yīng)還取決于單位時(shí)間內(nèi)藥物與受體接觸的總次數(shù)，與藥物占領(lǐng)的受體數(shù)量無(wú)關(guān)藥理效應(yīng)的強(qiáng)弱與形成這種結(jié)合物的結(jié)合速率和解離速率成正比激動(dòng)藥：結(jié)合速率快，解離速率快拮抗藥：結(jié)合速率快，解離速率慢部分激動(dòng)藥：介于兩者之間受體理論（四）4、誘導(dǎo)契合學(xué)說(shuō)Koshland，當(dāng)藥物和受體接觸時(shí)，誘導(dǎo)受體作用部位的構(gòu)象可逆性改變，影響相鄰部位的酶發(fā)生活性改變或生化反應(yīng)，從而產(chǎn)生藥理效應(yīng)。激動(dòng)藥：藥物與受體結(jié)合形成新的構(gòu)象，并且不牢固、易解離拮抗藥：結(jié)合不導(dǎo)致構(gòu)象變化，結(jié)合穩(wěn)定受體藥物相互作用藥物是受體的外源性配體，通過(guò)化學(xué)鍵結(jié)合，包括離子鍵、氫鍵、范德華力和共價(jià)鍵等

1．藥物和受體的結(jié)合和解離可逆

[D]+[R][DR]→．．．→E2．受體只有2種形式

[RT]=[R]+[DR]3．藥效是作用達(dá)平衡時(shí)測(cè)定的4．藥物效應(yīng)（E）與結(jié)合受體數(shù)（DR）成正比受體動(dòng)力學(xué)參數(shù)（一）1．解離常數(shù)：KD=[D][R]/[DR]

反映D與R的親和力，KD值大則親和力低2．親和力（affinity）：K’=1/KD

反應(yīng)藥物與受體結(jié)合的能力3．親和力指數(shù)（pD2）:KD的負(fù)對(duì)數(shù)

pD2=-lg(KD)=lg(1/KD)=lg(K’)

KD越小，親和力越大，pD2越大，效應(yīng)越強(qiáng)

受體動(dòng)力學(xué)參數(shù)（二）4.藥物效應(yīng)（E）：與結(jié)合受體數(shù)（DR）成正比，一般由實(shí)驗(yàn)直接求得

KD=[D][R]/[DR]，RT=[R]+[DR] [DR]/RT=[D]/(KD+[D])若[D]=0，則E=[DR]=0，無(wú)效應(yīng)產(chǎn)生若[D]>>KD，則[DR]＝RT，E＝Emax，即達(dá)到最大效應(yīng)若[DR]/RT=50%，即產(chǎn)生50％的最大效應(yīng)（ED50）時(shí)，KD=[D]，也就是說(shuō)，KD是產(chǎn)生ED50時(shí)的藥物濃度值受體動(dòng)力學(xué)參數(shù)（三）5.效應(yīng)力：內(nèi)在活性（intrinsicactivity，α）藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的能力，是同系列藥物效應(yīng)大小之比，一般用0～1表示。α越大，效能越大作用于同一受體的藥物分類(lèi)親和力效應(yīng)力（內(nèi)在活性）完全激動(dòng)藥強(qiáng)強(qiáng)（α=1）部分激動(dòng)藥強(qiáng)弱（0

α

1）拮抗藥強(qiáng)無(wú)（α=0）

激動(dòng)藥agonist1.激動(dòng)相應(yīng)受體，既有親和力又有內(nèi)在活性2.量效曲線(xiàn)（LogD-E）呈S型不同藥物比較:

（1）內(nèi)在活性、效能（Emax）看曲線(xiàn)高度（2）親和力強(qiáng)度看位置，靠左為強(qiáng)激動(dòng)藥分類(lèi)一、直接作用激動(dòng)藥直接與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)許多激動(dòng)藥對(duì)不同的受體亞型有選擇性按內(nèi)在活性不同，分為：（1）完全激動(dòng)藥：與受體有親和力，也有很強(qiáng)內(nèi)在活性（α=1） 用藥到一定劑量可以達(dá)到與內(nèi)源性配體達(dá)到的最大功效的藥物（2）部分激動(dòng)藥：與受體有親和力，但內(nèi)在活性弱（α<1），Emax<完全激動(dòng)藥。具有激動(dòng)劑和拮抗劑的雙重特性單獨(dú)存在為弱激動(dòng)劑，與一定量激動(dòng)劑同時(shí)存在時(shí)為拮抗劑可能是由于部分激動(dòng)藥與受體的結(jié)合不完全合適，不能誘導(dǎo)產(chǎn)生效應(yīng)所需的完全構(gòu)象變化二、間接作用激動(dòng)藥可通過(guò)多種間接的方式來(lái)增強(qiáng)內(nèi)源性配體的激動(dòng)作用，通常這種藥物通過(guò)增加內(nèi)源性配體的水平或者延長(zhǎng)內(nèi)源性配體的作用時(shí)間間接作用激動(dòng)藥作用的機(jī)制主要有：抑制分解內(nèi)源性配體的酶，如新斯的明刺激神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，如苯丙胺抑制神經(jīng)遞質(zhì)的重?cái)z取，如三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥一、直接作用拮抗藥能與受體結(jié)合，具有較強(qiáng)親和力而無(wú)內(nèi)在活性（α＝0）的藥物，本身不產(chǎn)生作用，但可拮抗激動(dòng)藥的效應(yīng)有些拮抗藥對(duì)受體亞型也有選擇性可分為：（1）競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥（competitiveantagonist）（2）非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥（non-competitiveantagonist）拮抗藥分類(lèi)（antagonist）（1）競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥大多數(shù)拮抗藥以非共價(jià)鍵與受體結(jié)合，且結(jié)合位點(diǎn)與激動(dòng)藥重，與激動(dòng)藥互相競(jìng)爭(zhēng)與受體結(jié)合，降低激動(dòng)藥與受體的親和力，而不降低激動(dòng)藥的內(nèi)在活性。使激動(dòng)藥的量效曲線(xiàn)平行右移，但最大效應(yīng)不變，增加激動(dòng)藥的劑量，仍可使最大效應(yīng)保持在不用拮抗藥時(shí)的水平（Emax不變）（2）非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥有些藥物結(jié)合到受體的調(diào)節(jié)位點(diǎn)，使受體蛋白變構(gòu)，因而影響激動(dòng)藥與受體的結(jié)合，可使激動(dòng)藥與受體的親和力下降，內(nèi)在活性也降低不僅使激動(dòng)藥的量效曲線(xiàn)右移，也降低Emax少數(shù)拮抗藥與受體共價(jià)結(jié)合，為不可逆拮抗藥，也能產(chǎn)生與非競(jìng)爭(zhēng)型拮抗藥類(lèi)似的效應(yīng)二、間接作用拮抗藥通過(guò)間接的方式來(lái)降低內(nèi)源性激動(dòng)藥對(duì)受體的作用例如利舍平通過(guò)抑制囊泡的攝取功能，以致耗盡突觸前神經(jīng)末梢兒茶酚胺遞質(zhì)受體的類(lèi)型

根據(jù)靶細(xì)胞中受體存在部位的不同，一般把受體分為兩類(lèi)：一、細(xì)胞質(zhì)膜受體： 水溶性配體難于穿過(guò)細(xì)胞質(zhì)膜，其受體一般存在于質(zhì)膜，是鑲嵌在細(xì)胞質(zhì)膜中的整合蛋白質(zhì)（或稱(chēng)內(nèi)在蛋白），肽鏈的疏水區(qū)段插入雙層脂質(zhì)中，而親水部分暴露在膜兩側(cè)，結(jié)合配體的結(jié)合位點(diǎn)位于質(zhì)膜外側(cè)的肽鏈部分二、細(xì)胞內(nèi)受體： 脂溶性配體可以透過(guò)靶細(xì)胞質(zhì)膜而擴(kuò)散導(dǎo)細(xì)胞漿或細(xì)胞核，其受體多存在于細(xì)胞漿或細(xì)胞核中。一、細(xì)胞質(zhì)膜受體

根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程、效應(yīng)性質(zhì)等特點(diǎn)，細(xì)胞質(zhì)膜受體可分為：通道性受體G蛋白偶聯(lián)受體催化性受體（一）通道性受體（channel-linkedreceptor）通道性受體是細(xì)胞膜上的跨膜蛋白質(zhì)，受體本身構(gòu)成離子通道，能識(shí)別配體并與其特異結(jié)合當(dāng)配體與受體結(jié)合后，分子構(gòu)象改變，使離子通道打開(kāi)或關(guān)閉，選擇性的促進(jìn)或抑制細(xì)胞膜內(nèi)外離子的快速流動(dòng)，產(chǎn)生去極化或超極化，在幾個(gè)毫秒內(nèi)引起膜電位變化，從而傳遞信息，產(chǎn)生生物效應(yīng)又稱(chēng)為離子性受體（ionotropicreceptor）、化學(xué)或配體門(mén)控離子通道（chemicalorligandgatedionchannel）離子通道受體家族的分子結(jié)構(gòu)有很多相似的特點(diǎn)：由5個(gè)亞基組成的寡聚體，形成一個(gè)貫穿脂質(zhì)雙層膜的親水性通道每一個(gè)亞基都有4個(gè)疏水跨膜α螺旋（M1-M4）在M3和M4之間有一較長(zhǎng)的細(xì)胞內(nèi)區(qū)，此區(qū)氨基酸序列高度保守5個(gè)亞基的M2圍成通道的壁，N末端和C末端都在質(zhì)膜的外側(cè)受體上識(shí)別配體并與之結(jié)合的位點(diǎn)，門(mén)控著離子通道nAChR：煙堿型乙酰膽堿受體GlyR：甘氨酸受體GABAAR：A型r-氨基丁酸受體5-HT3R：3型5-羥色胺受體EAAR：興奮性氨基酸受體GluR：谷氨酸受體KAR：紅藻氨酸型受體NMDA：N-甲基-D-天冬氨酸其中：nAChR、EAAR和5-HT3R等離子通道受體，選擇性通過(guò)陽(yáng)離子，傳遞興奮信息；GlyR和GABAAR等離子通道受體，選擇性通過(guò)陰離子，傳遞抑制信息

乙酰膽堿受體的三種構(gòu)象

（二）G蛋白偶聯(lián)受體Gproteincouplingreceptors，GPCRs目前研究最廣泛、深入的受體類(lèi)型，已通過(guò)分子克隆技術(shù)確定了上百種G蛋白耦聯(lián)受體結(jié)構(gòu)G蛋白偶聯(lián)型受體包括多種神經(jīng)遞質(zhì)、肽類(lèi)激素和趨化因子的受體，在味覺(jué)、視覺(jué)和嗅覺(jué)中接受外源理化因素的受體亦屬G蛋白偶聯(lián)型受體。此型受體與配體結(jié)合后，效應(yīng)時(shí)程一般為數(shù)秒到數(shù)分鐘與通道性受體不同，G蛋白偶聯(lián)受體均是單一的多肽鏈，肽鏈由400－500個(gè)氨基酸殘基組成N端位于細(xì)胞外表面，C端在胞膜內(nèi)側(cè)整個(gè)肽鏈有7個(gè)跨膜螺旋區(qū)（tran