毒理學(xué)基礎(chǔ)緒論

毒理學(xué)基礎(chǔ)緒論

FoundationsofToxicology

一毒理學(xué)的范疇二毒理學(xué)基本概念

三毒理學(xué)發(fā)展趨勢從生物學(xué)角度研究環(huán)境因素（主要是化學(xué)物質(zhì)）對生物機體的損害作用及其機制的科學(xué)。毒理學(xué)

“Thedosemakesthepoison.”

研究范疇描述毒理學(xué)

通過各種毒性試驗研究外源化學(xué)物的毒作用特征。機理毒理學(xué)研究外源化學(xué)物對生物體毒作用的細胞、分子以及生化機制管理毒理學(xué)依據(jù)描述和機制毒理學(xué)對外源化學(xué)物毒作用規(guī)律的研究成果，確定需要管理的外源性化學(xué)物，制訂相應(yīng)的管理法規(guī)及衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，并以此為依據(jù)對外源化學(xué)物進行有效的管理，以保障接觸人群的健康。

流行病學(xué)研究受控的臨床研究毒理學(xué)體內(nèi)試驗毒理學(xué)體外試驗優(yōu)點·

真實的暴露條件·

規(guī)定的限定暴露條·

易于控制暴露條件·

影響因素少，易于控

·

在各化學(xué)物之間發(fā)生相·

在人群中測定反應(yīng)·

能測定多種效應(yīng)

制

互作用·

對某組人群(如哮喘)·

能評價宿主特征的作用·

可進行某些深入的研

·

測定在人群的作用

的研究是有力的(如：性別、年齡、遺究(如：機制，代謝)

·

表示全部的人敏感性·

能測定效應(yīng)的強度

傳特征等和其他調(diào)控因·

人力物力花費較少

素飲食等)

·

能評價機制缺點·

耗資、耗時多·

耗資多·

動物暴露與人暴露相關(guān)·

不能全面反映毒作用

·

多為回顧性，無健康·

較低濃度和較短時

的不確定性

不能作為毒性評價和

保護間的暴露·

受控的飼養(yǎng)條件與人的

危險性評價的最后依

·

難以確定暴露，有混雜·

限于較少量的人群

實際情況不一致

據(jù)

暴露問題(一般<50)

·

暴露的濃度和時間的?！?/p>

難以觀察慢性毒作用

·

可檢測的危險性增加必·

限于暫時、微小、

式顯著地不同于人群的

需達到2倍以上

可逆的效應(yīng)暴露

·

測定指標(biāo)較粗(發(fā)病率，·

一般不適于研究最

死亡率)

敏感的人群毒理學(xué)研究方法的優(yōu)缺點按研究的化學(xué)物分類：金屬毒理學(xué)、農(nóng)藥毒理學(xué)、有機溶劑毒理學(xué)等從學(xué)科領(lǐng)域分類：有藥物毒理學(xué)、環(huán)境毒理學(xué)、食品毒理學(xué)、工業(yè)毒理學(xué)、臨床毒理學(xué)、法醫(yī)毒理學(xué)、分析毒理學(xué)、管理毒理學(xué)等從靶器官分類：肝臟毒理學(xué)、腎臟毒理學(xué)、神經(jīng)毒理學(xué)、生殖毒理學(xué)、眼毒理學(xué)、

皮膚毒理學(xué)、免疫毒理學(xué)等從機制研究分類：生化毒理學(xué)、分子毒理學(xué)、膜毒理學(xué)、細胞毒理學(xué)、遺傳毒理學(xué)等。基礎(chǔ)毒理學(xué)與各分支以及相關(guān)學(xué)科的關(guān)系遺傳學(xué)生化分子生物生理病理免疫基礎(chǔ)毒理學(xué)食品毒理學(xué)環(huán)境和職業(yè)毒理學(xué)藥物毒理學(xué)系統(tǒng)毒理、細胞與分子毒理二毒理學(xué)基本概念

外源化學(xué)物和毒物

外源化學(xué)物(xenobiotics)

在人類生活的外界環(huán)境中存在、可能與機體接觸并進入機體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的一些化學(xué)物質(zhì)，又稱為“外源生物活性物質(zhì)”。與外源化學(xué)物相對的概念是內(nèi)源化學(xué)物，是指機體內(nèi)原已存在的和代謝過程中所形成的產(chǎn)物或中間產(chǎn)物。

外源化學(xué)物種類和數(shù)量毒物(toxicant)

以較小劑量進入機體后，能夠使生物體發(fā)生有害反應(yīng)、嚴(yán)重功能破壞甚至危及生命的任何物質(zhì)。毒物（Toxicant）工業(yè)毒物：包括生產(chǎn)中的原料、中間體、輔助劑、雜質(zhì)、成品、副產(chǎn)品、廢棄物等。環(huán)境污染物：包括生產(chǎn)中排放的廢氣、廢水和廢渣，這些污染物可通過空氣、水、土壤或食物而危及人類健康。食品中有毒成分：包括天然毒素或食品變質(zhì)后產(chǎn)生的毒素，以及食品中不合格的添加劑。農(nóng)用化學(xué)物：包括農(nóng)藥、化肥、生長激素等，常因誤用、濫用以及農(nóng)藥在食品中的殘留而造成危害。嗜好品（如卷煙）、化妝品、其他日用品中的有害成分。生物毒素；又統(tǒng)稱毒素，包括動物毒素、植物毒素、細菌毒素、真菌毒素。醫(yī)用藥物，包括獸醫(yī)用藥。藥物常由過量使用、致敏作用或特異反應(yīng)性，引起毒性作用。軍事毒物：主要指用作化學(xué)武器的化學(xué)物。放射性核素，即具有放射能的元素。毒性和安全性

毒性(toxicity)

指某種化學(xué)物對機體產(chǎn)生有害作用的能力。危害性(hazard)

定性表示外源化學(xué)物對機體產(chǎn)生有害作用的可能性。安全性(safety)

某種物質(zhì)在一般的接觸情況下，不會引起對健康有害作用，就可認為是安全。安全性是一個相對的概念。危險性(risk)

指一定時期內(nèi)從事某種活動，如接觸外源化學(xué)物，引起有害作用，如造成機體損傷、產(chǎn)生疾病或死亡的概率。安全限值

對各種有害因素規(guī)定的接觸限量要求，在低于此接觸量時，根據(jù)現(xiàn)有的知識，不會觀察到任何直接和/

或間接的有害作用。通常通過最大未觀察到有害作用劑量（NOAEL）除以安全系數(shù)計算得出。

動物試驗外推到人通常有三種基本的方法：利用不確定系數(shù)（安全系數(shù)）；利用藥物動力學(xué)外推（廣泛用于藥品安全性評價并考慮到受體敏感性的差別）；利用數(shù)學(xué)模型。安全系數(shù)(safetyfactor)

是考慮到動物試驗結(jié)果外推到人群時的不確定性及人群毒性資料本身所包含的不確定因素，確定的安全性界限范圍。安全系數(shù)一般采用100，為物種間差異（10）和個體間差異（10）兩個安全系數(shù)的乘積

每日容許攝入量

（acceptabledailyintake，ADI）

是以體重表達的每日容許攝入量，以此量終生攝入無可測量的健康危險性（標(biāo)準(zhǔn)人為60kg）。

可耐受攝入量

（tolerableintake，TI）

由IPCS（國際化學(xué)品安全規(guī)劃署）提出，指沒有可估計的有害健康的危險性對一種物質(zhì)終生攝入的容許量。取決于攝入途徑，TI可以不同的單位來表達，如吸入可表示為空氣中濃度（如μg/m3或mg/m3）。參考劑量（referencedose，RD）

參考濃度（referenceconcentration，RfC）

是美國環(huán)境保護局（EPA）對非致癌物質(zhì)進行危險性評價提出的概念。人群（包括敏感亞群）終身暴露于該水平時，預(yù)期在一生中發(fā)生非致癌（或非致突變）性有害效應(yīng)的危險度很低，在實際上是不可檢出的。

最高容許濃度（maximalallowableconcentration，MAC）

指某一外源化學(xué)物可以在環(huán)境中存在而不致對人體造成任何損害作用的濃度。我國在制訂MAC時遵循“在保證健康的前提下，做到經(jīng)濟合理，技術(shù)可行”的原則，因此與上述幾種以保護健康為基礎(chǔ)的安全限值有區(qū)別。治療指數(shù)（TheTherapeuticIndex，TI）T.I.=LD50ED50對于藥物，常用治療指數(shù)來計算其安全性，TI越大安全性越高。但治療指數(shù)不夠完善，沒考慮藥物最大有效量時的毒性和劑量－反應(yīng)曲線斜率。故用安全界限來評價藥物的安全性比治療指數(shù)更佳。常用毒性參數(shù)

致死劑量

絕對致死劑量(absolutelethaldose，LDl00)

能引起一組觀察生物體全部死亡的最低劑量。最小致死劑量(minimumlethaldose，MLD)

在一個觀察群體中，僅引起個別生物體發(fā)生死亡的最低劑量。

最大耐受劑量(maximaltolerancedose，MTD、LD0)

在一個觀察群體中，不引起生物體死亡的最高劑量。

半數(shù)致死劑量(medianlethaldose，LD50)

在一個觀察群體中能引起50％生物體死亡的劑量。它是依據(jù)實驗數(shù)據(jù)，經(jīng)過計算得到的一個統(tǒng)計值。某些化學(xué)物的半數(shù)致死劑量（LD50）觀察到有害作用的最低劑量(lowestobservedadverseeffectlevel，LOAEL)

通過實驗和觀察，引起機體某種有害改變的最低劑量。最大未觀察到有害作用劑量（noobservedadverseeffectlevel,NOAEL）

通過實驗和觀察，以現(xiàn)有的技術(shù)手段和檢測指標(biāo)，未觀察到與受試物有關(guān)的毒性作用的最大劑量。閾劑量(thresholddose)

化學(xué)物質(zhì)引起受試對象中的少數(shù)個體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變的最低劑量。

劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系

劑量(dose)

接觸劑量(exposuredose)

指外源化學(xué)物與機體的接觸量。

吸收劑量(absorbeddose)

指外源化學(xué)物穿過一種或多種生物屏障，吸收進入體

內(nèi)的劑量。

靶劑量(targetdose)

指到達靶器官(如組織、細胞)的外源化學(xué)物和／或其

代謝產(chǎn)物的劑量。毒理學(xué)中的劑量通常是指機體接觸化學(xué)物質(zhì)的量或給予機體化學(xué)物質(zhì)的量，一般以mg／kg體重表示。

有觀點認為，用單位體重表示劑量不如用單位體表面積合適，對于引起等效生物學(xué)效應(yīng)的劑量，用單位體表面積表示的劑量在不同物種間可能更接近。

效應(yīng)和反應(yīng)

效應(yīng)(effect)

指接觸外源化學(xué)物所引起的生物學(xué)改變。此種變化

的程度用計量單位來表示。毒效應(yīng)是化學(xué)物質(zhì)對機體所致

的不良或有害的生物學(xué)改變。

反應(yīng)(response)

指接觸外源化學(xué)物的群體中出現(xiàn)某種效應(yīng)的個體在群

體中所占比例，一般以百分率或比值表示。

死亡

中毒，患病

亞臨床變化

體內(nèi)過量負荷

致突變作用

致癌作用毒作用效應(yīng)譜(spectrumoftoxiceffects)

機體接觸外源化學(xué)物后，依外源化學(xué)物的性質(zhì)和劑量，可引起從微小的生理生化指標(biāo)異常改變到明顯的臨床中毒表現(xiàn)，直至死亡的多種毒作用表現(xiàn)，稱為毒效應(yīng)譜。

有閾和無閾毒性作用

一般認為，外源化學(xué)物的一般毒性(器官毒性)和致畸作用是有閾值的，即達到一定的劑量水平才對機體產(chǎn)生毒性作用；而遺傳毒性致癌作用和致突變作用則無閾值，即只要接觸就可能產(chǎn)生有害作用。急性毒性和慢性毒性

急性毒性

24小時內(nèi)一次或多次染毒引起的毒性；

亞急性毒性

在1個月或短于1個月的重復(fù)染毒引起的毒性；

亞慢性毒性

連續(xù)染毒1-3個月引起的毒性；

慢性毒性

連續(xù)染毒6個月-2年，甚至終生染毒引起的毒性。一般毒性和特殊毒性

一般毒性

是與特殊毒性相對而言的，主要包括急性毒性、亞慢性和慢性毒性、蓄積毒性及局部毒性等。

特殊毒性

主要指致癌作用、致突變作用、生殖和發(fā)育毒性等。劑量-效應(yīng)(反應(yīng))關(guān)系的類型

1．直線型

劑量和由它引起的效應(yīng)強度或反應(yīng)發(fā)生率嚴(yán)格按比例增減，呈直線關(guān)系。僅在某些體外實驗中，在一定的劑量范圍內(nèi)存在。2．拋物線型

為先陡峭后平緩的曲線，又稱為對數(shù)曲線型。即隨著劑量的增加，效應(yīng)或反應(yīng)的強度也增高，且最初增高急速，隨后變得緩慢。如將劑量換成對數(shù)值可轉(zhuǎn)變?yōu)橐粭l直線。

劑量-效應(yīng)(反應(yīng))關(guān)系的類型

3．S形曲線在外源化學(xué)物的劑量-反應(yīng)關(guān)系中較為常見。呈兩端平緩中間陡峭的“S”形，即在低劑量范圍內(nèi)，隨著劑量增加，反應(yīng)或效應(yīng)強度增高較為緩慢，然后劑量較高時，反應(yīng)或效應(yīng)強度也隨之急速增加，但當(dāng)劑量繼續(xù)增加時，反應(yīng)或效應(yīng)強度增高又趨向緩慢?？煞譃閷ΨQS形曲線和非對稱S形曲線兩種形式。劑量-效應(yīng)(反應(yīng))關(guān)系的類型

3．U形曲線

靶器官化學(xué)物進入機體后，對體內(nèi)各器官的毒作用并不一樣，往往有選擇性，外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的靶器官（targetorgan）。毒物直接發(fā)揮毒作用的器官稱為靶器官；出現(xiàn)毒性效應(yīng)的器官稱為效應(yīng)器官。效應(yīng)器官可以是靶器官，或不是靶器官。例如馬錢子堿中毒可引起抽搐和驚厥，靶器官是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，效應(yīng)器官是肌肉。生物學(xué)標(biāo)志(biomarker)

指可反映外源化學(xué)物通過生