第六章3人類基因組結構和遺傳方式

第六章人類基因組結構

和遺傳方式

一、人類基因組結構二、人類的染色體三、人類的染色體畸變四、遺傳方式和系譜分析思考題1、人類基因組總長是多少堿基對？包含約多少個基因？2、染色體顯帶分析時，國際統(tǒng)一帶型規(guī)則包括幾部分？各是什么？3、人類染色體畸變包括幾部分？各是什么？4、何為平衡易位攜帶者?其后代患染色體病程度如何?5、性狀的形成取決于什么因素?6、在人類染色體DNA中不表達的堿基對中，有一部分是串聯(lián)重組的短序列，它們在個體之間具有顯著的差異性，這種序列可用于（

）

A．生產基因工程藥物B．偵查罪犯C．遺傳病的產前診斷D．基因治療

一、人類基因組結構

（一）核基因組的DNA序列（二）結構基因（三）多基因家族和基因簇（四）線粒體基因組（五）基因表達

（六）人類基因表達調控

（七）基因組圖譜

人類核基因組結構非常龐大復雜基因組DNA總長度約3×109bp(30億堿基對)包含約為3.4-3.5萬個基因分布在23條染色體上

我國有56個民族，擁有是世界上少有的“基因資源大國”人類核基因組結構細胞核基因組3000Mb線粒體基因組16.6Kb20%基因單一或中重復序列﹤10%編碼DNA非編碼DNA假基因間隔DNA內含子人類基因組基因組和基因◆基因組(genome)：就是一個物種中所有基因的整體組成。要揭開生命的奧秘，就需要從整體水平研究基因的存在、基因的結構與功能、基因之間的相互關系。

★基因(gene)：是DNA分子上能決定生物性狀的功能性DNA?！蚩煞譃榈鞍踪|基因和RNA基因兩種類型▲蛋白質基因的表達需要轉錄和翻譯兩個過程▲RNA基因則只需要轉錄一個過程

（一）核基因組的DNA序列

1、單一序列：稱為非重復序列、單拷貝序列。指在一個基因組中僅有一個或少數(shù)幾個拷貝的序列

2、中度重復序列：重復的拷貝數(shù)平均長度約300bp，10份到幾百份拷貝的DNA序列。

3、高度重復序列：又稱為衛(wèi)星DNA，重復單位長度是2、4、6、8直至200bp，重復拷貝數(shù)達百萬次。1、單一序列在人類基因組中，單一序列約占60％—65％，絕大多數(shù)編碼蛋白質的結構基因或假基因都是屬于單一序列。

編碼蛋白質的結構基因，控制著人體的各種性狀和功能。是人類遺傳學和醫(yī)學遺傳學的主要研究對象已對許多重要的結構基因進行細致深入的研究。2、中度重復序列約占人類基因組中的20％-30％含蛋白質基因和RNA基因組蛋白基因免疫球蛋白基因rRNA基因和tRNA基因大多數(shù)中等重復序列是不編碼的序列，分布在單拷貝基因之間的間隔區(qū)段。還有一些成串排列的中等重復序列家族如Alu序列家族3、高度重復序列●重復拷貝數(shù)達百萬次，通常是由小于10bp的短小序列組成基本單元，成串成簇排列，約占基因組的10％?！袷遣荒苻D錄的●多數(shù)分布在染色體的著絲粒區(qū)域和端粒區(qū)域，異染色質組成?！窨赡芘c減數(shù)分裂時同源染色體的聯(lián)會配對有關

（二）結構基因

★基因的內部結構▲人的結構基因序列大多是不連續(xù)的▲在轉錄成mRNA的編碼序列之中▲插有非編碼序列片段，稱為內含子(intron)▲編碼序列的片段稱為外顯子(exon)▲一個結構基因是由多個內含子和多個外顯子相間排列組成的。1、內含子(intron)真核基因一般都含有內含子，也有少數(shù)基因不含內含子，如組蛋白基因，干擾素基因，酵母的多數(shù)蛋白質基因?？梢赞D錄，但在基因轉錄后，這些內含子經加工后從初級轉錄本中準確刪除去，產生有功能的RNA(mRNA)。2、外顯子(exon)真核基因中與mRNA、rRNA、或tRNA分子相對應的DNA序列，為編碼序列。外顯子是基因中出現(xiàn)在RNA轉錄本上的DNA部分。

結構基因

基因須剪接加工，切除內含子，外顯子銜接，為成熟的mRNA

（三）、多基因家族和基因簇

多基因家族

在進化過程中由某一個祖先基因經過多次重復和變異所產生的一大類群，序列相似、功能相似的基因群。在多基因家族中，還有不產生有功能的基因產物，稱假基因。假基因與正?；蛐蛄猩鲜峭吹?，在進化過程中因突變等原因喪失了功能活性?；虼厝祟惢蚪M中，由中等重復序列構成龐大的基因群，含有幾百個功能相關的基因，緊密成簇狀排列，稱為基因簇，也稱為超基因。如：人類組織相容性抗原復合體HLA免疫球蛋白(抗體)的重鏈和輕鏈基因

（四）線粒體基因組

細胞質中的線粒體有線粒體基因組線粒體基因組很小，數(shù)量并不少一個細胞中的線粒體是幾十個到幾千個一個細胞之中的線粒體基因組總數(shù)可達幾千份拷貝線粒體DNA序列上只有1.7萬個堿基對只能編碼2種rRNA，22種tRNA和13種蛋白質。（五）基因表達

以DNA鏈為模板合成mRNA的過程稱為轉錄

DNA轉錄后的初級產物為hnRNA，（RNA前體）初級產物需要經過加工后成為成熟的mRNA

1、轉錄（transcription）2、DNA轉錄后加工①加帽：5’端接上一個甲基化帽子②剪接：在酶的作用下，切掉初級RNA中的內含子，外顯子序列拼接③加尾：在RNA的3’端加接一串腺苷酸，形成多聚腺苷酸尾。3、翻譯（translation）(六)、人類基因表達調控

①、轉錄前調控：

②、轉錄水平調控：

③、轉錄后調控：

④、翻譯水平調控：

⑤、翻譯后調控：

（七）基因組圖譜

1、遺傳圖：根據(jù)基因或者遺傳標記之間的交換重組值來確定它們在染色體上的相對距離、位置的圖譜。1％的交換值為1cM（厘摩）2、物理圖：運用物理或化學技術直接確定基因或遺傳標記在染色體上或DNA上的具體位置，用核苷酸對的數(shù)目或染色體顯帶的標號表示

3、人類基因組圖

即人類基因組計劃：為30多億堿基對構成的人類基因組精確測序，將所有人類基因在染色體上定位，破譯人類全部遺傳信息。是人類自然科學史上的3大工程之一。美國政府于1990年10月正式啟動，后有德、日、英、法、中等6個國家的科學家先后正式加入，有16個實驗室及1100名生物科學家、計算機專家和技術人員參與花30億美元2003年4月13日，已完成全部基因組序列的測定和序列圖的繪制。WatsonCrick20003年4月14日，DNA雙螺旋結構發(fā)現(xiàn)者之一詹姆斯·沃森來到華盛頓新聞發(fā)布會現(xiàn)場時，這位頭發(fā)花白的資深科學家立即引起與會者的關注和歡迎。?基因組序列圖為人類提供了一份生命“說明書”，奠定了人類認識自我的基石，推動了生命與醫(yī)學科學的進展，為全人類的健康帶來福音。最先受益的是病人。今后，醫(yī)生有望拿著病人的基因圖譜，準確而迅速地找到病根，制定出最佳的治療方案?；驁D譜的繪制完成將加速尋覓糖尿病、白血病、癡呆、小兒濕疹、癌癥等疾病的致病基因，從而攻克這類疾病。人類基因組結構﹥90％非編碼區(qū)核基因組30億堿基對3％編碼區(qū)：單拷貝形式為主

線粒體基因組（16.6kb）

核基因組中編碼蛋白質的結構基因只占基因組DNA的3%二、人類染色體

（一）常規(guī)核型分析（二）染色體顯帶分析（一）常規(guī)核型分析人類染色體數(shù)的確定同一個人的50—100個分散良好完整細胞進行染色體計數(shù)，依據(jù)眾數(shù)來確定1952年4月徐道覺改變平衡鹽溶液的張力時獲得鋪展很好的染色體，面對眾多的權威不敢發(fā)布1955年，華裔學者蔣有興與瑞典學者Levan通過實驗確認了人體的46條染色體，并毫不猶豫地、勇敢地向Paint的2n=48挑戰(zhàn)，獲了美國肯尼迪國際獎1、染色體的形態(tài)特征根椐著絲粒位置和相對長度染色體分為短臂p和長臂q臂比(q／p)人類染色體分為3種類型中部著絲粒染色體(m)臂比1．0—1．7亞中部著絲粒染色體(sm)臂比1．7-3．0亞端部著絲粒染色體(st)臂比3．0-7．0

2、人類染色體核型人1～22號常染色體和X、Y性染色體可分為A—C7個組組ABCDEFG序號1-34-56-12+X13-1516-1819-2021-22+Y類型msmsmstsmmst人類染色體人類染色體核型人類染色體組型核型標準2n總數(shù)性染色體組成正常女性的核型是46，XX男性的核型是46，XY染色體數(shù)目畸變的核型，例如45，XO47，XXY

(二)染色體顯帶分析

常規(guī)染色體核型分析，只能判斷染色體的數(shù)目異常和少數(shù)幾種染色體的結構變異，難以深入進行染色體分析研究。1968年Caspersson發(fā)明了熒光染色體顯帶技術以后，發(fā)展出十多種染色體顯帶技術，如：Q帶、G帶、R帶、C帶、N帶、T帶、高分辨顯帶等用途最廣泛的是G帶和高分辨帶，

1、人類染色體帶型⑴人類染色體熒光顯帶⑵、人類染色體G帶圖⑶、人類X染色體500,850,1000條帶比較染色體上的條帶包括4項：染色體號、臂號、區(qū)號和帶號，例如1號染色體短臂3區(qū)的6號帶，就記述為1p36。高分辨帶型有550條帶，850條帶和1000條帶的3個標準級別

2、國際統(tǒng)一帶型規(guī)則染色體帶型的命名是從染色體著絲粒開始。著絲粒把染色體分為短臂(p)和長臂(q)，依照形態(tài)特征(如著絲粒、深染帶或淺染帶)作界標，分為幾個區(qū)。每區(qū)中包括若干帶

；各區(qū)編號及每區(qū)內條帶的編號是依靠近著絲粒的界標向遠離著絲粒界標順序編號如1p36.2表示第1號染色體短臂的第3區(qū)6號帶中的第2號亞帶。三、人類染色體畸變（一）染色體數(shù)目畸變（二）染色體結構畸變

（一）染色體數(shù)目畸變1、多倍體2、異倍體（一）染色體數(shù)目畸變--多倍體主要發(fā)現(xiàn)于3個月以內的自發(fā)流產胎兒，大多數(shù)是三倍體，少數(shù)是四倍體多倍體是致死因素，只有極罕見的三倍體個體能活到出生，所以真正出生后仍存活者只見于三倍體和二倍體細胞系組成的嵌合體個體。多倍體產生的原因可能是由于參與受精的卵細胞是2n而不是n，或者是由于雙精子受精所致。染色體數(shù)目畸變--異倍體涉及某一條染色體增多或減少，即形成三體(2n+1)或單體(2n—1)顯然一個個體的體細胞中多一條染色體比少一條染色體的危害稍輕，三體是人類中最常見的一類染色體畸變。從1號到22號，幾乎所有常染色體都有出現(xiàn)三體和部分三體畸變的病例報道染色體數(shù)目異常機制還不太清楚，有些是卵子老化的緣故。因為人類初級卵母細胞是從女性胎兒期就已開始形成，一直要到每次排卵時才能完成其整個減數(shù)分裂過程，所以大齡母親(例如40歲左右)的卵細胞成熟分裂已拖延了40多年了，染色體的不分離的概率是隨母親年齡增高而增加的。

母親年齡與21-三體發(fā)生率的關系

母親年齡21-三體發(fā)生率

<29歲1/3000