方證對應(yīng)的內(nèi)涵及其研究思路

方證對應(yīng)的內(nèi)涵及其研究思路

“方證對應(yīng)”是中醫(yī)辨證論治的一個重要概念，通常指的是處方和疾病綜合征之間的對應(yīng)關(guān)系。方藥與病證通過對應(yīng)關(guān)系所形成的證治系統(tǒng)是中醫(yī)藥學(xué)經(jīng)驗和理論的重要基礎(chǔ)。隨著中醫(yī)藥學(xué)研究的深入,“方證對應(yīng)”正受到中醫(yī)藥學(xué)界的重視。新近,中醫(yī)藥重大研究計劃《中醫(yī)藥學(xué)幾個關(guān)鍵科學(xué)問題的現(xiàn)代研究》已將“方證/病相關(guān)”、“方證相應(yīng)”明確納入2006年國家自然基金招標(biāo)指南中。目前,圍繞“方證對應(yīng)”的科學(xué)內(nèi)涵及其探索正在成為中醫(yī)藥現(xiàn)代研究的熱點領(lǐng)域之一。本文試圖結(jié)合本學(xué)科以往的工作基礎(chǔ)和個人的學(xué)術(shù)理解,探討“方證對應(yīng)”這一學(xué)術(shù)命題的科學(xué)內(nèi)涵及其研究思路,以冀促進該領(lǐng)域研究的深入。方證相關(guān)的科學(xué)把握辨證論治是中醫(yī)學(xué)的診療特色,“法隨證立,方從法出,方以藥成”體現(xiàn)了辨證論治中的證、法、方、藥之間的緊密聯(lián)系和高度統(tǒng)一。方劑是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下的、以多味中藥配伍運用、具有特定功用和主治的一種獨特的療病防疾的工具。通常,不同組成的方劑各有其適應(yīng)的病證,而特定病證則需要特定方藥進行治療。人們將這種臨床特定的病證要求特定的方藥治療才能取得療效的經(jīng)驗概括為“一方一證”或“方證對應(yīng)”。其中,療效大小是判斷方證是否對應(yīng)的重要依據(jù),即療效愈好則表明該方與該證愈對應(yīng),反之則不對應(yīng)。然而,臨床現(xiàn)實中一方用于多病(證)取得療效和一病(證)容許多方治療卻是一個不爭的事實。這種“一方多證”和“一證多方”的現(xiàn)象提示中醫(yī)方證關(guān)系可能并不是人們通常所理解的“一方一證”或所謂的“牢固的對應(yīng)關(guān)系”,而是方與證之間的適配性或關(guān)聯(lián)性,即“方證相關(guān)”。方證相關(guān)具體體現(xiàn)在方劑學(xué)理中的制方要素,尤其是方藥配伍與其所主病證病機之間的針對性,表現(xiàn)為臨床實踐中的多個或某類方劑治療某一病證在不同程度上顯現(xiàn)療效?！胺阶C相關(guān)”一方面規(guī)定了中醫(yī)方劑與病證之間具有不可分離的特性,另一方面也反映了中醫(yī)辨證論治體系中方藥與病證之間存在某種對應(yīng)的規(guī)律。因此,研究方劑不僅要考慮包括藥味、藥量、劑型、用法、功用等方劑要素,還應(yīng)考慮到其作用對象(病證)的選擇?！胺阶C相關(guān)”所蘊涵的重要科學(xué)問題是方與證間的關(guān)聯(lián)性大小及其現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)。這一問題所涉及到一個重要的先決條件就是方證之間關(guān)聯(lián)性的客觀實在性,包括了是否存在關(guān)聯(lián)性和對其關(guān)聯(lián)性的理解兩個方面。如果方證之間存在關(guān)聯(lián)性,那么這種關(guān)聯(lián)的現(xiàn)代實質(zhì)或生物學(xué)基礎(chǔ)是什么?認(rèn)識方證關(guān)系對于指導(dǎo)臨床據(jù)證選方或組方具有重要的實踐意義,而探討“方證相關(guān)”的現(xiàn)代內(nèi)涵對于揭示辨證論治的科學(xué)原理具有重要的學(xué)術(shù)意義。中醫(yī)證模型的應(yīng)用近年來圍繞方劑和中醫(yī)證的研究取得了相當(dāng)進展。借助藥理和藥化研究手段,在方劑的藥味、部位/成分群和其作用對象的整體、組織、細(xì)胞及分子等不同層面上探討方劑的效應(yīng)及其機制;借助實驗病理學(xué)研究手段,建立中醫(yī)證候模型、探察證候的實質(zhì),為認(rèn)識中醫(yī)方與證的科學(xué)內(nèi)涵提供了一定的基礎(chǔ)。如應(yīng)用高通量篩選技術(shù)探察復(fù)方的活性成分及在此基礎(chǔ)上通過對活性成分重組后的綜合效應(yīng)評價來獲得復(fù)方有效成分組、結(jié)合藥效對方劑化學(xué)部位或組分配伍的優(yōu)化研究、從分子信號傳導(dǎo)的角度探討方劑效應(yīng)機制以及在基因?qū)用嫔嫌^察體現(xiàn)不同治法的方藥對肝癌動物模型的影響等研究反映了在方劑物質(zhì)基礎(chǔ)及效應(yīng)原理領(lǐng)域探究的深度;而運用基因組學(xué)技術(shù)檢測同病異證患者的基因差異表達和血虛證小鼠細(xì)胞因子基因表達譜、運用蛋白組學(xué)技術(shù)探測肝郁模型大鼠血清的蛋白組學(xué)差異表達以探察中醫(yī)證的實質(zhì)以及通過觀察成模過程中相關(guān)指標(biāo)的動態(tài)變化以探討氣陰不足、兼有痰濁、兼有痰瘀證的演變規(guī)律等研究反映了當(dāng)前中醫(yī)證研究領(lǐng)域中引入包括生命科學(xué)在內(nèi)的多學(xué)科技術(shù)方法的趨勢。值得提出的是,目前研制出的中醫(yī)證模型已達30多種。模型復(fù)制方法主要有病因模擬、藥物損傷及病因合并藥物損傷三種。但缺乏證的特異性指標(biāo)和難以在動物身上復(fù)制出類似于人的臨床證候表現(xiàn)(癥狀、舌苔和脈象)一直是制約中醫(yī)證模型建立的瓶頸。發(fā)展中的病證結(jié)合模型雖然在一定程度上克服了中醫(yī)證內(nèi)涵的不確定性,但也因為病證關(guān)系復(fù)雜,有關(guān)模型在復(fù)制學(xué)理及效果評價上仍還面臨一些問題。但無論如何,證模型的研究仍不失為探索中醫(yī)證內(nèi)涵的重要手段。在目前不甚清楚中醫(yī)證內(nèi)涵的情況下,基于中醫(yī)病因及發(fā)病學(xué)理論(如束縛法引起肝郁,飲食勞倦導(dǎo)致脾虛,失血導(dǎo)致血虛或氣血兩虛,高溫模擬暑熱,低溫或高濕環(huán)境誘導(dǎo)寒證或濕證等)建立起的有關(guān)證模型具有接近自然和符合中醫(yī)整體性原則等特點,尤其值得關(guān)注。需要指出的是,中醫(yī)證模型研究中所采用的“以方測證”雖然涉及到方與證兩個方面,但由于方證關(guān)系并非“一方一證”的對應(yīng),其論證性不僅面臨方法學(xué)上的質(zhì)疑,其結(jié)果也很難為方證關(guān)系的認(rèn)識提供真正意義上的理解。而利用不同模型探討方劑藥群配伍與多種藥理效應(yīng)之間的關(guān)系、以證模型為背景探察復(fù)方中某些表征成分的體內(nèi)過程以及觀察體現(xiàn)不同治法的方劑對同類模型或相關(guān)證人群不同指標(biāo)群的影響等研究在方法學(xué)上對“方證相關(guān)”的研究則具有一定的啟示意義?？傮w來說,現(xiàn)代方證領(lǐng)域的研究主要還是定位在對方或?qū)ψC的探索上,較少考慮到方與證之間的內(nèi)在聯(lián)系。盡管“方證相關(guān)”含括了中醫(yī)辨證論治的經(jīng)驗現(xiàn)象,且作為方劑學(xué)重要的邏輯命題正引起學(xué)術(shù)界的高度重視,但由于該問題本身的復(fù)雜性以及研究者不同角度的理解,目前尚未找到適當(dāng)?shù)那腥朦c,人們還不能從實證意義上為“方證關(guān)聯(lián)性大小”提供客觀證據(jù),“方證關(guān)聯(lián)”的科學(xué)內(nèi)涵仍有待揭示。臨床研究的需要眾所周知,無論是方證對應(yīng)或是方證關(guān)聯(lián),其判斷的依據(jù)則主要是方作用于證所顯示出的療效有無及大小,即療效高低是判斷方證之間關(guān)聯(lián)性大小的唯一依據(jù)。療效高低的評價通常涉及到中醫(yī)臨床和實驗研究兩個方面。其中,臨床療效的評價主要是以患者經(jīng)過針對性治療后的證候即癥狀、舌象和脈象的改善為依據(jù)的。由于證候具有一定的主觀和模糊性,其療效的客觀評價有一定困難。同時由于倫理上的考慮,臨床上不太可能因研究需要而安排與證無甚關(guān)聯(lián)的方藥進行試驗。實驗療效的評價主要以證的模型動物經(jīng)方藥干預(yù)后某些實驗室觀測指標(biāo)的改善為依據(jù)。由于目前人們還沒有找到能準(zhǔn)確反映證的特異性指標(biāo),其療效指標(biāo)的選定仍具有不確定性,其療效的評價也處于探索中。中醫(yī)方或證研究的經(jīng)驗表明,由于證的復(fù)雜性,早期從整體系統(tǒng)角度通過觀察有限的已知指標(biāo)來認(rèn)識證的本質(zhì)或方劑作用機制容易陷入捉襟見肘的窘境。但是證作為反映機體失調(diào)的一種特殊狀態(tài)必定有其生物學(xué)基礎(chǔ),是可以在分子層面上得到認(rèn)識的。由于生命調(diào)控中眾多基因和蛋白質(zhì)之間的相互作用,這使以往單憑觀察幾個有限基因或蛋白的變化不能真正了解證實質(zhì)或方的作用機制。新近發(fā)展起的基因-蛋白組學(xué)及代謝組學(xué)技術(shù)為深入探索方證關(guān)系提供了有力的探索工具。利用生物芯片分析技術(shù),可同時監(jiān)測成千上萬的基因-蛋白質(zhì)在不同狀態(tài)下的表達變化,在獲得“證”的相關(guān)基因和蛋白表達譜的基礎(chǔ)上,觀察方藥對其干預(yù)的靶基因和蛋白質(zhì)譜,結(jié)合基因與蛋白質(zhì)的功能可進一步推測相關(guān)基因-蛋白質(zhì)及其相互間的關(guān)系,有望在基因和蛋白質(zhì)的分子水平上揭示“證”的本質(zhì),闡明“方-證相關(guān)”的科學(xué)內(nèi)涵,從而使辨證論治原理得到全面揭示和應(yīng)用。中國疏肝健脾模型對三對方證的預(yù)測和揭示基于上述認(rèn)識,利用實驗研究中預(yù)設(shè)和條件可控的優(yōu)勢,我們將以相關(guān)證及其關(guān)聯(lián)干預(yù)方藥組作為切入點,試圖通過觀察不同證模型對相關(guān)多方作用后的療效反應(yīng)性來探察方證間可能存在的對應(yīng)關(guān)系。由于證候是研究方證的基礎(chǔ),因此建立內(nèi)涵相關(guān)的類證模型則成為先決條件。鑒于肝郁、脾虛、肝郁脾虛是中醫(yī)臨床最常見的證候,而大量的研究表明肝郁證、脾虛證及肝郁脾虛證在內(nèi)涵上具有相互交叉及含蘊關(guān)系,三證涉及到現(xiàn)代多種疾病,其相關(guān)方劑均有不同程度的免疫調(diào)節(jié)、保肝、改善胃腸功能以及神經(jīng)調(diào)節(jié)等多種作用;進一步調(diào)查發(fā)現(xiàn)如四逆散、逍遙散、柴胡疏肝散、柴芍四君子湯等方主要用于現(xiàn)代抑郁癥、失眠、更年期綜合征、胃炎、膽囊炎、功能性消化不良、腸易激綜合征、乙肝、乳腺增生等病,這些疾病的病理大多涉及到神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)等多環(huán)節(jié)的調(diào)節(jié)異常。研究在參考有關(guān)模型復(fù)制經(jīng)驗的基礎(chǔ)上,以中醫(yī)理論為指導(dǎo),先后采用束縛法、飲食失節(jié)+過度疲勞及其復(fù)合因素造模方法,依據(jù)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)理論,選擇多系統(tǒng)有關(guān)指標(biāo),復(fù)制出肝郁證、脾虛證及肝郁脾虛證大鼠模型。結(jié)果表明,復(fù)制的模型與中醫(yī)證候基本相符,各模型在病理生理變化方面上的確存在一定的異同聯(lián)系。這種同步條件控制下的相關(guān)病因交叉疊加復(fù)制出的多模型為探查相關(guān)證(肝郁、脾虛、肝郁脾虛證)之間的異同和相關(guān)治方的效用機制提供了一種非常有用的工具。中醫(yī)認(rèn)為,疏肝健脾方在內(nèi)涵上含括了疏肝解郁和益氣健脾兩法,其所主治的肝郁脾虛證含括了肝郁證和脾虛證兩部分。因此邏輯上,疏肝健脾方與疏肝解郁和益氣健脾之間有著一定的聯(lián)系,而實際中的中醫(yī)疏肝方(柴胡疏肝散)、健脾方(四君子湯)和疏肝健脾方(柴胡疏肝合四君子湯)在方藥組成、功用及主治上的確有著密切的關(guān)系。從方證相關(guān)的意義上,一方面三方因不同的藥物組成和功效而各有其適應(yīng)證;另一方面,三方在藥物組成、功效及適應(yīng)證方面又具有一定的聯(lián)系(疏肝健脾功效中涵概了疏肝與健脾兩種功效)。因此,以此三對方證作為研究對象在一定程度上可以論證中醫(yī)方證關(guān)聯(lián)性并發(fā)現(xiàn)其間的某些規(guī)律。根據(jù)上述研究背景和工作基礎(chǔ),接下來的研究將充分考慮中醫(yī)證法方藥及其不同層面上的內(nèi)在聯(lián)系,以肝郁證、脾虛證及肝郁脾虛證和體現(xiàn)疏肝、健脾及疏肝健脾治法的三方作為研究方證對應(yīng)性的切入點,在