丹參注射液治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床研究

丹參注射液治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床研究

目前，中醫(yī)治療肝硬化的實驗研究主要集中在丹參的研究上，研究成果對肝實質的影響也更為全面。此外，臨床研究中丹參的使用最為普遍，其療效是肯定的，但缺乏對丹參劑量與臨床療效之間的關系的研究。本研究以不同劑量丹參注射液治療慢性乙型肝炎肝纖維化的患者,觀察其抗肝纖維化的作用及進行各劑量間療效的比較。數據和方法1慢性麻黃肝纖維化2001年3月—2002年3月廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院二內科、深圳市中醫(yī)院傳染科住院患者及其部分門診患者,經診斷為慢性乙型肝炎肝纖維化。2慢性麻黃肝纖維化2.1所有納入病例的臨床診斷和病原學診斷皆符合2000年9月西安第10次病毒性肝炎和肝病學術會議修訂的《病毒性肝炎防治方案》中的診斷標準。2.2慢性乙型肝炎肝纖維化西醫(yī)診斷標準按文獻標準,(1)慢性肝炎病史6個月以上,血清HBsAg陽性。(2)肝纖維化指標:①透明質酸(HA)>200μg/L,②Ⅲ型前膠原(PCⅢ)>200μg/L,③Ⅳ型膠原(ⅣC)>120μg/L。(3)影像學多普勒檢查符合慢性肝炎形態(tài)學改變。(4)癥狀:肝區(qū)痛、乏力、食欲不振、腹脹及惡心等。(5)肝脾腫大,肝病面容。凡具備上述3項者[其中第(1)、(2)項必備,但第(2)項中具備任何2項或2項以上異常者即可]可診斷慢性乙型肝炎肝纖維化。2.3慢性乙型肝炎肝纖維化中醫(yī)證型血瘀阻絡證診斷標準主癥:(1)面色晦暗;(2)脅痛,痛處不移;(3)腹脹或胸悶不舒;(4)舌質紫暗或有瘀斑、瘀點。次癥:(1)脅下積聚;(2)病程長,久痛不已;(3)脅痛以入夜為甚;(4)納差、噯氣;(5)脈弦澀。凡具備2項主癥,1項次癥或1項主癥,3項次癥者屬本證。3標準物質的包含慢性乙型肝炎肝纖維化、符合中醫(yī)和西醫(yī)診斷標準者。4并發(fā)癥及其預防(1)年齡在18歲以下或65歲以上,孕婦及哺乳期婦女和對本藥有明顯過敏者。(2)合并心血管、腎及造血系統等嚴重原發(fā)性疾病,精神病患者。(3)肝炎肝硬化失代償期患者。(4)自身免疫性肝炎。(5)乙型肝炎混合或重疊感染其它病毒性肝炎。(6)合并寄生蟲肝病。(7)不符合納入標準,未按規(guī)定用藥或服藥治療不滿療程,無法判定療效或資料不全等,影響療效或安全性判斷者。5不同性別參保、低劑量組年齡參保情況共納入病例64例,用抽簽法隨機分為對照組及丹參高、中、低劑量治療組,其中丹參高劑量組16例,男10例,女6例,年齡20~58歲,平均(38.6±8.51)歲,病程2~9年,平均(5.41±2.45)年;丹參中劑量組14例,男8例,女6例,年齡20~55歲,平均(40.20±7.84)歲,病程2~7年,平均(4.79±1.87)年;丹參低劑量組17例,男11例,女6例,年齡20~60歲,平均(39.1±10.4)歲,病程1.5~8年,平均(4.67±2.03)年;對照組17例,男10例,女7例,年齡22~58歲,平均(39.40±8.47)歲,病程3~8年,平均(5.45±1.35)年;4組患者的性別、年齡、病程等經統計學處理,差異無顯著性(P>0.05),具有可比性。6君湯加減治治療組與對照組均給予中藥膈下逐瘀湯加減,兼夾濕熱者加用茵陳蒿湯加減,兼脾虛者加用六君子湯加減。水煎服,每日1劑,療程45天。丹參高、中、低劑量組分別靜脈滴注丹參注射液(廣州永康藥業(yè)股份有限公司生產,每支2ml相當于丹參3g)24、16、8ml。對照組不予丹參注射液滴注治療。療程45天。7觀察指標開始治療及療程結束時各復查B超、肝功能、肝纖維化指標1次。7.1臨床癥狀和癥狀的計數包括肝區(qū)痛、乏力、食欲不振、腹脹、惡心、肝脾腫大,肝病面容。計分標準見表1。7.2pc、型抑制劑的測定采用奧林巴斯600型全自動生化分析儀檢測;肝纖維化指標[Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(ⅣC)、透明質酸(HA)]測定:用上海原子核研究所日環(huán)儀器一廠生產的SN-695型智能放免儀,按放免試劑盒的說明操作,試劑盒由上海海軍醫(yī)學研究所生物技術中心提供。8統計方法用SPSS10.0統計軟件分析數據,每組治療前后療效的比較以配對t檢驗,各組間的兩兩比較用方差分析。結果1中醫(yī)癥狀、體征積分值顯效:中醫(yī)癥狀、體征積分值治療后較治療前下降≥60%;有效:中醫(yī)癥狀、體征積分值治療后較治療前下降30%~59%;無效:未達到有效標準。2不同劑量對有效信息的參數效率丹參高劑量組16例,顯效10例(62.50%),有效3例(18.75%),無效3例(18.75%)。丹參中劑量組14例,顯效5例(35.71%),有效6例(42.86%),無效3例(21.43%)。丹參低劑量組17例,顯效6例(35.29%),有效5例(29.41%),無效6例(35.29%)。對照組17例,顯效5例(29.41%),有效6例(35.29%),無效6例(35.30%)。3對參數估計的影響見表2。各組治療前積分值比較差異無顯著性。各組治療后較治療前積分值均有顯著下降(P<0.05),且丹參高劑量組積分值降低,明顯優(yōu)于丹參中劑量組、丹參低劑量組和對照組(P<0.05),丹參中劑量組、丹參低劑量組和對照組比較差異無顯著性。4對alt和ast影響見表3。各組治療前肝功能比較差異無顯著性。治療后較治療前ALT和AST均有顯著下降(P<0.05),ALB有上升趨勢,但無統計學意義。丹參高劑量組在降ALT和AST方面,明顯優(yōu)于丹參低劑量組(P<0.05),與丹參中劑量組比較差異無顯著性;丹參中、低劑量組和對照組在降ALT和AST方面差異也無顯著性。各組均有提高ALB的作用,但自身治療前后及治療后各組間比較差異無顯著性。5兩組治療前后和治療前比較見表4。各組治療前肝纖維化指標比較差異無顯著性。各治療組治療后較治療前,PCⅢ、HA和ⅣC均有顯著下降(P<0.05);對照組治療后和治療前比較有下降趨勢,但差異無顯著性。各組治療后比較,丹參高、中、低劑量組在降低PCⅢ、HA和ⅣC方面,均優(yōu)于對照組(P<0.05),其中丹參高劑量組在降低ⅣC和HA時優(yōu)于中、低劑量組(P<0.05),而中、低劑量組之間差異無顯著性,丹參高劑量組在降低PCⅢ時優(yōu)于丹參低劑量組(P<0.05),與中劑量組比較差異無顯著性。6副作用治療組有3例患者在治療過程出現皮膚過敏癥狀,主要表現為皮膚瘙癢、紅斑和蕁麻疹,停藥后癥狀消失,未發(fā)現其他不良反應。促進肝再生度、核分裂相指數的提高丹參的功效為“祛瘀止痛,活血通經,清心除煩”。丹參對護肝和抗肝纖維化具有明確的療效。主要機理有:(1)抗肝纖維化:通過抗肝細胞變性壞死,間接抑制肝纖維化的發(fā)生。丹參注射液能明顯減輕肝細胞的變性壞死,抑制膠原纖維增生和假小葉的形成,有效阻止肝硬變的發(fā)生,且丹參作用優(yōu)于桃仁、紅花、赤芍等其它活血化瘀藥物,并可減低HA水平和肝組織均漿羥脯氨酸的含量,抑制膠原纖維特別是Ⅰ型膠原的增生,推測其作用是通過終止誘發(fā)肝纖維化的啟動因素,抑制成纖維細胞的生長和增殖。還可促進肝內膠原蛋白的降解,加速纖維組織重吸收。(2)保護肝細胞,促進肝細胞再生:主要是通過抗脂質過氧化、鈣拮抗作用、免疫調節(jié)作用產生肝細胞的保護;而且丹參還能使肝再生度、核分裂相指數增高,具有一定的促進肝再生作用。(3)改善肝臟血液循環(huán),丹參注射液可加速肝硬化患者肝臟的血流速度,對門脈血流的影響,不僅是即時效應,且有一定的治療作用。由上述可見,丹參抗肝纖維化療效明確,但目前為止罕見將丹參注射液應用劑量與療效的關系加以研究的報道。有報道每天用量為10ml,而有的報道則達每天40ml,差距頗大,使臨床醫(yī)生在用藥時無所適從。本研究正是針對于此,希望能明確何種劑量可取得最佳療效,并在實驗研究中,觀察預防性治療的效果,以明確病變早期治療效果如何,從而有效地指導臨床用藥。臨床研究結果表明,經過一定的療效,高、中、低3個劑量丹參注射液的使用均有改善慢性乙型肝炎肝纖維化患者癥狀和體征的作用,其中高劑量組作用優(yōu)于中劑量組、低劑量組和對照組,差異有顯著性。高、中、低3個劑量丹參注射液的使用均可改善肝功能,各丹參注射液組自身治療前后比較,ALT和AST均顯著下降,ALB雖有上升趨勢,但無統計學意義,其中高劑量組作用優(yōu)于低劑量組和對照組,與中劑量組比較,差異無顯著性;高、中、低3個劑量組均有改善慢性乙型肝炎肝纖維化患者肝纖維化指標的作用,各治療組自身治療前后比較,PCⅢ、HA和ⅣC均有顯著下降(P<0.05),其中丹參注射液高劑量組的療效在降低ⅣC和HA時優(yōu)于低劑量組、中劑量組,而中、低劑量組之間差異無顯著性。丹參高劑量組在降低PCⅢ時優(yōu)于丹參低劑量組(P<0.05),與中劑量組比較,差異無顯著性。說明丹參注射液對肝纖維化具有治療作用,其中丹參注射液高劑量組療效有優(yōu)于低劑量組、中劑量組的趨勢。提示我們在臨床實踐中應用丹參注射液治療肝纖維化時可以使用較高劑量(24m