產(chǎn)前應激的研究進展

產(chǎn)前應激的研究進展摘要：隨著當代社會競爭壓力的不停加劇，孕婦也承受著不同壓力和刺激，處在應激激活狀態(tài)的孕婦，過分的應激會對母代和子代產(chǎn)生不同的影響，對神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等也有不同程度的影響，筆者運用文獻綜述法，總結前人在產(chǎn)前應激的研究進展。核心詞：產(chǎn)前應激；母代；子代；神經(jīng)；內(nèi)分泌應激（Stress）是指機體在多個應激源的刺激下出現(xiàn)的一系列神經(jīng)內(nèi)分泌反映，體現(xiàn)為交感神經(jīng)異常興奮和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)（HPA軸）持續(xù)亢進，進而造成身體機能變化例如疼痛、倦怠，行為情緒異常例如郁悶，抑郁、焦慮等心理問題[1～2]。應激源多為緊張、壓力等負面刺激，產(chǎn)前應激（prenatalstress）對母體和子體都有不同的程度的影響，體現(xiàn)在生理和心理、社會各個方面,孕婦由于特殊時期的心理防線脆弱，容易受到外界應激源的刺激，若長久處在應激狀態(tài)下流產(chǎn)的風險性增加，胎兒畸形、低出生體重胎兒比例增加。1、產(chǎn)前應激對母代影響的研究孕婦產(chǎn)前應激的應激源有多方面的因素，例如，胎兒性別、工作壓力、家庭支持缺少等，這些因素都在一定程度上對母代產(chǎn)生過多過少的影響。譚櫻[3]在對孕婦家庭對胎兒性別偏好對孕婦焦慮、抑郁情緒的有關性研究中發(fā)現(xiàn)，孕婦懷孕中期和晚期易出現(xiàn)焦慮，孕中期、分娩前孕婦焦慮評分別為37.86±8.89分，41.21±4.92分，分娩前焦慮程度加重，懷孕次數(shù)越多的孕婦焦慮、抑郁得分越高，同時孕婦對懷孕緊張得分與抑郁呈正有關，夫妻關系得分、婆媳關系得分與抑郁得分呈負有關，性別偏好不是孕期焦慮、抑郁的重要影響因素。王小麗[5]對不同妊娠期婦女進行問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，都市孕婦的心理應激反映多體現(xiàn)為軀體化、強迫和抑郁，妊娠中晚期反映最明顯，人格特質(zhì)是影響孕婦心理的重要因素，易造成孕婦抑郁和強迫反映。如果產(chǎn)前刺激源不能及時消除，孕婦往往會出現(xiàn)產(chǎn)前抑郁癥，負面心理情緒通過內(nèi)分泌、免疫機制進而影響孕婦的軀體生理功效，譚櫻和王小麗[3-4]的研究都證明明孕中期和孕晚期的不良刺激和孕婦的影響有關性最強，孕婦長久處在應激狀態(tài)下易出現(xiàn)圍產(chǎn)期臨床問題例如，習慣性流產(chǎn)、早產(chǎn)、產(chǎn)程延長、產(chǎn)后出血、胎兒窘迫、胎膜早破、剖宮產(chǎn)率上升等等一系列問題，這與焦慮抑郁情緒時體內(nèi)去甲腎上腺素分泌減少，多巴胺分泌增多有關，也有研究表明孕婦的不良情緒會減少孕婦的免疫力，同時產(chǎn)前抑郁還會造成產(chǎn)后抑郁的增加[6]?，F(xiàn)在國內(nèi)外對產(chǎn)前應激的研究多是建立在動物實驗模型上，認為產(chǎn)前應激對母性行為的影響與雌激素、腦黑質(zhì)多巴胺能系統(tǒng)、OT神經(jīng)元等有親密關系。在產(chǎn)前應激下，雌激素的分泌明顯減少影響母性行為，應激損害參加母性行為的黑質(zhì)多巴胺能系統(tǒng)，雌激素的減少和黑質(zhì)多巴胺能的受損，OT神經(jīng)元的調(diào)節(jié)和保護能力減少，從而損害母性行為[7]。2、產(chǎn)前應激對子代神經(jīng)系統(tǒng)的影響研究產(chǎn)前應激不僅對母代有影響，對于子代的影響更加深遠，重要體現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)方面。人類的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的發(fā)育在胎兒時期已經(jīng)完畢，胎兒所處的環(huán)境應激將影響胎兒和嬰兒期的發(fā)育，甚至產(chǎn)生長久的影響[8]，造成子代智力、語言功效的異常，有關研究表明小朋友心理行為疾病率有不停上升的趨勢，常見的小朋友行為障礙體現(xiàn)在活動過分、興奮、焦慮、上課注意力不集中，學習記憶力下降等[9]。小朋友的心理行為障礙機制不明，病因尚未擬定。國外研究表明，孕婦的精神創(chuàng)傷往往會造成子代的精神行為異常[10]。也有研究顯示，產(chǎn)前應激可造成子代出現(xiàn)腦形態(tài)變化，增加子代的情感反映，損傷下丘腦-垂體-腎上腺軸的負反饋調(diào)節(jié)[11]。2.1產(chǎn)前應激對子代神經(jīng)系統(tǒng)的危害實驗研究表明當應激發(fā)生時，大鼠海馬組織遭受破壞，隨之神經(jīng)細胞變形或者死亡，從而大鼠的學習記憶能力下降。若中樞神經(jīng)系統(tǒng)在機體長久應激狀態(tài)下，會出現(xiàn)學習、記憶力的下降，應激性精神紊亂，癡呆，加緊衰老過程等[12]。高媛媛，王育梅等[13]對我國1976年的唐山大地震中暴露的孕婦子代進行執(zhí)行能力和記憶力的測試發(fā)現(xiàn)，經(jīng)歷地震的子代記憶能力明顯低于未經(jīng)歷地震的子代，特別是孕中期和孕晚期的孕婦子代，在經(jīng)歷地震的子代中男性執(zhí)行力明顯低于女性。地震等自然災害對于孕中期和孕晚期的子代影響更大的因素，多數(shù)專家認為胎兒4～6個月，7～9個月是胎兒大腦認知功效發(fā)育的核心時期，這一時期的應激源干擾了胎兒認知能力發(fā)育，造成認知行為缺失或受損。鐘潔瓊[14]的研究證明在懷孕期間遭受家庭暴力的孕婦所產(chǎn)下的子代在學齡期體現(xiàn)出消極的情緒、明顯反映激烈、品行問題多等一系列問題，嚴重影響了子代的社會適應能力和智力。有關實驗室研究顯示予以妊娠小鼠束縛應激實驗，觀察子代在出生30d、50d、60d進行強迫游泳實驗和懸尾實驗，產(chǎn)前束縛應激小組的子鼠容易體現(xiàn)出絕望，放棄逃生，充足證明了產(chǎn)前應激對子鼠的行為學影響，并且這種影響始終持續(xù)到子鼠成年時期[15]。有關產(chǎn)前應激對子代神經(jīng)系統(tǒng)的影響機制重要從神經(jīng)干細胞、神經(jīng)突觸、神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）和環(huán)單磷酸腺苷反映元件結合蛋白（CREB）、鈣調(diào)蛋白（calmodulin,CaM）和鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶II（CaMKII）、對HPA軸負反饋調(diào)節(jié)進行研究等等，筆者重要總結以下：2.2產(chǎn)前應激損害子代神經(jīng)系統(tǒng)的機制2.2.1神經(jīng)干細胞產(chǎn)前應激引發(fā)子代海馬神經(jīng)元及其超微構造的損傷與氧化損傷，成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)干細胞分布在側腦室壁的室管膜下區(qū)和海馬齒狀回的顆粒下層[16-17]，神經(jīng)干細胞分化為三種神經(jīng)細胞：中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)元，星狀膠質(zhì)細胞，少突膠質(zhì)細胞。神經(jīng)干細胞以較慢的速度不停再生新神經(jīng)元，但是在損傷、糖皮質(zhì)激素、鍛煉、胰島素樣生殖因子1等作用下，增殖速度加緊至成熟神經(jīng)干細胞，對大腦受到的應激損傷起到修復作用[18-19]。記憶的形成與海馬構造產(chǎn)生新的神經(jīng)元有關，神經(jīng)元的產(chǎn)生依賴海馬齒狀回里大量神經(jīng)干細胞，神經(jīng)干細胞增殖分化的各類神經(jīng)元遷移至顆粒細胞層快速含有突出傳遞功效，形成記憶。生命早期的不良環(huán)境對神經(jīng)細胞的生長增殖分化有重大的影響，從而變化腦部構造和功效，Wcinstock[20]的研究顯示產(chǎn)前應激可造成子代左或混合手使用習慣增加，腦部不對稱，形態(tài)異常，誘導子代海馬CA3區(qū)苔蘚纖維出芽，Ca2+濃度升高，反映性氧化物增加[21-22]。海馬神經(jīng)干細胞在急性或慢性應激狀態(tài)下，增殖減緩[23]，體積縮小[24]。動物實驗研究[25]顯示應激狀態(tài)下5-羥色胺減少，糖皮質(zhì)激素水平增高，胰島素樣生長因子1下降，從而克制海馬神經(jīng)發(fā)生（增殖、分化、成熟、存活）造成快速持久神經(jīng)干細胞增殖減少。Cameron[26]認為應激原的不同，應激強度的大小對神經(jīng)干細胞造成的影響不同。短期應激能夠激發(fā)記憶的形成與強化，長久應激強度大的應激會對大腦造成不良影響，造成情緒、認知、行為障礙[26-28]。李暉[29]發(fā)現(xiàn)在束縛應激條件下海馬齒狀回神經(jīng)干細胞增殖加緊，這與Czeh[23]Manji[24]的研究有出入，可能是產(chǎn)前應激下子代腦內(nèi)Ca2+氧化物增多，活化蛋白酶通路，造成子代神經(jīng)干細胞增殖、分化的修復代償機制有關?？箲n郁治療能夠明顯改善成年海馬神經(jīng)干細胞的增殖[29]，抑郁癥的嚴重程度和治療效果與海馬體積縮小程度有關[30]，驗證了神經(jīng)干細胞在行為調(diào)節(jié)方面的作用。2.2.2、神經(jīng)突觸神經(jīng)突觸含有傳遞信息的重要作用同時是神經(jīng)信息傳遞的核心部位，突觸可塑性對人類學習記憶有至關重要的作用，突觸可塑性指突觸變化的能力，突觸傳遞效率的異化或克制，其過程被認為突觸形態(tài)變化，新突觸形成，傳遞性能建立。在外界環(huán)境刺激下，突觸可塑性的穩(wěn)定靠神經(jīng)元和神經(jīng)環(huán)路的適應性變化。突觸可塑性是學習記憶的重要機制，在突觸前后分布著調(diào)節(jié)突觸的信號分子，對突觸的可塑性調(diào)節(jié)有重要的作用。突觸可塑性分為發(fā)育的可塑性，形態(tài)的可塑性，傳遞的可塑性，變現(xiàn)為長時程增強（Longtermpotentiation,LTP）和長時程克制（Longtermdepression,LTD）兩種形式，LTP是學習記憶的神經(jīng)基礎之一和突觸可塑性的功效指標。LTP的過程要多個條件：突出前神經(jīng)末梢興奮遞質(zhì)的釋放的增強，神經(jīng)遞質(zhì)的通道的開放，突觸后膜含有較強的去極化能力增加突觸后受體的有效性以及突觸后樹突棘形態(tài)的變化，合成新的蛋白。多數(shù)研究認為產(chǎn)前應激對子代記憶力的影響機制在與海馬區(qū)神經(jīng)突觸的可塑性，應激造成海馬樹突重塑，損傷記憶功效。眾所周知，人類的記憶分為長時記憶、短時記憶或陳說性記憶（外顯性記憶），程序性記憶（內(nèi)隱性記憶），陳說性記憶功效依賴海馬，其中CA3區(qū)對空間分辨性學習記憶的作用最突出[31]，海馬構造與記憶能力高度有關。學習記憶是一種復雜的神經(jīng)活動過程，該活動建立在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性，神經(jīng)網(wǎng)絡、環(huán)路、突觸連接都有不同程度的可塑性，突觸連接是核心部位[32]，記憶的形成依賴海馬的神經(jīng)環(huán)路實現(xiàn)，海馬記憶功效的變化變現(xiàn)為突觸可塑性的變化，多數(shù)海馬腦區(qū)損傷的患者體現(xiàn)出記憶能力的下降。樹突棘是神經(jīng)元突觸聯(lián)系的重要部位，動物實驗研究顯示神經(jīng)元樹突長度和樹突橫截面與學習能力呈明顯正有關，學習能力強時，明顯增大，學習能力下降時，轉而縮小。產(chǎn)前應激對樹突構造的變化因年紀和樹突所在腦區(qū)的不同而不同[33]。海馬構造的完整性對于學習記憶十分重要，海馬內(nèi)嗅區(qū)能夠長久保存記憶但是不參加記憶的獲取過程。海馬同時參加腦部應激反映，在應激和皮質(zhì)醇激素過高的狀態(tài)下海馬容易遭受損傷，與海馬區(qū)腎上腺皮質(zhì)激素受體高水平有關[34-36]。影響學研究[37]顯示，應激造成海馬體積縮小，與樹突萎縮和神經(jīng)元丟失有關。大量動物實驗研究和臨床研究顯示應激狀態(tài)下海馬神經(jīng)元發(fā)生形態(tài)變化，神經(jīng)樹突萎縮，增殖減緩，齒狀回神經(jīng)受損，海馬樹突突觸形態(tài)變化，從而損傷記憶功效。馬學萍[38]研究顯示，長久慢性應激比短期高強度應激對海馬構造器質(zhì)性變化影響更大，關素珍[39]研究同樣顯示孕期在溫和長久應激刺激下的母鼠子代海馬構造含糊，細胞形態(tài)不規(guī)則，間隙增大，神經(jīng)元細胞核膜內(nèi)陷，核仁減少，出現(xiàn)空泡，部分神經(jīng)細胞出現(xiàn)脫顆粒現(xiàn)象，提示孕期的慢性應激損傷子代大鼠海馬神經(jīng)細胞，影響海馬功效，造成大鼠記憶力下降。同樣多數(shù)研究也證明了急性應激對海馬構造無明顯影響，慢性應激和高GC血癥會引發(fā)海馬神經(jīng)元功效和形態(tài)的變化。海馬損害同時加重神經(jīng)內(nèi)分泌的影響。形態(tài)學變化體現(xiàn)在海馬CA區(qū)椎體細胞的萎縮死亡，齒狀回顆粒細胞的再生減少和萎縮，CA1椎體細胞的萎縮等器質(zhì)性變化。2.2.3、BDNF和CREB神經(jīng)營養(yǎng)因子涉及神經(jīng)生長因子、腦源性神經(jīng)生長因子（BDNF）、神經(jīng)營養(yǎng)因子-3。BDNF是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族中的重要組員，由252個氨基酸構成，由中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和星行膠紙細胞產(chǎn)生，廣泛分布于腦內(nèi)，海馬CA1、CA3區(qū)椎體細胞和齒狀回顆粒細胞分布最廣泛[40]，對于神經(jīng)元功效和神經(jīng)發(fā)生、突出可塑性有至關重要的意義[41]。BDNF在神經(jīng)元受到損害時起到保護增進神經(jīng)再生的作用，WalTno[42]發(fā)現(xiàn)BDNF對缺氧缺血損傷的CA1神經(jīng)元起到保護作用，同時誘導齒狀顆粒細胞存活，同時多數(shù)體外實驗也證明了BDNF的丟失可造成神經(jīng)細胞的凋亡，BDNF對缺氧神經(jīng)元保護作用確切。同時BDNF對海馬和其它腦區(qū)的神經(jīng)組織（5-羥色胺能神經(jīng)元、多巴胺能神經(jīng)元）有營養(yǎng)作用，彭貴軍[43]的研究顯示外源性BDNF能夠減少缺血性腦組織梗死面積，延遲半影區(qū)神經(jīng)元細胞死亡。BDNF明顯增進海馬神經(jīng)存活，對癡呆模型的學習和記憶功效有保護作用[44]，并且能夠明顯改善慢性應激空間的學習記憶損害。BDNF通過靶源性、自分泌、旁分泌方式激活細胞內(nèi)信號轉導，發(fā)揮生物學效應[45]，對多個類型的神經(jīng)元都有分化、增殖、營養(yǎng)、成熟的作用[46]，增加突觸聯(lián)系，影響神經(jīng)元可塑性和神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)因子合成[47]，并且參加學習、行為情緒的調(diào)控[48]，與長時增強效應和學習記憶有關。BDND缺少可造成海馬區(qū)神經(jīng)元再生障礙，間接引發(fā)神經(jīng)毒性，造成神經(jīng)元的萎縮和凋亡，還能夠誘發(fā)抑郁癥[49]。研究發(fā)現(xiàn)短時社會孤單應激即能夠明顯減少海馬齒狀回和CA3區(qū)的BNDFmRNA水平，損傷記憶功效。在老年癡呆患者海馬和皮層同樣發(fā)現(xiàn)BNDFmRNA水平及蛋白體現(xiàn)下降。環(huán)單磷酸腺苷反映元件結合蛋白（CREB）作為記憶功效蛋白早在上個世紀就被發(fā)現(xiàn)，由341個氨基酸構成，CREB的磷酸化產(chǎn)物（P-CREB）在大腦皮層和海馬都有廣泛的體現(xiàn)[50]，以海馬齒狀回外顆粒層星形細胞的細胞核內(nèi)體現(xiàn)最深[51]，另首先為CA3、CA1區(qū)[52-54]。CREB參加神經(jīng)元的發(fā)生，突觸可塑性的形成，同時能夠修復神經(jīng)細胞。CREB被認為調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的核心因子，與長時記憶的形成有親密關系，同時調(diào)控情緒，行為。CREB在外界應激下通過被蛋白激酶A磷酸化，引發(fā)下游效應涉及激活長時記憶有關的基因體現(xiàn)引發(fā)長時程記憶，大量實驗證明CREB活性減少克制長時記憶形成，同時CREB數(shù)量和活性的增強有助于長時記憶的形成。Shafer[55]研究顯示癡呆大鼠模型的CREB含量明顯不大于正常大鼠模型，并且下降程度越大，空間學習記憶能力越低。毛鳳霞[56]通過妊娠期大鼠應激模型，通過礦場實驗，Y型電迷宮實驗和免疫組化實驗來研究應激狀態(tài)下CREB、BDNF在海馬組織體現(xiàn)的變化，成果HE染色顯示子鼠海馬齒狀回顆粒細胞體積腫脹，數(shù)量減少，排列較亂、疏松不齊；CREB免疫反映呈陽性，在海馬CA1、CA2、CA3區(qū)、齒狀回顆粒細胞層都有體現(xiàn)痕跡；BDNF免疫反映陽性，在海馬CA1、CA2、CA3區(qū)、齒狀回也發(fā)現(xiàn)體現(xiàn)跡象，體現(xiàn)低于無應激刺激的大鼠。產(chǎn)前應激造成BDNF和CREB含量下降的機制：早期應激能夠持續(xù)升高機體GC水平，GC影響子代途徑有母體高GC狀態(tài)引發(fā)子宮和胎兒體內(nèi)的血流量減少，影響大腦構造發(fā)育；孕鼠體內(nèi)GC增高造成胎兒體內(nèi)的GC水平增高；孕鼠體內(nèi)GC造成CRH釋放，達成子宮促使胎兒GC水平升高。過高的GC與海馬內(nèi)GR結合，海馬區(qū)細胞處在興奮性神經(jīng)毒性環(huán)境，影響腦部神經(jīng)營養(yǎng)因子，引發(fā)神經(jīng)生長因子、BDNF、神經(jīng)營養(yǎng)因子-3水平下降[57]，長久應激造成海馬BDNF體現(xiàn)水平下降[58-69]，克制海馬神經(jīng)發(fā)生，學習記憶功效減退[60]。2.2.4、鈣調(diào)蛋白（calmodulin,CaM）和鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶II（CaMKII）CaM是細胞內(nèi)重要的信號轉導分子，以可溶性游離狀態(tài)和顆粒結合性與酶蛋白和其它蛋白結合兩種形式存于細胞內(nèi)，CaM隨著Ca2+的濃度高低呈現(xiàn)可逆性的結合或游離，當Ca2+的濃度高時CaM從游離狀態(tài)轉變?yōu)榻Y合狀態(tài)。產(chǎn)前應激造成子代大鼠海馬神經(jīng)細胞內(nèi)的CaM體現(xiàn)明顯下降，CaM與Ca2+結合下降，Ca2+/CaM復合物減少。CaM激酶CaMKII，廣泛分布于腦組織中，構成突觸后致密物的一部分（20%-30%），通過本身磷酸化形成和維持LTP，參加學習記憶過程。CaMKII通過對細胞周期有關蛋白的體現(xiàn)（CaMKII在雌性子代的上調(diào)和雄性子代的下降）間接影響海馬神經(jīng)細胞的增殖和分化，造成海馬神經(jīng)細胞的凋亡，損傷海馬組織形態(tài)。楊琨[61]的研究顯示產(chǎn)前束縛應激模型下，子代CaM的體現(xiàn)明顯減少，證明了產(chǎn)前應激對子代海馬神經(jīng)細胞內(nèi)Ca2+攝取和轉運、調(diào)節(jié)能力下降，雌性子代CaMKII的體現(xiàn)升高，雄性子代CaMKII體現(xiàn)減少，可能與雌性子代空間學習記憶能力受損賠償有關。2.2.5、對HPA軸負反饋調(diào)節(jié)假說陶璽宬[62]研究顯示產(chǎn)前應激損傷HPA軸，造成HPA軸重新編程，進而影響CA1區(qū)神經(jīng)元樹突，體現(xiàn)為樹突形態(tài)簡樸，密度減少。海馬是應激反映的靶區(qū)和同時是高位調(diào)節(jié)中樞，應激狀態(tài)下海馬克制HPA軸，通過合成促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）和垂體加壓素，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素促使垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），進而增進腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素（GC），糖皮質(zhì)激素與海馬和大腦區(qū)域的糖皮質(zhì)激素受體（GR）和鹽皮質(zhì)激素受體（MR）結合，反饋性克制CRH和ACTH。產(chǎn)前應激造成腦區(qū)糖皮質(zhì)激素受體和鹽皮質(zhì)激素受體減少，HPA軸的負反饋機制受損，進而加重機體的高GC狀態(tài)，長久GC濃度過高，造成海馬神經(jīng)細胞萎縮，軸突末梢發(fā)生構造變化，損耗突觸囊泡，進而影響神經(jīng)干細胞增殖，海馬組織受損，對HPA軸的反饋作用削弱，循環(huán)往復，最后造成海馬構造的變形，顆粒細胞減少，學習記憶賴以形成的海馬進行性加重。3、產(chǎn)前應激對內(nèi)分泌影響的研究進展 產(chǎn)前應激對神經(jīng)系統(tǒng)的影響無一不與下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的持續(xù)亢進，GC分泌增多有關[63]。HPA軸在人體的應激反映中處在核心地位，是人體神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡的樞紐，作用是調(diào)節(jié)人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，對外界刺激做出必要的生理和心理反映,GC是HPA軸分泌的重要激素，對三大類營養(yǎng)物質(zhì)代謝含有重要影響，如果機體長久處在應激狀態(tài)，HPA軸亢進，GC分泌不停增多，達成一定的數(shù)值便會造成內(nèi)分泌、免疫、神經(jīng)多個系統(tǒng)的紊亂。多數(shù)學者建立的應激反映動物模型有力證明了應激反映和低出生體重兒、焦慮、抑郁、HPA軸功效變化、學習記憶、行為異常等的關系，并對影響機制進行了具體的敘述，但是孕期應激對子代HPA軸的影響沒有足夠的關注，有關研究表明產(chǎn)前應激反映不僅通過HPA軸對神經(jīng)、內(nèi)分泌等系統(tǒng)產(chǎn)生影響，并且對子代HPA軸也會產(chǎn)生影響。應激的性質(zhì)、持續(xù)時間、程度、子代的性別和不同年紀階段對HPA軸都會產(chǎn)生不同影響[64]。有關研究表明孕期應激和產(chǎn)后早期母子分離的大大增加了HPA軸的活性，進而造成促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)酮分泌量的大范疇變化，造成神經(jīng)精神障礙等[65]。范俊明[66]對妊娠期母鼠進行不同程度刺激，子鼠在青春前期HPA軸水平減少，青春后期水平明顯升高，復合刺激產(chǎn)生的影響明顯高于單因素刺激，證明應激對子代發(fā)育年紀有關的HPA軸功效有明顯的變化作用，母體應激可造成子體HPA反映時期延長直至青春后期進入高敏感期。孫紅爽等[64]予以高熱量喂養(yǎng)大鼠持續(xù)5周慢性刺激，再予以一次急性應激，目的在于較大力度的激活HPA軸，最后分別檢測急性應激前后血液促腎上腺素皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇和血糖的變化，胰島素耐量實驗成果顯示高熱量喂養(yǎng)大鼠基礎血糖明顯升高，同時出現(xiàn)血脂的異常，有力證明HPA軸長久處在應激狀態(tài)造成出現(xiàn)嚴重的胰島素抵抗和血脂異常。有關應激對于胰島素抵抗的有關性研究現(xiàn)在比較少，產(chǎn)前應激對胰島素的影響尚有待進一步的研究探討。4、小結當代心身醫(yī)學理論認為，75%的疾病發(fā)生于心理社會因素有關，應激就是心理社會因素致病的重要途徑，長久處在應激狀態(tài)的病人在治療效果不抱負，甚至病情加重，預后差[67]。產(chǎn)前應激作為非特異性的應激源嚴重影響母體的功效和胎兒的安全，還對子代的神經(jīng)、內(nèi)分泌等系統(tǒng)有深遠的影響，不利于子代的健康成長，產(chǎn)前應激影響子代海馬區(qū)神經(jīng)細胞的功效和形態(tài)，減少子代的學習記憶能力，同時對子代的情緒造成負面影響，其機制仍需大量前瞻性研究。參考文獻：[1]WeaverICG，CervoniN,ChampagneFA,etal.Epigeneticprogrammingbymaternalbehavior[J].NatNeurosci;7:847-54.[2]NatalieGrizenko,MD，YasamanRajabiehShayan;AnnaPolotskaia,BSc,etal,Relat+ionofmaternalstressduringpregnancytosymptomseverityandresponsetotreatmentinchildrenwithADHD[J].RevPsychiatrNeurosci;33(1).[3]周彩虹.長沙市妊娠晚期孕婦心理壓力、焦慮、抑郁與社會支持狀況有關性研究[D]..[4]譚櫻.某縣農(nóng)村家庭對胎兒性別偏好及孕婦焦慮抑郁情緒的研究[D].昆明：昆明醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院，.[5]王小麗.都市孕婦妊娠期心理應激中介因素研究[D].西安：第四軍醫(yī)大學，.[6]孫露.孕期情緒癥狀與不良妊娠結局的隊列研究[D].合肥：安徽醫(yī)科大學，.[7]趙曉蓮，王顯鋼等.產(chǎn)前應激對母性行為的影響[J].社區(qū)醫(yī)學雜志.,9（11）：12～13.[8]朱德豪，魏盛.產(chǎn)前應激對子代行為及神經(jīng)生化的影響及機制研究進展[J].醫(yī)學綜述.，21（13）：2311～2313.[9]Servatius-R-J,Beck-K-D，Moldow-R-L,etal.Astress-inducedanxiousStateinmalerats:corticotropin-releasinghormoneinducespersistentChangesinassociativelearningandstartlereactivity[J].Biol-psychiatry,，57(8):865-872.[10]Serra-M，Pisu-M-G,Floris-I，eta1.Socialisolation-inducedchangesintheHypotha-lamic-Pituitary-adrenalaxisintherat[J].Stress,，8(4):259-264.[11]Holsboer,F.Thecorticosteroidhypothesisofdepression[J].NeuropsyChopharmacology.,23(5):477-501.[12]于洪潔，楊麗萍.孕期心理應激對子代的影響及作用機制的研究進展[J].中國婦幼保健.,28：6071:6073.[13]高媛媛，王育梅等.孕期經(jīng)歷地震應激對成年子代執(zhí)行及記憶功效的影響[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志.,42（5）：277～281.[14]鐘潔瓊.孕期家庭暴力對學齡前子代氣質(zhì)、行為的影響[D].長沙：中南大學湘雅二醫(yī)院，.[15]鄭玉.產(chǎn)前應激對昆明小鼠子代不同時期抑郁有關行為學及中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘發(fā)育的影響[D].重慶：重慶醫(yī)科大學，.[16]GageFH.Mammalianneuralstemcells[J].Science;287(5457):1433-1438.[17]KuhnHG,Dickinson-AnsonH,GageFH.Neurogenesisinthedentategyrusoftheadultrat:age-relateddecreaseofneuronalprogenitorproliferation[J].JNeurosci1996;16(6):2027-2033.[18]MattsonMP,DuanW,ChanSL,etal.Ncuroprotcetivcandncurorestorativcsignaltransductionmechanismsinbrainaging:modificationbygenes,dietandbehavior[J].NeurohiolAging.;23(5):695-705.[19]楊林,葛風,王宇倩等.大鼠創(chuàng)傷性腦損傷后神經(jīng)干細胞的增殖及移植后細胞的增殖及移植后的修復作用[J].中國臨床康復，,9(5):48-49.[20]WcinstockM.Alterationsinducedbygestationalstressinbrainmorphologyandbehaviouroftheoffspring[J].ProdNeurobiol,65(5):427-451.[21]李霞，朱忠良，陳尉娜等.不同時期產(chǎn)前應激對子代大鼠學習和記憶能力的影響[J].中國行為醫(yī)學科學.,12(6):604-6[22]GhuZ,LiX,ChcnW.etal.Prenatalstresscausesgender-dependentneuronallossandoxidativestressinrathippocampus[J].JNeurosciRes.,78(6):837-844.[23]CzehB,MichaelisT,WatanabeT,etal.Stress-inducedchangesincerebralmetaboliteshippocampalvolume,andcellproliferationarcpreventedbyantidepressanttreatmentwithtianeptine[J].ProcNatlAcadSciUSA.;98(22):12796-12801.[24]ManjiHK,MooreGJ,ChenG,etal.Clinicalandprcelinicalevidencefortheneurotrophiceffectsofmoodstabilizers:implicationsforthepathophysiologyandtreatmentofmanic-depressiveillness[J].BiolPsychiatry.,48(8):740-754.[25]DumanRS,MonteggiaLM.Aneurotrophicmodelforstress-relatedmooddisorders[J].BiolPsychiatry,,59(12):1116-1127.[26]ParkCR.Chronicpsychosocialstressimpairslearningandmemoryandincreasessensitivitytoyohimbineinadultrats[J].BiologicalPsychiatry,,50(12):994-1004.[27]ThereseA,Kosten,DavidA,etal.Memoryimpairmentsandhippocampalmodify-canonsinadultratswithneonatalisolationstressexperience[J].NeurobiologyofLearningandMemory,,88:167-176.[28]周科成，佳娜提，吳黃輝等.急、慢性束縛應激對小鼠情緒和學習記憶能力的不同影響[J].神經(jīng)解剖學雜志，,29(2):145-148.[29]李暉，朱忠良，宋天保.產(chǎn)前應激對腦海馬神經(jīng)干細胞增殖與分化的影響[J].中國臨床康復.,9（26）:189-191.[30]MacQueenGM,CampbellS,McEwenBS,etal.Courseofillness,hippocampalfunction,andhippocampalvolumeinmajordepression[J].ProcNatiAcadSciUSA,,100(3):1387-1392.[31]楊祥思.慢性應激對海馬功效和構造的不對稱影響「D].杭州：浙江理工大學，.[32]張永杰.突觸可塑性分子機制的有關研究[J].醫(yī)學綜述，,18(8):1141-1143.[33]deSouzaMA,CentenaroLA,MenegottoPR,etal.Prenatalstressproducessocialbehaviordeficitsandaltersthenumberofoxytocinandvasopressinneuronsinadultrats[J].Neurochemicalresearch,,38(7):1479-1489.[34]AguileraG.HPAaxisresponsivenesst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