第二十五章抗心律失常藥09

第25章

抗心律失常藥

AntiarrhythmicDrugs

吉林大學(xué)白求恩醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系石卓正常心電

心律失常（arrhythmias）即心動(dòng)節(jié)律和頻率異常。

緩慢型竇性心動(dòng)過(guò)緩、傳導(dǎo)阻滯

快速型心房纖顫、心房撲動(dòng)、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速、室性早搏、室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)。第一節(jié)心律失常的電生理學(xué)基礎(chǔ)

一、正常心肌細(xì)胞電生理特性按照電生理特性，心肌細(xì)胞可分為兩類：工作細(xì)胞自律細(xì)胞

1.興奮性（excitability）

2.自律性（automaticity）

3.傳導(dǎo)性（conductivity）

正常心肌細(xì)胞膜電位動(dòng)作電位的5個(gè)時(shí)相：0相Na+

迅速內(nèi)流，膜電位由-90mV升至+30mV。決定傳導(dǎo)速度。1相K+外流，膜電位降至0mV左右。2相Ca2+內(nèi)流，同時(shí)少量Na+

內(nèi)流、K+外流，膜電位維持在0mV左右，又稱平臺(tái)期。3相K+外流，膜電位下降至靜息電位。4相非自律細(xì)胞膜電位維持在靜息水平，稱靜息期。自律細(xì)胞可發(fā)生自動(dòng)除極。Na+

及Ca2+內(nèi)流。心室肌動(dòng)作電位

mV+200-20-40-60-80-10013402普肯耶纖維動(dòng)作電位mV+500-50-100123404竇房結(jié)動(dòng)作用電位0-20-40-60-80403正?？岫?00V/S600-50mv-75-1000膜反應(yīng)性4膜內(nèi)電位(mV)+200-20-40-60-80-100

局部除極化全面除極化+40123abcd04.有效不應(yīng)期與動(dòng)作電位時(shí)程有效不應(yīng)期（ERP）動(dòng)作電位時(shí)程（APD）相對(duì)不應(yīng)期

ERP(effectiverefractoryperiod)

ERP二、心律失常發(fā)生的機(jī)制

（一）沖動(dòng)形成障礙1．正常自律機(jī)制改變2．異常自律機(jī)制形成

影響

automaticity的因素4相自動(dòng)去極化速率快,達(dá)閾電位時(shí)間短,自律性高靜息膜電位水平 負(fù)值越小,離閾電位越近,自律性越高（二）觸發(fā)活動(dòng)（triggeredactivity）

1.早后除極(earlyafter-depolarization,EAD)2.遲后除極(delayedafter-depolarization,DAD)

早后除極與觸發(fā)活動(dòng)A早后除極的膜電位變化B早后除極引起第二個(gè)動(dòng)作電位

C早后除極引起一連串觸發(fā)動(dòng)作電位Ca2+內(nèi)流

－鈣拮抗劑－利多卡因：↑K+外流細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載引起Na+短暫內(nèi)流； －鈣拮抗劑－鈉通道阻滯劑遲后除極與觸發(fā)活動(dòng)A遲后除極的膜電位變化(↓指示)B遲后除極引起的觸發(fā)活動(dòng)（?指示）（三）沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙-折返激動(dòng)1.單純性傳導(dǎo)障礙

2.折返激動(dòng)（reentrantexcitation）正常沖動(dòng)傳導(dǎo)

單向阻滯和折返

早后除極、遲后除極及折返激動(dòng)的形成機(jī)制

(四)心律失常發(fā)生的分子機(jī)制

Q-T間期延長(zhǎng)綜合癥（longQTsyndrome，LQTS）

是目前第一個(gè)被肯定由基因缺陷引起的心肌復(fù)極異常的疾病，表現(xiàn)為心電圖Q-T間期延長(zhǎng)并發(fā)生惡性心律失常性暈厥及猝死?，F(xiàn)已鑒定出LQTS的3個(gè)突變基因：第3號(hào)染色體上的SCN5A基因，編碼心肌鈉通道；第7號(hào)染色體上的HERG基因，編碼Ikr通道；第11號(hào)染色體上的KVLQT1基因，編碼Iks通道。由于以上基因突變?cè)斐赏ǖ拦δ墚惓?，心肌?fù)極化減慢導(dǎo)致Q-T間期延長(zhǎng)。

第二節(jié)

抗心律失常藥物基本電生理作用及分類一、抗心律失常藥的基本電生理作用降低自律性減少后除極及觸發(fā)活動(dòng)

改變膜反應(yīng)性，影響傳導(dǎo)性，終止或取消折返激動(dòng)改變不應(yīng)期和動(dòng)作電位時(shí)程藥物對(duì)reentry的作用方式

傳導(dǎo)

單向變雙向

傳導(dǎo)

單向阻滯打通（少見(jiàn)）延長(zhǎng)ERP

長(zhǎng)而一致二、抗心律失常藥物的分類Ⅰ類鈉通道阻滯藥

Ⅰa類Ⅰb類Ⅰc類Ⅱ類

受體阻斷藥Ⅲ類延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥Ⅳ類鈣通道阻滯藥第三節(jié)臨床常用抗心律失常藥一、Ⅰ類鈉通道阻滯藥（一）Ⅰa類藥

適度阻滯Na+通道，抑制心肌細(xì)胞膜K+、Ca2+通透性?？岫。╭uinidine）【體內(nèi)過(guò)程】

生物利用度為70%～80%血漿蛋白結(jié)合率約80%消除t1/2為5～7小時(shí)主要經(jīng)過(guò)肝臟P-450氧化代謝，其羥化代謝物三羥奎尼丁仍有藥理活性。其代謝物及原形經(jīng)腎排泄。[藥理作用]

奎尼丁與心肌細(xì)胞膜鈉通道蛋白結(jié)合并阻滯Na+內(nèi)流。抑制心肌細(xì)胞膜K+、Ca2+通透性。

該藥還具有阻斷M受體和阻斷外周血管α受體作用。

1.降低自律性2.減慢傳導(dǎo)

3.延長(zhǎng)不應(yīng)期4.對(duì)心電圖的影響

Quinidine對(duì)心室肌細(xì)胞APD,ERP和ECG的影響：給藥前：給藥后NormalSinusRhythmTrigeminalPVC’s:everythirdbeatisaPVC【臨床應(yīng)用】廣譜抗心律失常藥房顫房撲室上性和室性心動(dòng)過(guò)速頻發(fā)室上性和室性期前收縮【不良反應(yīng)】

胃腸道反應(yīng)

“金雞納反應(yīng)”

房室及室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯室性心動(dòng)過(guò)速或室顫

奎尼丁暈厥低血壓停藥指征：

心率減慢（<60次/分）收縮壓下降（<90mmHg）Q-T間期延長(zhǎng)（>30%）【藥物相互作用】使雙香豆素、華法林抗凝血作用增強(qiáng)肝藥酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥能加速奎尼丁在肝中的代謝西咪替丁、鈣通道阻滯藥減慢奎尼丁在肝臟的代謝奎尼丁降低地高辛腎清除率普魯卡因胺（procainamide）用于室性期前收縮、室性心動(dòng)過(guò)速，靜脈注射或滴注用于搶救危急病例。引起低血壓。長(zhǎng)期應(yīng)用，少數(shù)患者出現(xiàn)紅斑狼瘡綜合征。慢乙?；?二)Ⅰb類藥

輕度阻Na+內(nèi)流，減慢傳導(dǎo)，降低自律性

促K+外流，縮短APD，相對(duì)延長(zhǎng)ERP利多卡因（lidocaine）【藥理作用與機(jī)制】1.降低自律性2.影響傳導(dǎo)性3.縮短APD，相對(duì)延長(zhǎng)ERP利多卡因主要影響希-浦系統(tǒng)的傳導(dǎo)性

1.細(xì)胞外K+濃度較高時(shí)，治療濃度減慢傳導(dǎo)。2.抑制Na+內(nèi)流，減慢心肌梗死區(qū)缺血的浦肯野纖維的傳導(dǎo)速度，防止折返激動(dòng)發(fā)生。3.高濃度時(shí)，利多卡因明顯抑制0相上升速率而減慢傳導(dǎo)。4.細(xì)胞外低血鉀或心肌組織損傷使心肌部分去極化時(shí)，利多卡因促進(jìn)3期K+外流，引起超極化而加速傳導(dǎo)，因此改善單相傳導(dǎo)阻滯而中止折返激動(dòng)。Lidocaine對(duì)心室肌細(xì)胞APD和ERP及ECG的影響

：給藥前：給藥后【體內(nèi)過(guò)程】

肝臟首過(guò)消除70%宜靜脈滴注給藥血漿蛋白結(jié)合率為70%表觀分布容積為1L/kg消除t1/2為2小時(shí)【臨床應(yīng)用】

利多卡因首選用于室性心律失常急性心肌梗死或強(qiáng)心苷中毒所致室性心動(dòng)過(guò)速或室顫。心肌梗死急性期，以預(yù)防心室纖顫的發(fā)生。VentricularFibrillationNormalSinusRhythmVentricularTachycardia