血管肉瘤的研究進(jìn)展

血管肉瘤的研究進(jìn)展

血管腫瘤是血管內(nèi)側(cè)或血管內(nèi)側(cè)腫瘤的來源。有許多名稱描述的血管內(nèi)側(cè)腫瘤、腺內(nèi)腫瘤、血管內(nèi)腫瘤、惡意血管內(nèi)腫瘤和淋巴管腫瘤，這些名稱被稱為血管腫瘤，包括血管內(nèi)腫瘤和血管內(nèi)腫瘤。鑒于目前尚無可靠的形態(tài)學(xué)指標(biāo)和免疫組化特征來區(qū)分,因此目前仍將二者統(tǒng)稱為血管肉瘤(angiosarcoma)。血管肉瘤比較罕見,約占軟組織肉瘤的1%～2%,其中50%以上發(fā)生于頭頸部,但不及該部位惡性腫瘤的0.1%。本文就有關(guān)血管肉瘤的發(fā)病因素、組織病理學(xué)特征、免疫組化、臨床表現(xiàn)、治療方法、療效及影響預(yù)后因素等方面,作一簡要綜述。1慢性血管瘤的發(fā)生機(jī)制目前普遍認(rèn)為以下因素與血管肉瘤的發(fā)病有關(guān),即長期的慢性淋巴水腫、電離輻射史、化學(xué)接觸史、外傷史及慢性感染等。乳腺癌根治術(shù)后的上肢、陰莖癌淋巴結(jié)清掃后的腹壁、先天性、特發(fā)性或外傷性淋巴水腫的四肢、以及絲蟲病淋巴性水腫的患者,由于長期的慢性水腫,淋巴管擴(kuò)張,內(nèi)皮細(xì)胞惡性增生,可導(dǎo)致腫瘤的形成。1948年Stewart和Treves首先報(bào)道6例乳腺癌根治術(shù)后上肢慢性淋巴水腫而誘發(fā)的淋巴管肉瘤,后來學(xué)者稱之為Stewart-Treves綜合征,約占全部血管肉瘤的6%;1981年Moddox和Evans報(bào)道了14例乳腺癌根治術(shù)后慢性上肢水腫誘發(fā)的血管肉瘤,以及2例因下肢慢性淤血和水腫而誘發(fā)的下肢血管肉瘤。文獻(xiàn)報(bào)道從乳腺癌治療后到發(fā)生血管肉瘤的間隔為4～27年(中位期10年)。McConnel等認(rèn)為慢性淋巴水腫導(dǎo)致結(jié)締組織營養(yǎng)不良,對(duì)血管肉瘤的發(fā)生有顯著的影響。輻射致癌必須符合Donaldson3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn):①腫瘤必須發(fā)生于照射野內(nèi);②腫瘤的病理類型與原來腫瘤的病理類型不一致;③二種腫瘤的發(fā)生相隔較長時(shí)間(通常須10年以上)。Moddox等報(bào)道5例血管肉瘤,均發(fā)生在以前的照射野內(nèi)。Naka等報(bào)道5例宮頸癌腹壁和臀部放療后,有4例在照射野內(nèi)發(fā)生了血管肉瘤,其平均間隔時(shí)間13年。Lydiatt等報(bào)道的18例頭頸血管肉瘤中,有4例符合上述輻射致癌標(biāo)準(zhǔn)。有人推測血管肉瘤好發(fā)于白種人頭面部皮膚,可能是與長期的日光照射有關(guān);輻射致癌的機(jī)制有人認(rèn)為與抑癌基因(如p53基因)突變有關(guān)?；瘜W(xué)物質(zhì)刺激對(duì)血管肉瘤的發(fā)生有重要影響。1964～1974年美國對(duì)肝血管肉瘤進(jìn)行了病因?qū)W研究發(fā)現(xiàn),25%的病例與接觸聚氯乙烯、釷合劑(thoratrast)、無機(jī)砷等有關(guān)。最早發(fā)現(xiàn)長期接觸聚氯乙烯的工人,肝血管肉瘤發(fā)生率高。釷合劑是一種25%的二氧化釷乳膠,曾用做放射影像增強(qiáng)劑在臨床上廣泛應(yīng)用,現(xiàn)已拋棄,原因是釷合劑不均一地沉積于人體內(nèi)不同器官,如肝72%、脾12%、骨髓8%,長期釷合劑的刺激誘導(dǎo)了肝血管肉瘤的發(fā)生。近年來有報(bào)道砷類化合物誘發(fā)動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)。有文獻(xiàn)稱在血管肉瘤發(fā)生之前往往有外傷史。Girard等報(bào)道28例血管肉瘤中有3例在發(fā)病部位有外傷史。Naka等分析日本99例血管肉瘤,21例(21%)有比較明顯的誘因,其中碰傷史5例,僅次于慢性結(jié)核性胸膜炎(6例),為較常見的誘發(fā)因素。有人認(rèn)為血管肉瘤在臨床上表現(xiàn)與碰傷后的青腫相似,而支持外傷起源的觀點(diǎn)。慢性炎癥與血管肉瘤的關(guān)系頗為密切。Naka等報(bào)道慢性結(jié)核性胸膜炎為最常見的誘發(fā)因素,胸膜炎與胸膜血管肉瘤的發(fā)生間期為15～40年(平均33年),作者研究胸膜血管肉瘤的臨床及病理特征后認(rèn)為,長期的炎癥刺激導(dǎo)致了血管肉瘤的發(fā)生。2血管腔形態(tài)表現(xiàn)血管肉瘤在組織學(xué)上分高、中、低分化3種病理類型。高分化的血管肉瘤中腫瘤血管與正常淋巴管在組織學(xué)上很相似。有時(shí)病變存在毛細(xì)血管型脈管,腔內(nèi)空虛、或充滿蛋白性液體及紅細(xì)胞。光鏡下腫瘤由異型性不同的內(nèi)皮細(xì)胞組成。內(nèi)皮細(xì)胞是呈梭形、立方形或不規(guī)則形,核有明顯的異型性,染色質(zhì)粗短,核分裂相多見。內(nèi)皮細(xì)胞圍成不規(guī)則、互相吻合的血管腔,血管腔的大小和形態(tài)不一,互相吻合,切割真皮膠原或?qū)⒔钅ず推は轮窘M織分隔。分化良好的區(qū)域,血管腔明顯、或呈裂隙狀,或擴(kuò)張成竇狀,內(nèi)皮細(xì)胞扁平,增生的內(nèi)皮細(xì)胞可達(dá)數(shù)層,甚至阻塞管腔或形成乳頭突入腔內(nèi),但核仍有異型性,核分裂相少見。分化差的區(qū)域,內(nèi)皮細(xì)胞呈實(shí)性巢狀彌漫性排列,血管腔不明顯,內(nèi)皮細(xì)胞異型性明顯,核大深染,核仁顯著,分裂相多見。偶有過度角化或角化不全現(xiàn)象,腫瘤內(nèi)常發(fā)生壞死。電鏡下腫瘤可有典型的血管腔形成,腔內(nèi)排列惡性內(nèi)皮細(xì)胞,可見吞飲小泡,完整或片段狀基底膜,細(xì)胞間可見緊密聯(lián)接但無橋粒,偶見鞭毛狀微管小體,沒有明確的WeibelPalade小體。通常該小體僅見于血管內(nèi)皮細(xì)胞而不存在于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞,因此缺乏該小體的血管肉瘤或是細(xì)胞在惡性變的過程中失去了分化該結(jié)構(gòu)的能力,或是來源于淋巴管內(nèi)皮。3血管腫瘤的細(xì)胞化和陽性反應(yīng)現(xiàn)有不少免疫組化的指標(biāo)應(yīng)用于血管肉瘤的檢查,如FⅧ-RA、UEA-1、CD31、cytokeratin、EMA、HMB45、VEGF、p53等已用于診斷和鑒別。FⅧ-RA:廣泛分布于多種組織的動(dòng)脈、毛細(xì)血管、靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞,包括淋巴管、肝竇內(nèi)皮,是血管內(nèi)皮細(xì)胞的一種常用免疫組化標(biāo)志,也常存在于巨噬細(xì)胞、血小板、肥大細(xì)胞及腎小球間質(zhì)區(qū)。文獻(xiàn)報(bào)道血管肉瘤細(xì)胞中FⅧ-RA陽性率高達(dá)40-100%,尤其在血管形成區(qū)的陽性率明顯高于無或乏血管形成區(qū)。UEA-1:能特異與a-L-巖藻糖起反應(yīng)的凝集素,是另一種血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志。有學(xué)者認(rèn)為UEA-1與FⅧ-RA是標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志。Ohsawa等報(bào)道98例血管肉瘤中,UEA-1在血管形成區(qū)有70%呈陽性反應(yīng),而在無或乏血管形成區(qū)僅46%陽性,其敏感性不如FⅧ-RA和CD31。CD31:是一種存在于內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞和血小板表面的粘附分子,因此被稱內(nèi)皮/血小板粘附分子。CD31在相鄰內(nèi)皮細(xì)胞之間連接區(qū)呈陽性表達(dá)。有報(bào)道CD31在惡性血管內(nèi)皮細(xì)胞中,陽性率較FⅧ-RA和CD31高,但Ohsawa等對(duì)98例血管肉瘤的研究則顯示在血管形成區(qū)域CD31的陽性率為80%,比FⅧ-RA低(84%)、而比UEA-1高(70%)。Miettinen等[I]報(bào)道78%血管肉瘤中,(18/23例)抗CD31呈陽性反應(yīng)。Cytokeratin:是一種上皮樣來源的標(biāo)志,有報(bào)道稱在血管肉瘤內(nèi)皮細(xì)胞中抗Cytokeratin抗體呈陽性反應(yīng),該標(biāo)志陽性的血管肉瘤容易誤診為癌,有作者報(bào)道在血管形成區(qū)有11%陽性率,而在非血管形成區(qū)有21%陽性率。EMA:是一種細(xì)胞膜表面抗原,它也具有與Cytokeratin相似的陽性率。EMA的意義與Cytokeratin相似,陽性反應(yīng)增加了將血管肉瘤誤診為癌的機(jī)會(huì),尤其是那些無或乏血管形成的血管肉瘤。HMB45:是黑色素瘤的一種免疫組織指標(biāo),陽性反應(yīng)時(shí)有助于黑色素瘤的診斷。在血管肉瘤與無黑色素黑色素瘤鑒別有困難時(shí),HMB45陽性支持黑色素瘤的診斷。有報(bào)道一組血管肉瘤中檢測HMB45均為陰性。VEGF:是血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一種絲裂原,在血管肉瘤形成中起到重要作用。Ohsawa等報(bào)道僅36%活檢標(biāo)本和14%尸體標(biāo)本中VEGF呈陽性反應(yīng),Himoto等報(bào)道血管肉瘤細(xì)胞表達(dá)了VEGF及受體mRNA,Brown報(bào)道[151在皮膚血管肉瘤明顯表達(dá)VEGF受體。但Fujomoto等用ELISA法檢測血清VEGF濃度,發(fā)現(xiàn)VEGF隨著腫瘤負(fù)荷的變化而變化,但在血管肉瘤的整個(gè)臨床過程中未能觀察到血清VEGF濃度超過正常的范圍(臨界值為180pg/ml),且血管肉瘤組織中VEGF蛋白平均濃度為108.3pg/ml,并沒有比富含血管的腫瘤(如RCC或多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)或良性血管腫瘤更高。最近研究證明VEGF及其受體在血管肉瘤的形成過程中通過自分泌和旁分泌起作用。p53:抑癌基因p53與多種腫瘤發(fā)生有關(guān)。已知p53丟失的小鼠能自發(fā)發(fā)生肝血管肉瘤。Trivers等用抗p53抗體檢查了接觸聚氯乙烯的92人(包括15例肝血管肉瘤)的148份血清標(biāo)本,發(fā)現(xiàn)抗p53抗體檢測可預(yù)示肝血管血管肉瘤的發(fā)生。若以核染陽性≥20%為標(biāo)準(zhǔn),則有20%的病例p53蛋白檢測呈陽性反應(yīng)。因此在血管肉瘤中存在抑癌基因p53突變,其表達(dá)產(chǎn)物p53蛋白在DNA損傷修復(fù)的過程中起重要作用。4血管細(xì)胞病變血管肉瘤可發(fā)生于全身任何部位。Naka等分析99例血管肉瘤,其中頭面部29例、肝17例、軀干13例、心臟12例、四肢7例、脾臟4例、骨4例、腹腔3例、顱內(nèi)2例、乳腺2例、食道、腎上腺、前列腺、膀胱等各1例。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院高遠(yuǎn)紅等分析了該院1966～1999年收治的41例血管肉瘤,病灶位于頭頸21例、軀干10例、脾3例、腹膜后3例、四肢2例、其它2例。皮膚血管肉瘤最常見,好發(fā)于老年男性,約2/3發(fā)生于40歲以上。二組報(bào)道中位發(fā)病年齡分別為59歲和66歲,但高遠(yuǎn)紅等分析一組血管肉瘤中位年齡42歲(6月～71歲)。男女之比約1.6～2:1。血管肉瘤臨床表現(xiàn)多種多樣,大體可分為結(jié)節(jié)型、彌漫型和潰瘍型。表淺病變初起時(shí)象碰傷后的青腫、淤點(diǎn)或淤斑,界限不清,邊緣稍硬,后增大較迅速,高出于皮膚表面,紫紅色,偶爾有潰瘍形成,有時(shí)病灶周圍形成小的衛(wèi)星結(jié)節(jié)。低分化者表現(xiàn)為多灶性及廣泛局部浸潤,病灶呈局灶性顏色發(fā)紅,變深,局部隆起,生長迅速,易出血,有時(shí)呈霉菌樣外觀,可形成深底潰瘍。5手術(shù)的療效與病理所需資源外科治療是血管肉瘤的主要治療手段。術(shù)前或術(shù)后放療和(或)化療,有望降低局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。外科手術(shù)方法首選。通常要求手術(shù)切除的范圍距肉眼腫瘤基部外3cm,皮下再向外潛行分離4～5cm,或術(shù)中根據(jù)冰凍切片的情況來決定切除的范圍。單純腫瘤局部擴(kuò)大切除的病人,多數(shù)復(fù)發(fā)的時(shí)間為7～150月,中位24月。由于血管肉瘤具多中心性及浸潤性,因此局部放療對(duì)提高局部控制有效。有學(xué)者推薦對(duì)多中心或邊界不清的血管肉瘤,在大體邊界外放數(shù)厘米的范圍,給60～70Gy的劑量,可獲得較好的療效。Holden等報(bào)道17例首程行放療的病人,放療劑量范圍在25～54Gy,平均為44Gy,5例早期即出現(xiàn)外周復(fù)發(fā),9例獲得有限的好處,僅3例(17.6%)獲得滿意的控制。Lydiatt等報(bào)道對(duì)多中心的、切緣陽性的和深部浸潤的血管肉瘤,術(shù)后放療提高了局部的控制率。術(shù)前放療對(duì)抑制腫瘤的生長、減少術(shù)中出血、防止術(shù)中種植及增加腫瘤切除機(jī)會(huì)等,具有一定的作用。Liu等報(bào)道化療對(duì)血管肉瘤治療無效,有些學(xué)者認(rèn)同這一觀點(diǎn),但也有人認(rèn)為對(duì)于晚期血管肉瘤無法手術(shù)切除或治療后復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移的患者,化療仍為一種必要的姑息治療手段。常用的化療藥物有CTX、DTIC、ADM、MTX和PDD等,其中ADM是最常用的藥物。最近軟組織肉瘤隨機(jī)臨床試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果表明,軟組織肉瘤(包括血管肉瘤)應(yīng)用以ADM為基礎(chǔ)的術(shù)后化療療效值得注意,盡管總生存率無明顯提高,但無局部復(fù)發(fā)生存率及無瘤生存率卻顯著地提高。另外,E-ADM、IFO及新一代細(xì)胞毒藥物Gem(Gemcitabine,健擇)對(duì)包括血管肉瘤在內(nèi)的軟組織肉瘤的術(shù)后化療,可提高生存率。有關(guān)血管肉瘤生物治療方面的文獻(xiàn)報(bào)道很少。Lejeune等報(bào)道用a-TNF+MEL±α-IFN作為術(shù)前的新輔助治療,采用單純肢體灌注的方法,治療包括血管肉瘤在內(nèi)的24例軟組織肉瘤,有效率為84%(CR18%,PR64%)。但Guillot等用α-IFN治療首程用手術(shù)+放療治療后復(fù)發(fā)的頭頸部血管肉瘤,結(jié)果無效。6血管細(xì)胞預(yù)后不管治療方案如何,血管肉瘤局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)仍很高,局部復(fù)發(fā)可高達(dá)75%,約1/3的病人可發(fā)生轉(zhuǎn)移。大多數(shù)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移出現(xiàn)在治療后的24月內(nèi),常見的轉(zhuǎn)移部位為淋巴結(jié)、肺、肝、骨、腎及腎上腺等。Naka等報(bào)道47例死于血管肉瘤者行尸檢證實(shí)腫瘤轉(zhuǎn)移:肺38例、肝21例、骨21例、區(qū)域淋巴結(jié)14例、腎上腺14例、胸膜10例、其它25例。血管肉瘤在所有軟組織肉瘤中預(yù)后最差,患者多數(shù)死于確診后2～3年,中位生存期15～24月,5年生存率7.1%～33%,平均約20%左右,最高報(bào)道達(dá)75%。Fedok等報(bào)道28例血管肉瘤,采用外科+放療/化療,生存期3月～27年,5年生存率為75%(21例)。但多數(shù)報(bào)道生存率較低,Naka等總結(jié)99例血管肉瘤,其5年生存率為17%,Lydiatt等報(bào)道18例頭頸部血管肉瘤,其5年生存率為33%,5年無瘤生存率為20%,高遠(yuǎn)紅等報(bào)道41例血管肉瘤5年生存率34.5%。7血管動(dòng)脈瘤預(yù)后預(yù)后因素包括腫瘤大小、年齡、治療模式、能否取得腫瘤局部廣泛切除以及有絲分裂指數(shù)等。腫塊大小是重要的預(yù)后因素之一。腫塊<5cm者生存明顯好于>10cm者,5～10cm者生存也好于>10cm者。Lydiatt等報(bào)道腫塊>10cm者全部死于血管肉瘤,而<10cm者僅有67%。Naka等報(bào)道腫塊<5cm預(yù)后明顯好于>5cm者(P<0.01),單因素分析和多因素分析均有顯著性的意義。Meis-Kindb1om等報(bào)道死于腫瘤者,其中位腫塊大小為7cm,而無瘤生存者中位腫塊大小為3.5cm。治療模式是另一個(gè)重要的預(yù)后因素。腫瘤局部切除、局部擴(kuò)大切除或截肢后加化療和/或放、化療(綜合治療)患者,預(yù)后明顯優(yōu)于接受單一治療方法的患者(P<0.05),單因素和多因素分析,均是對(duì)生存有顯著意義的預(yù)后因素。高遠(yuǎn)紅等分析41例血管肉瘤結(jié)果,發(fā)現(xiàn)綜合治療者生存明顯優(yōu)于單純手術(shù)或單純放療(P<0.01)。多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為預(yù)后與年齡無關(guān)。但Meis-Kindom等分析80例軟組織血管肉瘤,發(fā)現(xiàn)老年患者預(yù)后差,死于腫瘤的患難與共者其中位年齡67歲,而無瘤生存者中位年齡僅39歲。Naka等單因素分析發(fā)現(xiàn),年齡<50歲者預(yù)后優(yōu)于>50歲者(P