尼安德特人與現(xiàn)代人的遺傳關(guān)系

尼安德特人與現(xiàn)代人的遺傳關(guān)系

1856年，在德國杜薩爾堡附近的尼安德爾峽谷首次發(fā)現(xiàn)了尼安德爾化石。這是一張男性的。它很強(qiáng)壯，腦容量為130230ml，略小于或等于現(xiàn)代人的腦容量。尼安德特人在大約20萬年～2.8萬年前生活在歐洲、近東和中亞地區(qū),最輝煌的時期在12.7萬年～4萬年前。尼安德特人(以下簡稱尼人)是現(xiàn)代人類進(jìn)化中最近的旁支,但在2.8萬年前神秘滅絕,其原因眾說紛紜。Cann等根據(jù)對147位現(xiàn)代女性胎盤線粒體DNA的研究結(jié)果,提出了關(guān)于現(xiàn)代人“走出非洲”的學(xué)說,即單一地區(qū)起源說。該學(xué)說認(rèn)為起源于非洲的現(xiàn)代人于10～20萬年前擴(kuò)散至世界各地,并取代了當(dāng)?shù)氐墓湃祟?逐漸進(jìn)化為各地的現(xiàn)代人。與此相反,一些解剖學(xué)和古生物學(xué)的研究結(jié)果則支持多地區(qū)起源說,提出在很多地區(qū),一些早期智人進(jìn)化成了當(dāng)?shù)氐默F(xiàn)代人。這兩種學(xué)說的爭論一直很激烈。由于尼人與現(xiàn)代人的親緣關(guān)系最近,且化石數(shù)量巨大,更為重要的是,考古學(xué)研究表明尼人和現(xiàn)代人在歐洲曾共存至少6000年,兩者有發(fā)生基因交流的可能性,對尼人的基因組學(xué)研究將可能揭示兩者是否有過基因交流;如果有的話,尼人對現(xiàn)代人的遺傳貢獻(xiàn)有多大,這對研究現(xiàn)代人的起源和進(jìn)化歷程具有重要意義。對尼人進(jìn)行基因組學(xué)研究是科學(xué)家們長期以來的愿望。但從化石中提取DNA難度很大,因?yàn)榛写嬖诖罅课⑸顳NA的干擾、化石DNA因年代久遠(yuǎn)常出現(xiàn)DNA片段降解等問題。但最大的困難是如何剔除在發(fā)掘、取樣和測序等過程中現(xiàn)代人DNA的污染。近年來,分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展逐步解決了上述諸多問題。對尼人的基因組學(xué)研究最初集中在線粒體DNA(MitochondrialDNA,mtDNA),隨著各種技術(shù)的逐漸完善才逐步深入到對核基因組的研究。1尼人的mtcda的基因庫由于mtDNA在世代傳遞時呈母系遺傳且不發(fā)生重組,因此,對現(xiàn)代人和尼人mtDNA的比較可明確尼人對現(xiàn)代人的線粒體基因組是否有遺傳貢獻(xiàn)。人類mtDNA的D環(huán)(D-Loop)區(qū)是mtDNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的調(diào)控中心,由于此區(qū)域多態(tài)性發(fā)生率較高,又稱高變區(qū)。高變區(qū)位于16028～577bp,可細(xì)分為3個區(qū):16024～16324bp為高變區(qū)I(HVRI),63～322bp為高變區(qū)II(HVRII),438～574bp為高變區(qū)III(HVRIII)。早在1997年,Krings等就從1856年在德國發(fā)現(xiàn)的尼人化石中成功擴(kuò)增了379bp的HVRI,這些序列與現(xiàn)代人的相應(yīng)序列差別很大,預(yù)示尼人和現(xiàn)代人在約59萬年前從共同祖先分歧后,兩者再沒有發(fā)生基因交流,這個結(jié)果支持現(xiàn)代人的非洲起源說。該研究鑒定出尼人在HVRI的特異變異位點(diǎn),對以后確定尼人基因組中現(xiàn)代人DNA污染與否/程度具有重要的參考價值。Krings等隨后測定同一尼人樣本的HVRII的DNA序列,并與之前測定的HVRI進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn),尼人mtDNA和現(xiàn)代人的mtDNA系統(tǒng)樹沒有聚到一起,現(xiàn)代人和尼人mtDNA的分歧時間在約46.5萬年前,這些結(jié)果也說明尼人的mtDNA為獨(dú)立進(jìn)化,對現(xiàn)代人mtDNA沒有貢獻(xiàn)。此后,又有一些研究者對不同地區(qū)尼人mtDNA高變區(qū)進(jìn)行研究,這些研究均表明尼人對現(xiàn)代人的mtDNA基因庫沒有任何貢獻(xiàn)[7～9]。Green等公布了一個來自克羅地亞溫迪加洞穴一個尼人的完整線粒體基因組序列,仍然沒有發(fā)現(xiàn)現(xiàn)在的歐洲人和尼人有任何基因上的聯(lián)系。該研究推測兩個物種的分歧時間在66萬年前。對尼人mtDNA的研究還表明,尼人的人口規(guī)模較小,這有可能是其在與現(xiàn)代人的較量中落敗的原因之一。Green等的研究也發(fā)現(xiàn),與其他靈長類動物相比,尼人的mtDNA純化選擇較少,表明尼人的有效群體規(guī)模較小。Adrian等對生活于3.8萬年～7萬年前的尼人mtDNA進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn),尼人mtDNA的多態(tài)性約為同時期現(xiàn)代人的1/3。結(jié)合線粒體蛋白的進(jìn)化速度,這些數(shù)據(jù)說明尼人的有效選擇群體規(guī)模比現(xiàn)代人和現(xiàn)存的類人猿都要小。對在西班牙發(fā)現(xiàn)的12個尼人化石的mtDNA進(jìn)行分析后也發(fā)現(xiàn),尼人種群數(shù)量小且遺傳多樣性低,這些結(jié)果與對尼人化石及遺址的研究結(jié)果一致,表明數(shù)量上的絕對優(yōu)勢使現(xiàn)代人最終淘汰了尼人。根據(jù)來自30個不同族群的2524個現(xiàn)代人和20個尼人樣本的30個頭蓋骨參數(shù),計(jì)算出尼人和現(xiàn)代人的分歧時間約在31.1萬年或43.5萬年前,不同的分歧時間取決于是否考慮族群內(nèi)的變異,這些數(shù)據(jù)與根據(jù)尼人和現(xiàn)代人mtDNA序列推測的結(jié)果很相似?？傊?到目前為止,對尼人mtDNA的研究還沒有發(fā)現(xiàn)其與現(xiàn)代人有基因交流的證據(jù),同時表明尼人的人口規(guī)模較小,這也可能是其最終滅絕的原因之一。但是,mtDNA不能代表在遺傳上更有決定性且數(shù)量巨大的核DNA,因此根據(jù)線粒體基因組研究結(jié)果就否定尼人與現(xiàn)代人基因交流的結(jié)論顯得為時過早。2現(xiàn)代尼人的基因組測序關(guān)于尼人和現(xiàn)代人間有無基因交流一直存在爭議。有些研究推測尼人與現(xiàn)代人無關(guān),某些研究則推測兩者間有某種程度的基因交流[17～20]。當(dāng)對尼人mtDNA的研究日臻成熟之后,科學(xué)家逐漸把研究目標(biāo)轉(zhuǎn)移到對尼人核基因組的研究,這將有可能揭開尼人和現(xiàn)代人間有無基因交流這一謎團(tuán)。由于人類的mtDNA較小,對尼人mtDNA的研究方法不適于對核基因組的研究?？茖W(xué)家逐漸研發(fā)了一套適合對古生物進(jìn)行基因組測序的策略—宏基因組學(xué)結(jié)合第二代測序技術(shù)。利用宏基因組學(xué)結(jié)合Roche公司的454測序技術(shù),研究人員已成功從一塊猛犸象骨骼化石中提取到了2800萬堿基對的DNA。Roche公司的454測序技術(shù)非常適合對小片段DNA進(jìn)行測序,這恰好解決了化石DNA斷裂而產(chǎn)生的片段化問題,這一策略為全面進(jìn)行尼人基因組測序奠定了基礎(chǔ)。2006年,Green等從歐洲、中亞和西伯利亞南部搜集了70份尼人化石樣本,從中篩選鑒定出一塊化石(Vi-80)中的尼人DNA占4%,達(dá)到了進(jìn)行基因組測序的要求。他們從這塊化石中提取DNA并進(jìn)行了基因組測序。將該尼人的測序結(jié)果與現(xiàn)代人和黑猩猩的基因組進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)三者有736941bp完全相同,有10167bp是現(xiàn)代人和尼人相同而與黑猩猩不同的,有3447bp是尼人特有的,434bp是現(xiàn)代人特有的,另外還有51bp在三者中均不相同,推測現(xiàn)代人和尼人約在46.5～56.9萬年前發(fā)生分歧。另一研究小組也對該化石進(jìn)行了測序,并將現(xiàn)代人、尼人和黑猩猩的基因組對比后發(fā)現(xiàn),在現(xiàn)代人和黑猩猩有差異的502個常染色體位點(diǎn)中,僅有27個位點(diǎn)是現(xiàn)代人特有的。假定人類和黑猩猩650萬年前就在進(jìn)化樹上分道揚(yáng)鑣的話,現(xiàn)代人和尼人分歧的時間則在46.8～100萬年前之間,很可能是70萬年前。兩個研究小組的研究結(jié)果雖然差別很大,但均認(rèn)為尼人是原始人類家族的一個分支,在45萬年前或更早的時候和現(xiàn)代人類的祖先分道揚(yáng)鑣。但后來的研究表明Green等人的樣品在操作過程中污染了現(xiàn)代人的DNA,也提醒后來的研究者在提取化石DNA和樣品處理中更加謹(jǐn)慎。從尼人化石提取的DNA兩側(cè)加上特異的序列標(biāo)簽可以有效的剔除現(xiàn)代人DNA的污染。Green等公布了來自克羅地亞溫迪加洞穴的3個女性尼人化石約60%基因組的序列圖,并用現(xiàn)代人和黑猩猩的基因組作參照,將尼人基因數(shù)據(jù)進(jìn)行了排列。研究人員將測序結(jié)果與來自中國、法國、巴布亞新幾內(nèi)亞、非洲南部和西部的5個現(xiàn)代人的基因組進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn),現(xiàn)代人有約1%～4%的DNA來自尼人,推測現(xiàn)代人與尼人可能在小范圍內(nèi)發(fā)生過基因交流。研究還發(fā)現(xiàn),尼人與非洲以外現(xiàn)代人的關(guān)系比與非洲人的關(guān)系更密切。除非洲人外,尼人與歐洲人、東亞人以及其他地區(qū)現(xiàn)代人的基因關(guān)系都相同,但迄今為止尚未在東亞地區(qū)發(fā)現(xiàn)尼人的遺跡。研究者提出的解釋是:尼人在大約10～5萬年前在中東地區(qū)與走出非洲的早期現(xiàn)代人發(fā)生過基因交流,之后現(xiàn)代人散居到歐亞各地。該研究還總結(jié)出了現(xiàn)代人特有的基因目錄,鑒定了20個在現(xiàn)代人中經(jīng)常發(fā)生、而在尼人中沒有發(fā)現(xiàn)的基因組變異區(qū),這些區(qū)域中的部分基因被認(rèn)為與先天愚型、精神分裂癥和自閉癥有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),歐亞人有12個基因組區(qū)域的變異體在非洲人的基因組中不存在,當(dāng)把這12個區(qū)域與尼人基因組進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn),兩者有10個區(qū)域一致,意味著現(xiàn)代人基因組中的這12個變異體有10個來自尼人,而另外2個的來源尚不可知。另一研究也認(rèn)為,尼人在遺傳上與歐洲人和亞洲人更接近,而與非洲人的親緣關(guān)系較遠(yuǎn)。這項(xiàng)研究檢測了1983名現(xiàn)代人基因組中的614個微衛(wèi)星位點(diǎn),推測現(xiàn)代人與古人類(很可能是尼人或海德堡人)曾有兩次通婚。第一次發(fā)生在約6萬年前,地點(diǎn)是地中海東部;第二次發(fā)生在4.5萬年前,地點(diǎn)是東亞。研究表明,不同的現(xiàn)代人群中尼人的血統(tǒng)也各不相同:柬埔寨4.4%;蒙古4%;漢族(中國)3.2%;法國及撒丁島2.6%;美拉尼西亞2.5%;巴西印第安人0.9%?？傊?尼人基因組序列首個版本的獲得使我們可以更全面、深入的了解尼人與現(xiàn)代人的遺傳差異,哪些基因組區(qū)域/基因在現(xiàn)代人進(jìn)化歷程中經(jīng)歷了選擇以及尼人對現(xiàn)代人具體的遺傳貢獻(xiàn)等。3現(xiàn)代社會的起源Green等人的研究提出,尼人在某種意義上可能也是歐亞人(包括中國人)的祖先之一。如果這一推論可信,則可能再次引發(fā)人類起源兩種觀點(diǎn)的交鋒,即單一地區(qū)起源說與多地區(qū)起源說之爭。按照現(xiàn)代人單一地區(qū)起源(走出非洲)說以及對不同人群常染色體、性染色體、mtDNA的分析結(jié)果,古人類(直立人)曾3次走出非洲。最早的一次在約190萬年前,此后,古人類在42～84萬年前第二次走出非洲,之后于8～15萬年前再次大規(guī)模向外遷徙。但是,該學(xué)說認(rèn)為,現(xiàn)代人類(智人)起源于20～15萬年前的非洲,然后在大約10萬年前走出非洲;現(xiàn)代人均從非洲的一小群人進(jìn)化而來,他們走出非洲后進(jìn)入亞洲和歐洲并取代了世界各地的古人類,包括尼人及其他早期智人。因此,非洲以外的直立人和早期智人都是人類進(jìn)化樹上的旁支,地球上所有現(xiàn)代人均為非洲晚期智人的后裔。多地區(qū)起源說則認(rèn)為現(xiàn)代人是在世界上的4個地區(qū)出現(xiàn)并連續(xù)進(jìn)化,而且在各個地區(qū)間都有基因交流。這也意味著非洲人、亞洲人、歐洲人和大洋洲人等相互之間有過基因交流,這樣的交流才導(dǎo)致了世界各地現(xiàn)代人的進(jìn)化。Green等的研究發(fā)現(xiàn),尼人與歐亞人的親緣關(guān)系高于其與非洲人的親緣關(guān)系,這或許構(gòu)成了對非洲起源說的挑戰(zhàn)。一段尼人起源的X染色體片段在非洲以外的現(xiàn)代人中的比例高達(dá)9%,再次暗示走出非洲的人群在踏上歐亞大陸時可能曾與尼人有過基因交流。文化交流則是現(xiàn)代人與尼人有過交流的佐證。據(jù)報(bào)道,在法國圣塞澤爾發(fā)現(xiàn)的3萬年前的尼人化石遺址中出土的工具卻屬于智人文化,據(jù)此推測,尼人從智人那里學(xué)會了新的技術(shù)或者說至少存在文化交流。化石記錄也表明,在葡萄牙發(fā)現(xiàn)的生活在2.5萬年前的4歲兒童化石兼具現(xiàn)代人和尼人的性狀,似乎也表明尼人和現(xiàn)代人間可能發(fā)生過基因交流。研究還表明,有其他古人類也對現(xiàn)代人的基因組有一定的遺傳貢獻(xiàn)。Reich等從西伯利亞南部Denisova洞穴中發(fā)現(xiàn)的一個手指化石中提取了DNA并進(jìn)行了測序。研究顯示該個體可能有4%～6%的DNA滲入到了現(xiàn)代美拉尼西亞人的基因組。研究者稱這個人群為“Denisovans”。后續(xù)研究表明,澳洲土著人、新幾內(nèi)亞人和布干維爾島人、波利尼西亞人、斐濟(jì)人、東印度尼西亞人和菲律賓的一個族群(Mamanwa)均攜帶有Denisovans的遺傳物質(zhì),而東亞大陸、印度尼西亞西部人、馬來西亞的一個族群(Jehai)和安達(dá)曼島的一個族群(Onge)則沒有,暗示Denisovans和東亞人的祖先間可能曾發(fā)生過基因交流,另一研究也支持這個結(jié)論,說明可能有其他古人類對現(xiàn)代人基因組的構(gòu)成作出過貢獻(xiàn)。這些研究也許支持了Smith提出的同化理論。該理論的主要觀點(diǎn)介于多地區(qū)起源說和單一地區(qū)起源說之間,主張非洲仍是現(xiàn)代人最可能的發(fā)源地,現(xiàn)代人的祖先走出非洲后最先到達(dá)西亞,隨后進(jìn)入歐亞大陸的其它地區(qū);基因交流在現(xiàn)代人起源中發(fā)揮了重要作用,而不只是偶然發(fā)生。該理論認(rèn)為一些晚期尼人化石(如克羅地亞溫迪加洞穴中發(fā)現(xiàn)的尼人)中出現(xiàn)的一些類似現(xiàn)代人的特征是現(xiàn)代人與晚期尼人同化的結(jié)果,該理論也解釋了為什么某些現(xiàn)代人化石(如在葡萄牙發(fā)現(xiàn)的4歲兒童化石)中也有某些尼人的特征。因此,現(xiàn)代人的起源和進(jìn)化歷程遠(yuǎn)比我們想像的更加復(fù)雜,這個問題的最終解決尚需更多現(xiàn)代人走出非洲路線上的化石等考古學(xué)證據(jù)、以及分子生物學(xué)方面更多研究結(jié)果的支持。4現(xiàn)代與內(nèi)國機(jī)構(gòu)的信號肽和生物資本的基本特征盡管對尼人的基因組學(xué)研究已取得重要進(jìn)展,但這僅僅是一個開始。已測序的大多數(shù)尼人的DNA序列都來自溫迪加洞穴發(fā)現(xiàn)的3塊骨骸,而且只覆蓋了尼人基因組的60%,由于測序樣本數(shù)少和基因組覆蓋率低,引發(fā)了部分科學(xué)家對尼人測序結(jié)果可靠性及其分析結(jié)果的質(zhì)疑。由尼人基因組序列分析得出的部分結(jié)果已很快轉(zhuǎn)入功能基因組學(xué)研究。如對現(xiàn)代人和尼人分歧之后線粒體基因組中兩個替代率高的位點(diǎn)進(jìn)行的分析表明,這兩個序列的祖先和現(xiàn)代版本在引導(dǎo)蛋白質(zhì)進(jìn)入線粒體的效率上沒有差別。與此相似,在分析了現(xiàn)代人與其祖先某些膜蛋白信號肽的氨基酸替換及其功能后,研究人員指出,現(xiàn)代人與其祖先的信號肽功能無顯著差異,上述結(jié)論均支持了木村資生提出的分子進(jìn)化的中性理論。也有研究者對人類和黑猩猩從共同祖先分歧后發(fā)生變化的某些基因在尼人化石中進(jìn)行了更深入的研究。語言是人類特有的性狀,FOXP2是第一個被鑒定的與語言發(fā)展有關(guān)的基因。研究表明,尼人和