頭孢曲松鈉原料粒徑分布測定方法研究

頭孢曲松鈉（Ceftriaxonesodium）為β-內(nèi)酰胺類抗生素、頭孢菌素類藥，用于敏感菌所致的肺炎、支氣管炎、腹膜炎、胸膜炎，以及皮膚和軟組織、尿路、膽道、骨及關(guān)節(jié)、五官、創(chuàng)面等部位的感染，還可用于敗血癥和腦膜炎。本品對大腸桿菌、肺炎桿菌、吲哚陽性變形桿菌、流感桿菌、沙雷桿菌、腦膜炎球菌、淋球菌有強(qiáng)大作用，對銅綠假單胞菌有一定作用；肺炎球菌、鏈球菌及金黃色葡萄球菌對本品中度敏感，腸球菌、耐甲氧西林葡萄球菌和多數(shù)脆弱擬桿菌對本品耐藥[1]。頭孢曲松鈉在臨床上主要用于細(xì)菌性腸炎[2]、盆腔炎[3]、布魯菌病[4]、急性闌尾炎[5]、化膿性腦膜炎[6]、急性化膿性扁桃體炎[7]、急性重癥肺炎[8]等治療?！吨腥A人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）2020年版收載的頭孢曲松鈉的制劑類型為注射用頭孢曲松鈉[9]，該制劑為無菌原料直接分裝，分裝過程對物料粒徑的要求較高，因此準(zhǔn)確測定頭孢曲松鈉的粒徑分布，對順利分裝有指導(dǎo)意義。測量粒徑的傳統(tǒng)方法主要有篩分法、沉降法、顯微法、庫爾特計數(shù)器法等，后來又發(fā)展了激光衍射、動態(tài)光散射和動態(tài)圖像分析等方法，目前較為先進(jìn)并被廣泛應(yīng)用的是激光衍射法[10]。激光衍射法具有方法迅速、信息量大、重現(xiàn)性好等優(yōu)點，樣品分散模式有干法和濕法兩種，可根據(jù)測試目的和樣品特性進(jìn)行選擇。其中干法分散是以空氣作為分散介質(zhì)，通過施加一定的分散壓力將顆粒團(tuán)聚體打開的過程。濕法分散則是將樣品分散在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，由泵帶動形成連續(xù)的懸浮顆粒流的過程，必要時需添加表面活性劑。1、材料與方法1.1試驗材料激光粒度儀，Mastersizer2000，附干法分散裝置，英國Malvern公司。激光粒度分析儀，百特Bettersize2600，丹東百特儀器有限公司。數(shù)字阿貝折射儀，WAY-2S，上海易測儀器設(shè)備有限公司。1.2方法參數(shù)的篩選影響干法測定粉末粒徑分布測定結(jié)果的參數(shù)有顆粒折射率、氣壓、遮光度。1.2.1樣品折射率的測定樣品折射率采用線性回歸外推法測定，將待測粉末狀樣品完全溶解于水中，溶液按不同的重量百分比濃度分成6組，采用阿貝折射儀分別測量每組溶液的折射率，然后以溶液的重量百分比濃度為x軸、以溶液的折射率為y軸繪制線性回歸圖（見圖1）。利用線性回歸圖確定其線性方程式y(tǒng)=0.0019x+1.3331，R2為0.9993，通過外推法算出100%濃度的溶液折射率為1.523，按照儀器要求，設(shè)置樣品折射率為1.52。圖1頭孢曲松鈉溶液濃度與折射率關(guān)系圖1.2.2壓力的篩選激光粒度法可以采用干法和濕法，濕法測量需要用與頭孢曲松鈉不相溶的試劑進(jìn)行分散，按照《中國藥典》2020年版頭孢曲松鈉性狀下的信息，頭孢曲松鈉在水中易溶，在甲醇中微溶，在乙醚中幾乎不溶，可以選擇乙醚為分散劑，但考慮到乙醚的危害，本品在檢測時使用干法。激光粒度儀在干法模式下，樣品會被壓縮氣體帶入到檢測室，壓縮氣體會將樣品粉碎，干法測量是一個樣品團(tuán)聚與打碎競爭的過程。壓縮氣體壓力低時樣品團(tuán)聚，隨著壓力增大，理論上將出現(xiàn)一個穩(wěn)定的平臺區(qū)域，在該平臺區(qū)域內(nèi)的壓力條件下，樣品分散好，粒徑穩(wěn)定，壓力繼續(xù)增大，在高壓下樣品將發(fā)生破碎，粒徑進(jìn)一步減小。為了篩選適合頭孢曲松鈉檢測的壓力，選用同一批樣品在不同壓力下檢測，考慮到儀器的可承受壓力范圍，本次實驗的壓力在0.5?bar到3.5?bar之間變化，每個壓力檢測下檢測6次，統(tǒng)計每個壓力下的D（10）、D（50）、D（90）作為評價指標(biāo)，并根據(jù)數(shù)據(jù)繪制圖像，如圖2所示。圖2頭孢曲松鈉壓力與粒徑分布曲線隨著分散壓力逐漸增大，頭孢曲松鈉粉體開始分散，粒徑減小，從圖2上可以看出，頭孢曲松鈉的粒徑分布與壓力基本呈線性關(guān)系，沒有穩(wěn)定的平臺區(qū)域。從多次檢測的重復(fù)性RSD可以看出（見圖3），在壓力3.0?bar的情況下三個檢測指標(biāo)的RSD總和最小，表明在壓力為3.0?bar時，檢測結(jié)果的重復(fù)性最好，因此檢測時選擇3.0?bar為該方法的檢測壓力。圖3頭孢曲松鈉不同壓力下重復(fù)測定RSD分布按照上述方法重復(fù)檢測5次，頭孢曲松鈉的粒徑分布曲線重合度較好（如圖4所示），說明該方法能夠滿足頭孢曲松鈉粒徑分布的檢測。圖4頭孢曲松鈉重復(fù)測定5次的粒徑分布曲線1.3不同儀器結(jié)果比對為了確保開發(fā)方法的適用性，使用兩臺不同廠家生產(chǎn)的激光粒度儀（英國Malvern公司的Mastersizer2000和丹東百特儀器有限公司的百特Bettersize2600）檢測同一批物料，比較兩臺不同儀器的檢測結(jié)果。根據(jù)數(shù)據(jù)，可以得到兩臺儀器測定結(jié)果的分布區(qū)間，如圖5所示，從圖中可以看出兩臺儀器測定結(jié)果沒有明顯的差異。圖5兩臺儀器測定結(jié)果分布圖2、結(jié)論通過對測定參數(shù)的摸索和開發(fā)，確定頭孢曲松鈉粒徑分布的方法參數(shù)是顆粒折射率為1.52，氣壓為3.0?bar，顆粒吸收率采用淺色粉末的